uel-qmedicinal-2012

Prévia do material em texto

Química Medicinal / Química Medicinal / 
Química MédicaQuímica Médica
Professor TitularProfessor Titular
Eliezer J. BarreiroEliezer J. Barreiro
Curso Química Médica Curso Química Médica -- I SIUIN, UEL I SIUIN, UEL –– novembro 2012 novembro 2012 
Simpósio de Integração Universitária à Indústria (I SIUIN) Simpósio de Integração Universitária à Indústria (I SIUIN) 
www.farmacia.ufrj.br/lassbiowww.farmacia.ufrj.br/lassbio
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias BioativasBioativas
Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos
INCTINCT--INOFARINOFAR
www.inctwww.inct--inofar.ccs.ufrj.brinofar.ccs.ufrj.br
Simpósio de Integração Universitária à Indústria (I SIUIN) Simpósio de Integração Universitária à Indústria (I SIUIN) 
DEFINIÇÃO; histórico; os Pioneiros; Ernest forneau; Alfred Burger; a
EVOLUÇÃO da QUÍMICA Medicinal; a linha do TeMPO da Química Medicinal;
moléculas pioneiras; os FÁRMACOS e o Nobel; Emil Fischer; Paul Ehrlich; Robert
KOCH; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; bent Samuelsson; Sune
bergstron; John VANE; George Hitchings; Gertrude Belle ELION; Arthur Kornberg; a
INTERDISCIPLINARIDADE; os FÁRMACOS e os medicamentos; características
estrutrais dos FÁRMACOS; o processo de descoberta; o mercado farmacêutico mundial &
do BRASIL; novos fármacos; as fases DA ação dos FÁRMACOS; as razões moleculares
DA ação dos fármacos; o PARADIGMA de Ehrlich & Fischer; BIORRECEPTOREs;
modelo chave-fechadura; AS ligações frágeis; TIPOS de interações FÁRMACOS-
biorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES;
bioinformática & QUÍMICA COMPUTACIONAL; dissecação molecular; QUEM são OS
BIORRECEPTORES; a quiralidade; SIMILARIDADE e dissimilaridade MOLECULAR;BIORRECEPTORES; a quiralidade; SIMILARIDADE e dissimilaridade MOLECULAR;
FASE farmacocinética; metabolismo dos fármacos; CYP450; RATO transgênico; origem
dos FÁRMACOS; os produtos NATURAIS; os índios e os indóis; curare;
BLOQUEADORES ganglionares; decano dos fÁRMACOS; teoria das assinaturas;
domesticando moléculas; STREPTEASE molecular; MORFINA; analgésicos SINTÉTICOS;
quinina; anti-maláricos; alcalóides da VINCA; TaxolR; camptotecina; FÁRMaCOS anti-
câncer; o MAR como fonte de fármacos; HIV; FÁRMACOS e serpentes; sistema RENINA-
ANGIOTENSINA; MOLÉCULAS e comportamento; fármacos sintéticos; CONCEITO de
composto-PROTÓTIPO; grupamentos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos;
MOLÉCULAS inteligentes; Planejamento RACIONAL; antagonistas de biorreceptores;
inibidores enzimáticos; bióforos naturais; PRODUTOS NATURAIS como
PROTÓTIPOS; abordagem fisiológica; LASSBio; considerações finais; SCIELO;
bibliografia; epílogo; agradecimentos.
Chemistry and Human Health Division (VII)Chemistry and Human Health Division (VII)
Subcommittee on Medicinal Chemistry and Drug Development.
IUPAC
Definição:
é a disciplina que estuda os aspectos relacionados 
à descoberta, invenção e preparação dos 
fármacos, princípio-ativo dos medicamentos.
Estuda os fatores moleculares
do seu modo de ação, incluindo a compreensão
Eur. J. Med. Eur. J. Med. ChemChem., 31., 31, 747 (1996), 747 (1996)
http://www.iupac.org
AA QuímicaQuímica MedicinalMedicinal éé aa disciplinadisciplina chavechave,, dede vitalvital importânciaimportância parapara aa
indústriaindústria farmacêuticafarmacêutica.. OsOs QuímicosQuímicos MedicinaisMedicinais participamparticipam dodo processoprocesso
dada descobertadescoberta dede novosnovos fármacosfármacos ee solucionamsolucionam problemasproblemas relacionadosrelacionados
àà otimizaçãootimização dasdas propriedadespropriedades farmacológicasfarmacológicas dasdas moléculasmoléculas..
C. R. Ganellin et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 163
Monge et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1121
do seu modo de ação, incluindo a compreensão
da relação entre a estrutura química e atividade 
(SAR/QSAR), absorção, distribuição, 
metabolismo, eliminação e toxicidade.
O O processoprocesso dada descobertadescoberta de de novosnovos fármacosfármacos é é 
complexocomplexo……
O O fármacofármaco……
ácidoácido acetilsalicílicoacetilsalicílico
É o É o fármacofármaco formuladoformulado galenicamentegalenicamente……
O que é um fármaco ?
• Fármaco…
– É uma substância orgânica (> 99%) com propriedades 
farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar, 
promover, manter ou preservar o estado de Saúde;
– Tem elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD);
– Não tóxico; 
– Potente in vivo com boa biodisponibilidade: ativo em doses 
baixas, usado por oral em dose-única ao dia;
– Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):– Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):
• Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via 
oral: solubilidade, boa partição passiva membrana/água, pêso molecular, 
ligações-H;
– Proteção intelectual (i.e. patenteável = conteúdo inventivo);
– Acessível sinteticamente em custos aceitáveis (scale-up);
– Tem aplicação médica segura & inovadora (?);
• … as propriedades moleculares dos fármacos são 
objeto do estudo da
O berço da Química Medicinal
S to v a rs o l
C A S 9 7 -4 4 -9
Ernest Fourneau
1872-1949
Institut Pasteur (1887)
1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique 
As
O
OH
OH
N
H
O
H3C
OH
J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique 
française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355
19111911--1944 1944 –– Jacques Jacques TréfouëlTréfouël (1897(1897--1977) 1977) 
ThérezeThéreze TréfouëlTréfouël (1892(1892--1978) 1978) 
GermaineGermaine Benoit (1901Benoit (1901--1983)1983)
Federico Federico NittiNitti (1903(1903--1947) 1947) 
1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique 
Institut Pasteur (Emile Roux)
SulfonamidasSulfonamidas,,
antianti--histamínicos.histamínicos.
Curare: SARCurare: SAR
Daniel Bovet 
1907-1992 *
Prêmio Nobel de 
Fisiologia/Medicina
1957
*Farmacêutico suiço
Doutor h.c. UFRJ
Prof. Alfred Burger
(1904-2000)
University of Virginia
EUA
1958 1958 –– cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical 
Chemistry Chemistry →→ depois Journal of Medicinal Chemistry depois Journal of Medicinal Chemistry 
“An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal”“An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal”
J. Med. ChemJ. Med. Chem. . 19911991,,3434, 2, 2--66
1978 1978 -- GlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química MedicinalGlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química Medicinal
T. Y. Shen T. Y. Shen -- inventor da indometacinainventor da indometacina
As moléculas pioneiras…
C17H19NO3
morfina
Friedrich W. A. Friedrich W. A. SertürnerSertürner
AAS
C9H8O4
Felix HoffmanFelix Hoffman
18681868-- 1946
1897
1804
C16H18N2O4S
penicilina
Alexander FlemingAlexander Fleming
18811881--19551955
Nobel 1945Nobel 1945
SirSir Robert RobinsonRobert Robinson
18861886--19751975
Nobel 1947Nobel 1947
Friedrich W. A. Friedrich W. A. SertürnerSertürner
17831783-- 1841
1929
arsfenamina
C12H12As2N2O2
1910
Paul EhrlichPaul Ehrlich
18541854--19151915
Nobel 1908Nobel 1908
O
N
CH3
O OH
H3C
codeína
1853 1853 -- Henry Henry HowHow
UnUn GlasgowGlasgow
11oo derivado sal 4derivado sal 4arioario
OO--metilmetil morfinamorfina
O
N
H
HO OH
nor-morfina
11oo derivado sal 4derivado sal 4arioario
OO--metilmetil morfinamorfina
DiacetilDiacetil--morfinamorfina
As moléculas pioneiras…
C17H19NO3
morfina
Friedrich W. A. Friedrich W. A. SertürnerSertürner
AAS
C9H8O4
Felix HoffmanFelix Hoffman
18681868-- 1946
1897
1804
C16H18N2O4S
penicilina
Alexander FlemingAlexander Fleming
18811881--19551955
Nobel 1945Nobel 1945
SirSir Robert RobinsonRobert Robinson
18861886--19751975
Nobel 1947Nobel 1947
Friedrich W. A. Friedrich W. A. SertürnerSertürner
17831783-- 1841
1929
arsfenamina
C12H12As2N2O2
1910
Paul EhrlichPaul Ehrlich
18541854--19151915
Nobel 1908Nobel 1908
Isomêros do ácido acetil salicilíco(AAS)
orto
O
O
H3C
O
O
H O
O
H3C
O
O
H
O
O
H3C
O O
H
meta
para
As moléculas pioneiras…
C17H19NO3
morfina
Friedrich W. A. Friedrich W. A. SertürnerSertürner
AAS
C9H8O4
Felix HoffmanFelix Hoffman
18681868-- 1946
1897
1804
C16H18N2O4S
penicilina
Alexander FlemingAlexander Fleming
18811881--19551955
Nobel 1945Nobel 1945
SirSir Robert RobinsonRobert Robinson
18861886--19751975
Nobel 1947Nobel 1947
Friedrich W. A. Friedrich W. A. SertürnerSertürner
17831783-- 1841
1929
arsfenamina
C12H12As2N2O2
1910
Paul EhrlichPaul Ehrlich
18541854--19151915
Nobel 1908Nobel 1908
Arsfenamina
Paul EhrlichPaul Ehrlich
18541854--19151915
Nobel 1908Nobel 1908
SalvarsanR
“606”
Trimêro
NC Lloyd, HW Morgan, BK Nicholson, RS Ronimus "The composition of Ehrlich's salvarsan: 
resolution of a century-old debate". Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2005, 44, 941.
Pentâmero
Patente 10 de junho de 1909;Patente 10 de junho de 1909;
FarbwerkFarbwerk HoeschstHoeschst 19101910
BerBer. . 19121912, , 4545, 756, 756
Alexander FlemingAlexander Fleming
18811881--19551955
http://nobelprize.org
Ernest B. Ernest B. ChainChainHoward W. Howard W. FloreyFlorey
19061906--1979197918981898--19681968
19451945
1896 - Robert Duchesne
1928 – A Fleming
1939 – Florey & Chain
1943 - Andrew J Moyer
1945 - Dorothy C. Hodgkin
1948 - Patente
1957 –John Sheehan
Sune K. BergströmSune K. Bergström
John R. VaneJohn R. Vane
Os fármacos Os fármacos 
e o Nobel !e o Nobel !
CO2H
O
OH
19821982
(1927(1927--2004)2004)
Sune K. BergströmSune K. Bergström
Bengt I. SamuelssonBengt I. Samuelsson
1982 – AAS
CO2H
O
O
CH3
C9H8O4
O
O CH3
CO2H
OH
HO
OH
((19161916--20042004))
(1934(1934--
ProstaglandinaProstaglandina FF22αα196 pesquisadores 196 pesquisadores 
ganharam o Prêmio Nobel de Medicina ganharam o Prêmio Nobel de Medicina 
(1901(1901--2010)2010)
“for “for theirtheir discoveriesdiscoveries ofof importantimportant principlesprinciples for for drugdrug treatmenttreatment" " 
James W. BlackJames W. Black
(1924(1924--2009)2009)
InterInter--aliaalia: Propranolol, : Propranolol, cimetidinacimetidina, , 
azatioprinaazatioprina, , alopurinolalopurinol, , trimetoprimtrimetoprim, , 
acicloviraciclovir (AZT)(AZT)
19881988
George HitchingsGeorge Hitchings
((19051905--19981998))
Gertrude B. ElionGertrude B. Elion
(1918(1918--1999)1999)
Emil FischerEmil Fischer
18521852--19191919
19021902
macrobiomoléculamacrobiomolécula
baseado no sítio debaseado no sítio de
reconhecimento reconhecimento 
BSRMBSRMPlanejamentoPlanejamento
racionalracional
Paul EhrlichPaul Ehrlich
18541854--19151915
19021902
19081908
P. Ehrlich, ChemotherapeuticsChemotherapeutics: : 
scientificscientific principlesprinciples,,
methodsmethods andand resultsresults. Lancet 1913, 2, 445
BLBL--AAAA
baseado no ligantebaseado no ligante
/ análogo/ análogo--ativoativo
micromoléculamicromolécula
racionalracionalE. Fischer, Ber. Dtsch. 
Chem. Ges. 1890, 23, 799 
RespostaResposta
BiológicaBiológica
reconhecimentoreconhecimento
molecularmolecular
d H
δδδδ
+
d
d
Interações π-π
Interação sanduícheInteração sanduíche
ππ--stakingstaking
H δδδδ
+
δδδδ
−
δδδδ
−
Interação tipoInteração tipo--TT
ππ--polarpolar
Interação paralelaInteração paralela
A importância das “A importância das “ligaçõesligações” frágeis...” frágeis...
““ligações” ligações” 
de hidrogênio ...de hidrogênio ...
D—H……..A 
Pauling, 1939
1954 & 19621954 & 1962
Linus PaulingLinus Pauling
19011901--19941994
Sítio hidrofóbico
Sítio iônico
Sítio iônico
O O CentenárioCentenário Modelo Modelo “Chave“Chave--Fechadura”Fechadura”
A
Sítio doador-H
Sítio hidrofóbico
ácido carboxílicoácido carboxílico
fenila
éster
ácido carboxílicoácido carboxílico
ésteréster
fenilafenila
ácido carboxílicoácido carboxílico
ésteréster
fenilafenila
Como as chaves Como as chaves 
achamacham asas
fechaduras ?fechaduras ?
Como os fármacosComo os fármacos
chegamchegam aosaos
alvos terapêuticos ?alvos terapêuticos ?
BiofaseBiofase
Fase farmacêuticaFase farmacêutica
F
O
R
M
U Absorção
Distribuição
Complexo
tissular
Agente de 
depósito
MMetabolismoetabolismo
Bioativação
Bioinativação
EExcreçãoxcreção
FF--RR E.T.E.T.
tóxicotóxico
EliminaçãoEliminação
renalrenal
HepáticaHepática,plasmática, entérica,plasmática, entérica
Bile, fezes, pulmãoBile, fezes, pulmão
FF
ÁÁ
RR
MM
AA
CC
OO
MedicamentoMedicamento
Fase farmacocinéticaFase farmacocinética
((ADMEADME)) Fase farmacodinâmicaFase farmacodinâmica
U
L
A
Ç
Ã
O
Absorção
PQF
P
pKa
D
Vida-média
Complexo
plasmático
Agente de 
deslocamento
MMetabolismoetabolismo
Indução /
inibição
enzimática
FF--RR E.T.E.T.
AfinidadeAfinidade
PotênciaPotência
EficáciaEficácia
SìnergismoSìnergismo
Polimorfismo, idade, Polimorfismo, idade, 
raça, sexoraça, sexo
OO
PAPA
++
VV
++
CC
Agente de 
co-solubilidade
FármacoFármaco
Biofase
pH
Complexação plasmática
Absorção Concentração
Meia-vida
Posologia
O
O C H3
Metabolismo
Eliminação
Deposito tissularO
O
H
O
O
H
O
O CH3
C9H8O4
PM = 180 gPM = 180 g
Substância ativaSubstância ativa Substância inativaSubstância inativa
Substância tóxicaSubstância tóxicaSubstância atóxicaSubstância atóxica
FármacoFármaco
MM
MM
0,100 g0,100 g00,,100 100 g ~ g ~ 00,,5 5 MM
70 kg70 kg
?? g?? g
J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chemother. 1965, 25, 577
O N
H
CH3
CH3
propranolol
1964
OH
A invenção do propranolol
James W. Black, 1988 - "Pronethalol always seemed to us to be a 
prototype drug, good enough to answer questions of principle, but 
not good enough to be marketable"
HO
HO
H
N
CH3
OH
R
adrenalina
HO
HO
H
N
OH
CH3
CH3
isoprenalina / isoproterenol
Cl
Cl
H
N
OH
CH3
CH3
1958 - DCI
-bloquedor
Centro 
estereogênico Eutômero
Distômero
OOOO desenvolvimentoto racional
N
N
H CH3
S N
H
N
N
H
CH3
NUS 3950333 1974, 1976 US 3950333 1974, 1976 -- SK&FSK&F
Brit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975).
C10H16N6S
eliezer  2010
Sir James W. Black: drug hunter
J. Black, Future perspectives in pharmaceutical research.J. Black, Future perspectives in pharmaceutical research.
Pharm. Policy LawPharm. Policy Law. . 11, 85, 85––92 (1999).92 (1999).
Prêmio Nobel de MedicinaPrêmio Nobel de Medicina
19881988
James Whyte BlackJames Whyte Black
19241924--20102010
[R [R GanellinGanellin & W Duncan,& W Duncan, NatureNature 20102010, , 464464, , 12921292]]
N
H
N
CH3
S
N
N
N
CH3
C
N
H H
CimetidinaCimetidinaInventor de moléculas mágicas & inovadorasInventor de moléculas mágicas & inovadoras
Abordagem FisiológicaAbordagem Fisiológica
InteraçõesInterações
frágeisfrágeis
PropriedadesPropriedades
estruturaisestruturais
tautomêrostautomêros
Análogo ativoAnálogo ativoAnálogo ativoAnálogo ativo
Dois subDois sub--tipos de Htipos de HRR
GêneseGênese dada cimetidinacimetidina
Fragmentos molecularesFragmentos moleculares
uréiauréia
N
O
O
nitro
CC1010HH1616NN66SS
PM: PM: 252252,,11
nitro
δδ
A fisiopatologia do processoA fisiopatologia do processo
Celecoxibe (CelebraR )
1999 (Pfizer US$ 30 bi) 
Rofecoxibe (VioxxR )
1999 - 2006
Valdecoxibe (BextraR )
2004- 2006
CoxibesCoxibes
Firocoxibe (EquioxxR )
2007 
(FDA - cavalos)
Parecoxibe (DynastatR )
2005- 2006
Lumiracoxibe (PrexigeR )
2006- 2007
Etoricoxibe (ArcoxiaR )
2007- 2008
DeracoxibeDeracoxibe* (* (DeramaxxDeramaxxRR))
CimicoxibeCimicoxibe, , TimacoxibeTimacoxibe
P. P. JuniJuni etet alal., “., “RiskRisk ofof cardiovascular cardiovascular eventsevents andand rofecoxibrofecoxib::cumulativecumulative metameta--analysisanalysis”, ”, LancetLancet 2004, 2004, 364364, 2021, 2021
H2N CO2H
CH3H3C
C5H11NO2
 Valina
Secundary pocket siteSecundary pocket site
Inflamação,Inflamação,
CâncerCâncer
EndotélioEndotélio
vascularvascular
RinsRins
CérebroCérebro
H2N CO2H
H3C
CH3
C6H13NO2
Isoleucina
CérebroCérebro
Plaquetas,Plaquetas,
Estômago,Estômago,
RinsRins
O processo racional da descoberta de fármacos
Os Os fármacosfármacosatuamatuam em em alvosalvos terapêuticos...terapêuticos...
... os ... os biorreceptoresbiorreceptores ..
EstimaEstimaEstimaEstimaEstimaEstimaEstimaEstima--------sesesesesesesese quequequequequequequeque hojehojehojehojehojehojehojehoje sejamsejamsejamsejamsejamsejamsejamsejam 444444448888888833333333 osososososososos
biorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptores envolvidosenvolvidosenvolvidosenvolvidosenvolvidosenvolvidosenvolvidosenvolvidos nananananananana respostarespostarespostarespostarespostarespostarespostaresposta
terapêuticaterapêuticaterapêuticaterapêuticaterapêuticaterapêuticaterapêuticaterapêutica de de de de de de de de todostodostodostodostodostodostodostodos osososososososos fármacosfármacosfármacosfármacosfármacosfármacosfármacosfármacos
contemporâneoscontemporâneoscontemporâneoscontemporâneoscontemporâneoscontemporâneoscontemporâneoscontemporâneos........
Sítio de reconhecimento molecular
BiorreceptorBiorreceptor
Estrutura 3D do alvo terapêuticoEstrutura 3D do alvo terapêutico
homologia
FármacoFármaco
Modelagem molecular
Dinâmica molecular Docking
In In silicosilico
QSAR
Química Computacional
S CH3
O
F
O
HO
H3C
Docking virtualDocking virtual
C.M. Avila, N. C. Romeiro, Revista Virtual de Química 2010, 2, 59
Modos de ligação do Modos de ligação do imatinibeimatinibe com a ABL. Os átomos de hidrogênio foram eliminados para facilitar a visualização. com a ABL. Os átomos de hidrogênio foram eliminados para facilitar a visualização. 
LigaçõesLigações--H estão representadas por linhas pontilhadas verdes.H estão representadas por linhas pontilhadas verdes.
Novos inibidores de tirosina Novos inibidores de tirosina quinasequinase
ESTRUTURA 3D ALVOESTRUTURA 3D ALVO
�� elaboraçãoelaboração do do modelomodelo
PROTEIN DATA BANK (PDB)
CONSTRUÇÃOCONSTRUÇÃO
DOSDOS
LIGANTESLIGANTES
Análise conformacional 
(método semi-empírico AM1)
Metodologia: Estudos de Metodologia: Estudos de dockingdocking
SELEÇÃO DASELEÇÃO DA
ESTRUTURAESTRUTURA
DE REFERÊNCIADE REFERÊNCIA
ANCORAMENTO DOSANCORAMENTO DOS
LIGANTES NO SÍTIOLIGANTES NO SÍTIO
DETERMINAÇÃO DA ENERGIA LIVREDETERMINAÇÃO DA ENERGIA LIVRE
DE LIGAÇÃO TEÓRICA (DE LIGAÇÃO TEÓRICA (∆∆∆∆∆∆∆∆GGligaçãoligação))
DETERMINAÇÃODETERMINAÇÃO
DOS PONTOS DOS PONTOS 
FARMACOFÓRICOSFARMACOFÓRICOS
Sybyl, Version 8.0, Tripos Associates: St. Louis, MO, 2007 (Licença # 7512)
Spartan Pro; Wavefunction, Inc. 18401 Von Karman Avenue, Suite 370. Irvine, California 92612, USA (Licença # 1-001259 )
FlexiDock; GLIDE; Gold; AutoDock (GNU) General Public License; 
FlexX*
* FlexX one of the most cited commercial docking software
A A quimiodiversidadequimiodiversidade dos dos fármacosfármacos….….
N
N
Cl
HN CH3
O
N
COOHO
HS
CH3H
O N
H
CH3
CH3
OH
O
O
F3C
H
N
CH3
NCl
HN
N CH3
CH3
CH3
HN
N N
N
O
OH
O
H2N
é é singelasingela!!
N
H
NH3C
S
N
H
N
H
H3C
N
CN
O H
OH
HN
N
N
N
O CH3
CH3O CH3
S
N
N
O O
H3C
N
O
F
Cl
S
H2N
O O
N
N
CF3
H3C
HN
N N
F
O
COOH
Cidade Universitária, ilha do Fundão,Cidade Universitária, ilha do Fundão,
Rio de Janeiro, RJRio de Janeiro, RJ
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias BioativasBioativasCriado em 19/04/1994Criado em 19/04/1994 Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias BioativasBioativas
eliezer  2010
hit/ligante
EstratégiasEstratégias de de 
desenhodesenho molecularmolecular
validação precoce do 
alvo-terapêutico
Fragmentos moleculares naturais
O
O
N
H
Et
O
CH3
O
OH
O
F
COOH
CH3
S
H3C
O
Safrolaco
Safrodolaco
Etodolaco
O
CH3
O
OH
O
O
Sulindaco
O uso do safrol como bióforo natural no 
COOH
CH3
S
H3C
O
O
O
O
S
N
N
H
O
N
OH
CH3
OO
Isosafroxicam
Safrolobano
S
H
N
O O O
COOH
Safrol
Piper hispidinervum
Sulotrobano
Piroxicam
O
O S
H
N
O O O
COOH
H3C
CH3
S
N
H
NO
CH3
OO
O
O
Cl
OH
Barreiro E. J. & Fraga, C. A. M. Química Nova 1999, 22, 744
Ocotea pertiosa
• Ensaio de contorção abdominal 
induzida por ácido acético (COLLIER et 
al., 1968)
Tratamento i.p.
40 min
Administração i.p Ác. Acético 0,6%
10 min
Contagem por 20 min
Liberação de mediadores endógenos da 
dor (bradicinina, serotonina, histamina, 
citocinas, PG’s...)
LASSBioLASSBio--341341
LASSBioLASSBio--294*294*
LASSBioLASSBio--715715
LASSBioLASSBio--468468
LASSBioLASSBio--341341
LASSBioLASSBio--294*294*
LASSBioLASSBio--498498
LASSBioLASSBio--365365
LASSBioLASSBio--560560
LASSBioLASSBio--501501
LASSBioLASSBio--785785
LASSBioLASSBio--444444
LASSBioLASSBio--596596
LASSBioLASSBio--897897
LASSBioLASSBio--593593
LASSBioLASSBio--10641064
LASSBioLASSBio--693693
LASSBioLASSBio--11111111
LASSBioLASSBio--294*294*
LASSBioLASSBio--579579
LASSBioLASSBio--468468
LASSBioLASSBio--341341
LASSBioLASSBio--772*772*
LASSBioLASSBio--581581
LASSBioLASSBio--715715
LASSBioLASSBio--10641064
E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga, New in sighths for multifactorial disese therapy: the challenge of the symbiotic drugs, Current Drug Therapy, 3, 1-13 (2008).
LASSBioLASSBio--881881
L. E. Dardenne, LNCC
A A quimiotecaquimioteca do do 
BancoBanco dede dadosdados dede moléculasmoléculas ==
NovosNovos protótiposprotótipos
A A quimiotecaquimioteca do do 
LASSBioLASSBio temtem
1735 compostos1735 compostos
originaisoriginais
Único programa de pósÚnico programa de pós--graduação (M/D) graduação (M/D) 
com este perfil na América Latinacom este perfil na América Latina
Interface Química-Biologia em Química Medicinal 
“Medicinal chemistry or pharmaceutical chemistry is a discipline at the “Medicinal chemistry or pharmaceutical chemistry is a discipline at the 
intersection of chemistry and pharmacology involved with designing, intersection of chemistry and pharmacology involved with designing, 
synthesizing and developing drugs.”synthesizing and developing drugs.”
EJB6
Slide 62
EJB6 
A recente criação da PG (M&D) em Farmacologia e Química Medicinal ilustra nova perspectiva de horizonte na PG da UFRJ, pois é a primeira 
com o perfi desta proposta interdisciplinar na AL.l
Eliezer J. Barreiro; 04/03/2010
Bibliografia
• Química Nova http://www.scielo.br/qn
LL.. MM.. LIMALIMA, Química Medicinal moderna: desafios e contribuição brasileira
Quím. Nova 2007, 30, 1456-1468
Journal of Medicinal Chemistry
http://pubs.acs.org/journals/jmcmar/index.html
ACS Medicinal Chemistry Letters
http://pubs.acs.org/toc/amclct
Bioorganic Medicinal Chemistry
http://www.elsevier.com/inca/publications/store/1/2/9/http://www.elsevier.com/inca/publications/store/1/2/9/
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters
http://www.elsevier.com/inca/publications/store/9/7/2/
Current Medicinal Chemistry
http://www.bscipubl.demon.co.uk/cmc/index.html
MedChemComm
http://www.rsc.org/Publishing/Journals/MD/Index.asp
Current Topics in Medicinal Chemistry e outros
http://www.bentham.org/
Livro "Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos“
http://www.artmed.com.br/
Glossário de termos de Química Medicinal
http://www.chem.qmw.ac.uk/iupac/medchem/
“...Para achar água é preciso“...Para achar água é preciso
descer terra adentro,descer terra adentro,
EncharcarEncharcar--se no lodo.se no lodo.
Mas há os que preferemMas há os que preferem
olhar os céus,olhar os céus,olhar os céus,olhar os céus,
E esperar pelas chuvas...”E esperar pelas chuvas...”
Oduvaldo Vianna Filho
(em “Cúmplice da Paixão”, Dênis de Moraes
Ed. Nórdica, RJ, 1991).