MECANISMOS MOLECULARES DA APOPTOSE

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MECANISMO MOLECULARES DA APOPTOSE 
 
O crescimento, o desenvolvimento e a 
manutenção de organismos multicelulares 
dependem não apenas da produção de células, 
mas também de mecanismos que as destroem. 
Está relacionado com a homeostase fisiológica 
da regulação dos tecidos, fazendo um papel 
oposto ao da mitose. As células também morrem 
quando se tornam danificadas ou infectadas, 
que é uma forma de assegurar que elas sejam 
removidas antes que ameacem a saúde do 
organismo. Também está envolvida na 
embriogênese e na seleção positiva-negativa 
dos linfócitos. Além de perturbações 
metabólicas (glicose, O2, FC, Ca2+ e radicais 
livres), temperatura, irradiação, toxinas e 
drogas e fatores hormonais (citocinas, 
peptídeos e esteróides). 
As células que morrem por apoptose sofrem 
modificações morfológicas características: elas 
se encolhem e se condensam, o citoesqueleto 
colapsa, o envelope nuclear se desfaz, a 
cromatina nuclear se condensa e se quebra em 
fragmentos, a superfície da célula se abaúla para 
o exterior e, se a célula for grande, ela se 
fragmenta em corpos apoptóticos para depois ser 
fagocitada. Dessa maneira, a célula morre de 
forma ordenada e é rapidamente eliminada, sem 
causar uma resposta inflamatória prejudicial. 
É um processo rápido (3-4h), programado, 
individualizado, não-coordenado e 
irreversível. Com gasto de ATP e ativação de 
LTCD8+. Não é um processo sincronizado por 
todo o órgãos, pois pode coexistir vários 
estágios de apoptose em diferentes secções 
dos tecidos. Células que não entram em 
apoptose, mas sofrem estresse e aumento de 
demanda, dependendo do ambiente inserido, 
podem sofrer adaptações: hiperplasia, 
hipertrofia e atrofia. Células que sofrem lesão 
celular ou genética e não são capazes de se 
adaptar originam células cancerígenas. 
 
 
INIBIDORES DE APOPTOSE (IAPS) 
Hormônios (testosterona, estradiol, progesterona 
e prolactina), GH, FC (EGF, IGF-I, NGF e PDGF), 
ILs e gonadotrofinas. 
• FAMÍLIA BCL (BCL-2,BCL-XL). Estão 
presentes na membrana mitocondrial e 
atuam reprimindo a resposta apoptótica 
frente aos danos celulares. 
INDUTORES DE APOPTOSE 
Esteróides, glicocorticóides, progesterona, TSH, 
privação de FC, FC transformante β, citocinas 
(TNF-, IL-1, IL-6), FAZ ligante, radicais livres e 
óxido nítrico. 
• CASPASES INICIADORES (2, 8, 9 e 10). 
• CASPASES EFETORAS (3, 6 e 7). 
• FAMÍLIA BCL (BAX, BAD, BAK, BID, 
NOXA e PUMA/BPC3). Estão presentes 
no citoplasma e induzem a apoptose. 
A homeostasia é mantida pelo controle da 
quantidade de proteínas anti-apoptóticas e pró-
apoptóticas. A célula tumoral, por exemplo, 
aumenta os níveis anti-apoptóticos. 
CATEGORIAS DE MORTE CELULAR EM 
ORGANISMOS SUPERIORES 
• NECROSE. É um processo patológico 
resultando a autólise das células e lesão 
maciça do tecido, ocorre inchaço 
citoplasmático e mitocondrial, ruptura da 
membrana celular e vazamento do plasma 
celular e reposta inflamatória e reação de 
tecido patológico com grande número de 
células afetadas simultaneamente. 
• AUTOFAGIA. Ocorre a degradação das 
organelas por lisossomos para que sejam 
degradados e reciclados. Ocorre por 
estresse celular: hipóxia, radiação, 
produtor químicos ou provação nutricional. 
A autofagia pode atuar como uma 
mediadora fisiológica da morte das células 
in vivo, mas também atua na morte de 
algumas células cancerígenas, 
principalmente na ausência de 
moduladores apoptóticos como o BAX e 
BAK, ou as caspases. 
ATIVAÇÃO DA APOPTOSE 
CASPASES 
A apoptose é dependente de uma cascata 
proteolítica intracelular mediado por caspases. As 
caspases têm uma cisteínas no sítio ativo e 
clivam suas proteínas-alvo em ácidos aspárticos 
específicos. Elas são divididas em caspases 
iniciadoras e efetoras. É uma via irreversível. 
INICIADORAS 
Elas iniciam o processo apoptótico. São 
encontradas como monômeros solúveis e inativos 
no citosol. Um sinal apoptótico dispara a 
montagem de grandes plataformas proteicas que 
liberam pares de CASPASES (2, 8, 9 e 10). 
• PRÓ-CASPASE 8 (FADD/MORT1) 
• PRÓ-CAPSASE 9 (APAF-1) 
Quando ativadas, elas clivam e ativam as pró-
caspases efetoras. 
EFETORAS 
São ativadas pelas caspases iniciadoras. Um 
complexo de caspase inciadora pode ativar muitas 
CASPASES EFETORAS (3, 6 e 7), resultando em 
uma amplificação da cascata proteolítica. Uma vez 
ativada, caspases executoras catalisam os 
diversos eventos de clivagem de proteínas que 
matam a célula. Atuam nas mudanças 
morfológicas e bioquímicas características da 
apoptose. Elas quebram as estruturas celulares 
através de substratos específicos (citoesqueleto 
de actina, lâminas, complexo de Golgi e aparato 
de tradução). 
 
 
VIA EXTRÍNSECA 
É ativada pela sinalização de proteínas 
extracelulares ligadas à receptores de morte 
(TNF1, FAS, TRAIL e GRANZIMA B) na 
superfície celular, disparando a via extrínseca. 
É iniciada pelos receptores de morte que acabam 
ativando as CASPASES INICIADORAS (8 e 10). 
FAS 
Ocorre a ativação do FAS na superfície da célula 
pelo ligantes de FAS (FASL) que se encontra na 
superfície de LTCD8+ junto a uma proteína 
estabilizadora (TRADD). Quando ativados, 
ocorre a cascata de ativação para ativação as 
CASPASES INICIADORAS (8 e 10), formando um 
complexo de sinalização indutor de morte 
(DISC), as caspases iniciadoras clivam proteínas 
específicas que ativam as CASPASES 
EFETORAS (3, 6 e 7), levando à apoptose. 
BID 
Em algumas células a via extrínseca recruta a via 
intrínseca para amplificar a cascata da caspase 
e matar a célula. Nesse caso, ocorre a ativação 
das CASPASES 8 e 10 que ativam a proteína pró-
apoptótica BID. A BID é translocada do citoplasma 
para dentro da mitocôndria. Na mitocôndria a BID 
atua ativando BAX e BAK. A ativação de BAX e 
BAD formam um poro na membrana para que 
ocorra a saída do CITOCROMO C da mitocôndria, 
formando APAF-1 que ativa CASPASE 9, 
ativando as CASPASES 3, 6 e 7. Ou pode ativar 
SMAC/DIABLO, formando XIAP, ativando as 
CASPASES 3, 6 e 7. 
 CA2+ 
Estresses e danos no RE fazem com que ocorra 
a liberação de Ca2+ que funciona como sinal 
indutor da apoptose por ativar CALPAIN (família 
ativadora de Ca2+). O aumento da concentração 
de Ca2+ ativa a CALPAIN, ativando CASPASES 
INICIADORAS (12 → 9), seguido de CASPASES 
EFETORAS (3, 6 e 7). Ou também: danos no RE 
podem induzir a ativação de CASPASE 
EFETORA (7), ativando CASPASES EFETORAS 
(3, 6 e 7) que levam à apoptose. 
 
 
VIA INTRÍNSECA 
É a via mitocondrial. Inicialmente, ocorre a lesão 
da molécula de DNA. A lesão da molécula de 
DNA é sinalizada pela proteína ATM (proteína 
sensora). A ATM atua bloqueando a ação da 
MDM2. A MDM2 está associada à proteína P53 
(proteína supressoras de tumor, regulador de 
proliferação, apoptose e da família BLC-2). 
Quando a MDM2 encontra-se bloqueada, os 
níveis da P53 aumentam, ativando a P53. A P53 
atua como proteína de gene de transcrição para 
proteínas pró-apoptóticas (BAX, BAD, BAK, 
BID, NOXA e PUMA/BPC3). A P53 ativa 
principalmente BAX e BAK. A BAX e BAK atuam 
neutralizando a BCL2 e BCL-XL (proteínas que 
atuam selando e estabilizando a membrana 
mitocondrial). BAK e BAX ainda formam um poro 
na membrana mitocondrial para que ocorra a 
saída do CITOCROMO C, fator essencial para a 
ativação das CASPASES da via intrínseca. O 
CITOCROMO C associa-se com a APAF-1, 
formando um apoptossomo que cliva a 
CASPASE INICIADORA 9 para a sua ativação, 
ativando CASPASES EFETORAS (3, 6 7), que 
levam à apoptose. 
No extravasamento do CITOCROMO C, ocorre a 
saída também do SMAC/DIABLO. A 
SMAC/DIABLO atua inibindo os inibidores de 
apoptose ativando a XIAP. A XIAP atua 
assegurando que a apoptose aconteça ativando 
as CASPASES EFETORAS (3, 6 e 7).