Metabolismo de Carboidratos

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Metabolism� d� Carboidrat�: Metabolism� d� Glicogêni� � Vi� da� Pent�e�
➔ Metabolism� d� glicogêni�:
Em que vamos entender como é que as
moléculas de glicogênio são sintetizadas e como é
que elas estão degradadas, em que tecidos essas
reações acontecem e qual é a importância disso
para o nosso corpo.
- Como é a molécula de Glicogênio?
- Representado apenas uma parte da molécula do
glicogênio, ele é um homopolissacarídeo formado
por resíduos de glicose. No glicogênio temos
apenas a presença de glicose e uma característica
também importante das moléculas de glicogênio é
que ele é ramificado. Sendo formado por regiões
lineares e por regiões ramificadas.
- Nas regiões lineares temos a ligação alpha 14,
que é a ligação entre o carbono 1 de uma glicose e
o carbono 4 da glicose vizinha.
- Mas também observamos o tipo de ligação alpha
16, essa ligação acontece apenas nos pontos de
ramificação, em que se dá entre o carbono 1 de
uma glicose e o carbono 6.
- Portanto, no glicogênio teremos dois tipos de
ligações, a ligação alpha 14 e a ligação alpha 16.
É importante saber porque a síntese e a
degradação do glicogénio terão peculiaridades
devido a presença desses dois tipos de ligação.
➢ O metabolismo do glicogênio envolve:
GLICOGÊNESE → Síntese
GLICOGENÓLISE → Degradação
➢ Tecidos que metabolizam glicogênio:
O glicogênio é armazenado nos nossos
músculos e no nosso fígado, a quantidade de
glicogênio muscular é maior do que a quantidade
do glicogênio hepático. As reações que
acontecem nos músculos e no fígado com relação
ao metabolismo do glicogênio, são bastantes
semelhantes, com pequenas diferenças, e embora
o glicogênio tenha uma função energética, esses
dois tecidos realizam o metabolismo do
glicogênio com propósitos diferentes. Então o
propósito ou o papel do glicogênio muscular é
diferente do papel do glicogênio hepático.
• No fígado o glicogênio vai ter um papel
importante para a manutenção da nossa glicemia,
como vimos na aula anterior o fígado realiza uma
via chamada de neoglicogênese que é a via na
qual ele consegue enviar glicose para o sangue,
mas a Neoglicogênese não é a única via através da
qual envia glicose para o sangue. A outra via é a
GLICOGENÓLISE, então o glicogênio hepático
tem esse papel de ser usado pelo fígado para
manter a nossa glicemia.
• Quando estamos em HIPOGLICEMIA, o fígado
pega o glicogênio degrada ele e esse glicogênio
para formar as moléculas de glicose e libera essas
glicoses no sangue.
• Já o glicogênio muscular vai ser degradado da
mesma forma que no fígado, entretanto essas
moléculas de glicoses não são lançadas no sangue,
elas ficarão no próprio músculo, vão ser utilizados
por eles para a obtenção de energia muscular.
• Então o glicogênio muscular é usado pelo
músculo e o glicogênio hepático é usado para
formar glicose e essa glicose ir para o sangue para
manter a Glicemia. Devido a essas diferenças os
fatores que vão interferir no metabolismo do
glicogênio muscular vão ser diferentes dos fatores
que vão interferir no metabolismo do glicogênio
hepático.
- Fatores que interferem no metabolismo do
glicogênio:
◼ Muscular – concentração de ATP; (Irá
determinar a síntese ou degradação do glicogênio)
◼ Hepático – glicemia
Hipoglicemia – glicogenólise (- Glicose)
Hiperglicemia – glicogênese (+ Glicose)
(A glicemia é quem irá interferir no metabolismo,
a glicemia é o nível de glicose sanguíneo - quando
a gente está com Hipoglicemia - estamos com
baixa glicose no sangue quando. Quando estamos
com hiperglicemia os níveis de glicose estão
elevados. Então como o glicogênio hepático vai
ser importante para a manutenção da nossa
glicemia, é isso que vai determinar se o fígado vai
fazer glicogênio ou se ele vai degradar o
glicogênio).
➢ Glicogênese:
◼ Como ocorre a síntese do glicogênio?
O glicogênio é sintetizado pela adição de
moléculas de glicose, e a principal enzima que
atua nessa síntese é chamada de enzima
glicogênio sintaxe.
◼ Visão Geral glicogenólise:
▪ Processo de degradação do glicogênio ou
glicogenólise:
*O glicogênio vai ser degradado, ou seja, as
ligações entre as moléculas de glicose serão
quebradas. Nesse processo a glicose é liberada na
forma de GLICOSE-1P, que posteriormente é
transformada em GLICOSE-6P e o que
acontecerá posteriormente a este estado da
glicose, irá depender de onde está a glicogenólise
esteja ocorrendo.
*Se estiver acontecendo no músculo, essa
glicose-6-fosfato irá entrar diretamente para a via
glicolítica.
*Se estiver acontecendo no fígado, a
Glicose-6-fosfato precisará ir para o sangue.
*Mas antes do destino da glicose-6-fosfato, o
fósforo é retirado no final da glicogenólise
hepática e teremos o mesmo passo que acontece
no final da glicogênese. A enzima
glicose-6-fosfatase vai remover esse fósforo do
carbono 6 para que possa seguir pelo sangue.
➢ Fosforólise:
**
*A degradação do glicogênio acontece com a ação
da enzima Glicogênio fosforilase, que vai quebrar
as ligações alfa 1,4 e essas ligações são quebradas
adicionando fósforo, por isso, FOSFORÓLISE.
*Que pega esse fósforo e oferece para o carbono 1
da glicose, então a glicose que estava fazendo
ligação com a glicose vizinha, ela deixa de fazer
ligação com a glicose vizinha e passa a fazer
ligação com o fósforo, portanto o resíduo de
glicose quebra e se liga ao fósforo, separando 1
resíduo de glicose do restante da cadeia.
Transformação de Glicose-1-fosfato a
Glicose-6-fosfato
Enzima Fosfoglicomutase (mesma enzima que
catalisa a reação inversa, que vai pegar o fósforo
do carbono 1 e vai adicionar no carbono 6,
formando a glicose-6-fosfato)
glicose-1-fosfato ← → glicose-6-fosfato
➢ Como a glicose hepática vai para o
sangue?
*A glicogenólise hepática tem o papel de manter a
nossa glicemia, juntamente com a
Neoglicogênese. Então a Glicose-6-fosfato que
está na célula hepática precisa sair e para isso ela
precisa perder o fósforo, quem irá remover esse
fósforo é a Glicose-6-fosfatase. Só que esta
enzima está no retículo endoplasmático, portanto
a Glicose-6-fosfato entra para o retículo
endoplasmático e lá dentro vai sofrer a ação da
enzima, removendo o fósforo, liberando a glicose
livre e liberando o fosfato. Logo, ambos saem do
retículo endoplasmático e vão para o citoplasma
por canais/transportadores diferentes. E a glicose
desfosforilada ela sai do retículo, chega no
citoplasma e assim consegue ser transportada pelo
transportadores da membrana da célula hepática
para fora da célula, ou seja, para o sangue.
➢ Regulação:
▪ Como a glicogenólise e a glicogênese são
reguladas?
*A regulação do glicogênio acontece de forma
simultânea, a glicogênese e a glicogenólise são
simultaneamente reguladas. Essa regulação
envolve a regulação covalente, e também a
regulação hormonal. As principais enzimas da
regulação estão representadas na imagem:
Glicogênio sintase a: Realiza a síntese do
glicogênio.
Fosforilase b: Degrada o glicogênio liberando a
glicose.
*Essas enzimas são reguladas por hormônios, que
são a adrenalina no músculo, Glucagon e
Insulina agindo principalmente no fígado.
* A ação da adrenalina e do Glucagon, numa
situação de Hipoglicemia ou quando o músculo
está precisando de energia.
Por exemplo: Quando o músculo está precisando
de energia, teremos a ação lá na célula muscular a
ação da adrenalina, desse modo a adrenalina vai
estimular no músculo a glicogenólise. E quando
estamos em hipoglicemia teremos a ação no
fígado de Glucagon, que é um hormônio
produzido pelo pâncreas e secretado no sangue,
desse modo, o glucagon vai estimular a
glicogenólise também.
*Ambos atuam no mesmo mecanismo, então para
a glicogenólise seja ativada, a glicogênio sintase
precisa ser inibida e a glicogênio fosforilase seja
ativada. Isso é feito através da modificação
covalente, pela ligação de fósforo, então há a
ligação do fósforo simultaneamente e as duas
enzimas serão fosforiladas. Quem faz isso é uma
enzima nomeada PROTEÍNA KINASE A .
* A PROTEÍNA QUINASE A, que é ativada por
adrenalina e glucagon que são hormônios de
natureza proteica. Que se ligam a receptores de
membrana que aumentaa quantidade de AMP
cíclico (que vai ativar PKA), essas PKA irão
fosforilar outras proteínas como a glicogênio
sintase e a glicogênio fosforilase. Só que a
glicogênio sintase fosforilase estará inibida e a
glicogênio fosforilase fosforilada estará ativada,
então ao mesmo tempo conseguimos inibir a
síntese do glicogênio e ao mesmo tempo ativar a
degradação do glicogênio. Portanto, esse
mecanismo de regulação acontece tanto no fígado
como no osso.
▪ No fígado acontece o mesmo processo, porém a
glicose depois de todo o processo vai para o
sangue e o Glucagon é quem se liga ao receptor.
➢ Regulação do Metabolismo Hepático
durante o jejum:
● Hipoglicemia:
➢ Regulação do metabolismo hepático no
estado absortivo:
*Então o glucagon ativa a GLICOGENÓLISE e
inibe a GLICOGÊNESE.
* O glucagon é liberado na situação de
Hipoglicemia (pouca quantidade de glicose no
sangue) então o fígado tem que mandar glicose
para o sangue e as vias que fazem isso é a
GLICOGENÓLISE e a NEOGLICOGÊNESE.
Portanto, nesse estado o glucagon vai atuar no
fígado, ativando a Neoglicogênese e inibindo a
via glicolítica ativando a GLICOGENÓLISE e
inibindo a GLICOGÊNESE.
➢ Regulação do Metabolismo Hepático no
estado absortivo:
● Hiperglicemia:
*Nesta situação teremos a ação da Insulina, que é
o estado alimentado, que é um hormônio também
produzido e secretado pelas células do pâncreas e
é secretado justamente no estado de Hiperglicemia
(muita glicosem no sangue). A insulina irá
desfazer as ações do Glucagon, em que as
enzimas foram fosforiladas, a insulina por sua vez
irá ativar proteínas fosfatases, que são proteínas
que vão remover o fósforo, então quando a
insulina se liga ao seu receptor ela desencadeia
uma via de sinalização intracelular que vai levar a
remoção do fósforo do glicogênio fosforilase e
glicogênio sintase. Quando o glicogênio
fosforilase perde o fósforo ela fica inibida e
quando o glicogênio sintase perde o fósforo ele
ficará ativada. Então assim, inibidos a
glicogenólise e ativa a glicogênese, como também
irá oxidar pela via glicolítica e armazenar na
forma de glicogênio. (Inibindo a Neoglicogênese
e ativando a via glicolítica)
➔ Vi� da� pent�e�:
*Esta referida imagem nos mostra quais os
destinos da glicose quando a mesma entra nas
nossas células. O caminho que a glicose vai
percorrer vai depender de qual é o tecido que o
processo está acontecendo e também irá depender
das nossas necessidades energéticas.
* A maior parte da glicose é transformada em
GLICOSE-6P, posteriormente em piruvato, que
com a presença de oxigênio vai ser transformado
em Acetil-coa e seguindo, sendo oxidado pelo
ciclo de Krebs.
* Na ausência de oxigênio, o piruvato será levado
para a fermentação.
*No fígado e no músculo essa glicose também
poderá ter outros destinos, podendo ser utilizada
pela síntese de glicogênio (glicogênese) e temos
um destino alternativo para essa glicose que estará
acontecendo em alguns tecidos do corpo, sendo
exatamente a Via das pentoses.
● VIA DAS PENTOSES (Fase
Oxidativa):
*A via das pentoses é uma via cuja reações serão
divididas em duas partes: Fase Oxidativa e Fase
Não Oxidativa.
*Ou seja, na via das pentoses acontece reações de
oxidação (libera hidrogênios que são capturados
por coenzimas e que são levados para a cadeia
respiratória, paranque haja síntese de ATP), Só
que na via das pentoses isso ocorre de outra
maneira, apesar de haver uma fase oxidativa, o
objetivoda via das pentoses não é a produção de
ATP e nem há consumo de ATP em suas reações.
*O objetivo da via das pentoses é formar
pentoses, que são açúcares de 5 carbonos, que é
exatamente a RIBOSE 5-fosfato. No final da fase
Oxidativa, há a formação da Ribose, que é um
monossacarídeo de 5 carbonos.
*Essa Ribose será utilizada para a síntese dos
ácidos nucleicos que é o RNA e o DNA
(desoxirribose, ribose desoxigenada).
*Além disso, as duas reações de oxidação que
acontecem, ou seja, a primeira reação da via das
pentoses é uma reação de oxidação, em que irá
remover hidrogênio da Glicose-6-fosfato e 2uem
irá receber/reduzir é o NADP que é uma molécula
muito semelhante ao NAD, só que tem o fósforo,
é a Nicotinamida de Nucleotídeo Fosfato.
Formando o NADPH+, acontecendo na primeira e
na segunda reação.
*Logo, a via das pentoses tem dois papéis
importantes que é a formação da Ribose e outros
tipos de açúcares de 5 carbonos, como também,
irá formar NADPH. O NADPH é bastante
importante para alguns tecidos do nosso corpo.
➢ Destinos do NADPH e localização da
VP:
- Os tecidos envolvidos na síntese de ácidos
graxos, como o fígado, tecido adiposo, glândulas
suprarrenais, gônadas e mamas em lactação, tem
grande demanda por NADPH em seus processos
de biossíntese de lipídeos e a VP é extremamente
importante para suprir essa necessidade.
*A síntese dos lipídeos só acontece se houver
NADPH, e uma boa parte desse NADPH irá vir
da via das pentoses.
➢ O NADPH nos eritrócitos previne
danos oxidativos:
- O NADPH atua como agente antioxidante;
- Eritrócitos: são as hemáceas, que irão atuar nas
mesmas como agente antioxidante, sendo muito
importante para proteger as hemáceas contra os
estresse oxidativos, que é quando há a produção
de radicais livres. As hemáceas são células que
tem uma suscetibilidade elevada para a formação
de radicais livres, necessitando de mecanismos de
proteção.
*O mecanismo de ação antioxidante na hemácea
envolve o Glutathione, que é a molécula
representada na figura, no estado ativa (forma
reduzida) e inativa.
* A tem esse grupamento na ponta (é o que
importa), SH que é um enxofre ligado com um
hidrogênio e que está inicialmente reduzida na
forma ativa, vai transferir o hidrogênio que está
portando para um radical livre, neutralizando esse
radical. Só que quando perde esse hidrogênio,
ficará na forma oxidada, desse modo, na forma
inativa e oxidada a Glutathione vai se ligar a outra
Glutathione, por meio do enxofre. Sem a presença
de hidrogênio a Glutathione ficará inativa.
*Para voltar a sua forma ativa, a Glutathione
precisa receber novos hidrogênios e quem doará
esses hidrogênios é o NADPH. Então nós
eritrócitos o NADPH que vem da via das
pentoses, vai ser o fornecedor de hidrogênios para
manter a Glutathione reduzida.
*O que acontece se a célula perder essa ação?
➢ Deficiência de G6PD, anemia
hemolítica e resistência à malária:
▪ A deficiência de G6PD resulta de uma mutação
no gene da enzima. Nas regiões onde a
prevalência de malária é maior, a deficiência de
G6PD também é elevada.
*A anemia hemolítica acontece quando o
indivíduo tem a deficiência na enzima G6PD
(glicose-6-fosfato desidrogenase, que é a primeira
enzima, que irá catalisar a primeira reação da via
das pentoses, sendo fundamental para está via),
então se está enzima estiver ausente, a via das
pentoses não irá acontecer e isso irá trazer alguns
comprometimentos para o organismo.
*Nas hemáceas irá resultar numa enzima
hemolítica, que é a redução das células vermelhas
do sangue, nesse caso, isso acontece porque as
hemáceas estão sofrendo hemólise, ou seja, a
membrana da hemácea está sendo rompida. Se a
via das pentoses não acontecer, a hemácea quando
começar a ser formada, os radicais livres sem
serem neutralizados, irão começar a danificar as
células, roubando elétrons das moléculas da
hemáceas e daí fazendo isso com qualquer
molécula que encontrarem. Quando fazem isso
com os lipídeos das membranas, eles provocam o
que se chama de peroxidação lipídica, esses
lipídeos são danificados e a membrana plasmática
vai perdendo a sua integridade, então ela irá se
romper causando ali a lise da hemácea.
*Está mesma deficiência na glicose-6-fosfato
desidrogenase, ela confere uma resistência à
malária (doença provocada por um protozoário
chamado de plasmódio e é irá infectar exatamente
a hemácea), naquelas populações em que a
malária tem uma taxa alta de prevalência, que são
exatamente os países africanos. Estudos sugerem
que o que acontece é que se temos a deficiência
desta enzima, teremos uma superprodução de
radicais livres, então acredita-se que o plasmodio
que é o causador damalária não consegue
sobreviver neste ambiente com alto níveis de
estresse oxidativo, provocando essa resistência.
➔ Neoglicogênes�:
Via anabólica, ou seja, de biossíntese - através da
qual temos a produção de glicose a partir de
moléculas que não são açúcares como o piruvato
ou outros componentes.
- É uma via extremamente importante por
conseguimos manter os níveis de glicose
no sangue em quantidades adequadas.
GLICOSE - GLICOSE 6P - PIRUVATO
● Ocorrência e importância:
No Corpo a Neoglicogênese ocorre nos rins e no
fígado, o músculo tem apenas uma relação com a
Neoglicogênese, mas ele não produz glicose.
Entretanto, a produção de glicose nos rins
acontece somente em pequenas proporções (cerca
de 10%), a maior parte vem do fígado (cerca de
90%) que é a Neoglicogênese hepática que
controla a glicemia.
● Produção de glicose:
A principal matéria prima responsável pela
síntese de glicose é o piruvato. Mas também
podemos sintetizar a glicose através do lactato, o
fígado sintetiza através da neoglicogênese, (o
músculo é um produtor de lactato nas atividades
físicas intensas).
Além do lactato, também utilizamos
aminoácidos e glicerol. O glicerol vem dos
triglicerídeos, representados no tecido adiposo na
imagem.
 ▪ Reações reversíveis: Significa dizer que tanto a
reação direta como a inversa, é catalisada pela
mesma enzima.
* A maior parte das enzimas da via glicolítica, são
também as enzimas da neoglicogênese só que
estão catalisando as reações inversamente. Os
pontos de diferença será nas reações que são
irreversíveis e que na neoglicogênese são
chamadas de ponto de contorno.
● Relação entre a VG (Reações
irreversíveis) e NG (Reações de
contorno):
*A Neoglicogênese acontece no fígado,
sintetizando a glicose para lançar para o sangue,
ou seja, não vai ficar dentro da célula hepática - O
objetivo é mandar essa glicose para o sangue, para
manter a nossa glicemia. Portanto, a enzima que
está no retículo endoplasmático liso, no último
passo da neoglicogênese, vai para o retículo
endoplasmático liso e lá vai sofrer ação da
GLICOSE 6P FOSFATASE, que vai remover o
fósforo e vai permitir que a glicose saia da célula
para ir para a corrente sanguínea. Tornando-se
imprescindível para manter a nossa glicemia.
● Reação resumida:
*O piruvato entra para a mitocôndria e lá, na
célula hepática, a Neoglicogênese vai estar
acontecendo numa situação em que a quantidade
de ATP e ADP no fígado é alta, ou seja, o fígado
conseguiu durante o período de alimentação,
conseguiu produzir uma quantidade suficiente de
ATP (as vias anabólica gastam muita energia,
então para que o fígado produz glicose pela
neoglicogênese, ele precisa ter armazenado ATP
antes). Desse modo, a maior parte das moléculas
de piruvato não precisa ir para o ciclo de Krebs,
não precisa ser transformado em acetil para ir para
o C. De krebs porque o fígado tá com estoque
suficiente, então esse piruvato é desviado para a
síntese de glicose.
* primeiramente ele é transformado em
Oxaloacetato:
Dentro da mitocôndria, a enzima que catalisa é a
Piruvato carboxilase, adiciona CO2, em que
atuam com o auxílio da coenzima biotina, que é
uma vitamina do complexo B, tem o papel
justamente de prender CO2. - Nesta síntese do
oxalacetato, há o gasto de energia, então temos o
ATP sendo transformado em ADP. - O oxalacetato
sai da mitocôndria e vai para o citoplasma, saindo
na forma de MALATO e posteriormente a mais
uma reação com NADH é transformando em
FOSFOENOLPIRUVATO, no meio desse
processo com gasto de GTP, equivalente a
molécula de ATP. O FOSFOENOLPIRUVATO
vai apenas continuando a seguindo as reações
inversas da via glicolítica até chegar na Frutose
1,6-P 》 Frutose 6-P 》Glicose 6-P e vamos ter o
último passo que é a remoção do fósforo, pela
enzima Glicose 6-P fosfatase, em que a glicose irá
conseguir sair da célula.
A Neoglicogênese quando utilizamos o piruvato
como substrato, ela acaba acontecendo em mais
de um compartimento, na mitocôndria em uma
parte menor, a maior parte no citoplasma e a
última reação acontecendo no retículo
endoplasmático.
● Lactato como substrato:
CICLO DE CORI
Em que vai estar vindo dos músculos, e de
outros tecidos que realizam a glicólise anaeróbica.
Então os tecidos transformam a glicose em lactato
através da fermentação láctica ou glicólise
anaeróbica, e daí esse lactato vai para o sangue
(não fica nos tecidos, porque o acúmulo desse
ácido láctico nos tecidos vai interferir no PH,
levando à desnaturação das proteínas), o sangue
leva esse lactato para o fígado e o fígado recicla
esse lactato. Ele pega esse lactato e transforma em
glicose pela neoglicogênese e lança essa glicose
no sangue, a glicose no sangue vai poder ser
utilizada por todos os tecidos do corpo,
especialmente o cérebro e o próprio músculo que
pode estar até em atividade física.
Esse ciclo é nomeado Ciclo de Cori, que é
exatamente essa reciclagem que acontece, então
ao invés de eliminarmos o lactato do nosso
sangue, nós reaproveitamos o lactato para
produzir glicose e enviamos essa glicose para o
sangue.
● Regulação:
▪ A via glicolítica e a Neoglicogênese são
reguladas?
A maioria das enzimas das duas vias são
comuns, então significa que essas duas vias não
podem estar ativas ao mesmo tempo então
quando uma via estiver ativa a outra deve estar
inibida. São reguladas por dois hormônios
principais que são Insulina e Glucagon. Mas,
ressaltaremos a regulação alostérica.
A regulação alostérica, é regulada e depende da
concentração de ATP , AMP e coenzima-A.
Moléculas como AMP e Acetil-CoA quando se
compara ela com seus precursores e tem uma
quantidade grande delas, significa que a célula
está com o suprimento de energia adequado, então
as vias oxidativas podem estar acontecendo em
uma velocidade menor, desse modo, essas
moléculas acabam sendo reguladores/efetores
alostéricos positivos para a Neoglicogênese e
inibem a via glicolítica.
Por exemplo: ATP, atua regulando a
transformação da frutose 1,6-P em Frutose 6-P.
Então ele ativa a Neoglicogênese ativando essa
enzima e inibe a via glicolítica. E o acetil-CoA ela
atua ativando o piruvato carboxilase e inibindo
assim a via glicolítica.
*Já moléculas como AMP, que é adenosina
monofosfato, ou seja, é uma molécula que tinha
inicialmente o ATP que foi degradado a AMP,
então quando a relação ATP E AMP está alta,
significa que a célula está precisando de energia,
produzir ATP. Dessa maneira, o fígado precisa
fazer a via glicolítica e as outras vias oxidativas
para ele ter suprimento de ATP e para isso tem
que inibir a Neoglicogênese. Então o AMP acaba
inibindo a Neoglicogênese para que a via
glicolítica seja ativada.
*Logo, essas duas vias são reguladas de maneira
simultânea para garantir que vai acontecer
somente uma das vias. E para que a
Neoglicogênese se inicie, necessita que haja um
acúmulo de ATP antes no fígado.