ARTIGO THAIS

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Terapia gênica aplicada ao Alzheimer
Nathalia Eloize Rolde Da Costa, Centro Universitário Integrado, Brasil, E-mail nathaliaeloize2016@gmail.com
Thaís Lorena De Souza Ribeiro, Centro Universitário Integrado, Brasil, E-mail lorena_ribeiro33@hotmail.com
Lais de Souza Braga, Centro Universitário Integrado, Brasil, lais.souza@grupointegrado.br
RESUMO: A doença de alzheimer é caracterizada por uma perda progressiva de memória, acompanhadas por comportamentos de depressão, agressividade e alucinações. Ainda não se encontrou cura para a doença de alzheimer, nem para reverter ou estagnar a doença. A doença de alzheimer é um desafio para o sistema de saúde mundial, por ser uma patologia neurodegenerativa que afeta 10% dos indivíduos com idade superior a 65 anos e 40% acima de 80 anos. A terapia gênica é uma técnica que se baseia em uma introdução de um material genético terapêutico na célula, que tem como objetivo substituir ou silenciar os genes com defeitos, usando assim a técnica de DNA recombinante. A utilização da terapia gênica para o tratamento de doenças hereditárias monogênicas, estudada e direcionada para os tratamentos de câncer, doenças de Parkinson e infecção de HIV. As pesquisas são cada vez mais constantes e assim várias aplicações, técnicas foram surgindo, pensando em uma revolução no futuro. O presente trabalho tem como objetivo apresentar o que é a terapia genica na doença de Alzheimer, e como suas aplicações são realizadas na doença. Os resultados apresentaram os testes que já foram realizados em camundongos e também em indivíduos por várias técnicas, demonstrando eficácia para a reversão da doença de Alzheimer com aplicação da terapia gênica. Enfim, foi possível concluir que a terapia é eficaz, porém complexa, ainda requer mais testes clínicos em humanos, e será um grande avanço para medicina como tratamento e cura da doença de Alzheimer. 
Palavras-chave: Intradermoterapia pressurizada. Mesoterapia. Gordura abdominal. Lipodistrofia. Lipolíticos.
ABSTRACT: Alzheimer's disease is characterized by a progressive loss of memory, accompanied by behaviors of depression, aggression and hallucinations. There is still no cure for Alzheimer's disease, nor for reversing or stagnating the disease. Alzheimer's disease is a challenge for the global health system, as it is a neurodegenerative pathology that affects 10% of individuals over 65 years of age and 40% over 80 years of age. Gene therapy is a technique that is based on the introduction of a therapeutic genetic material into the cell, which aims to replace or silence defective genes, using the recombinant DNA technique. The use of gene therapy for the treatment of monogenic hereditary diseases, studied and directed to the treatments of cancer, Parkinson's diseases and HIV infection. Research is increasingly constant and so several applications, techniques have emerged, thinking about a revolution in the future. The present work aims to present what gene therapy is in Alzheimer's disease, and how its applications are carried out in the disease. The results showed the tests that have already been performed in mice and also in individuals by various techniques, demonstrating effectiveness for the reversal of Alzheimer's disease with the application of gene therapy. Finally, it was possible to conclude that the therapy is effective, but complex, still requires more clinical trials in humans, and will be a great advance for medicine as a treatment and cure of Alzheimer's disease.
Keywords: Pressurized intradermotherapy. Mesotherapy. Abdominal fat. Lipodystrophy. Lipolytics.
INTRODUÇÃO
 
A Doença de Alzheimer (DA) é classificada como um transtorno neurodegenerativo, com o avançar da doença há mortes dos neurônicos, atingindo diretamente atinge a memória e deteriorando todo o sistema cognitivo, no qual há prejuízos comportamentais e neuropsiquiátricos (1,2,3). Os tratamentos existentes para a o Alzheimer são medicamentosos que garantem uma melhor qualidade de vida do paciente, pois não há tratamentos até então que retardem ou traga cura para doença. 
As alterações neuropatológicas e bioquímicas da DA são classificadas em duas áreas, sendo: estrutural que faz alterações diretas nos neurotransmissores, ou seja, envolvem o metabolismo amiloide, bem como as perdas sinápticas e a morte dos neurônios, sendo essas mudanças ligadas no sistema estrutural que acontecem de maneira desordenada na doença (5,6,7). Algumas alterações que ocorrem de forma significativa os neurotransmissores no qual estão localizados em algumas áreas cerebrais importantes, e outras alterações afetam outros sistemas, ou seja, há perda do sistema colinérgico corticobasal e da ausência de efeito sobre o sistema colinérgico do tronco cerebral (8,9,10). A incidência da doença de Alzheimer no Brasil é de aproximadamente 1,2 que possuem algum tipo de demência e 100 mil novos casos são diagnosticados por ano (11,12). 
A biotecnologia, especificamente na área da saúde, tem mostrado respostas e possibilidades para a sociedade, através de estudos relacionados à evolução em diferentes patentes, colaborando assim, para grandes aperfeiçoamentos científicos. Seus avanços em pesquisas, métodos, técnicas e estudos, estão revolucionando todos os campos (13). A biotecnologia vem sendo estudada há alguns anos uas primeiras manipulações genéticas ocorreram por volta de 1940, com avanços na manipulação de genes m 1960 foram feitas as primeiras transferências de genes com o vírus para curar doenças genéticas. Por volta de 1990 surgiram as primeiras aplicações da terapia gênica em um paciente com imunodeficiência combinada severa (14).
Atualmente existem duas subdivisões na terapia gênica, ou seja, a terapia de células germinativas e a terapia de células somáticas, na primeira são realizadas modificações em células germinativas, que assim darão origem a um novo organismo, já na outra seu objetivo é corrigir o gene das células de um determinado tecido (15).
A terapia gênica pode ser utilizada para tratamentos com genes defeituosos ou indesejados, onde o protocolo realizado é a inserção do gene com a doença, no qual é substituído por novos genes in vivo ou ex vivo, assim ao apresentar defeito genético de funcionamento poderá ser corrigida dando o fim aos problemas causados por esses defeitos. (16).
Na terapia gênica de ex vivo, sua estratégia é retirar as células do tecido desejado que são cultivadas in vitro, assim modificadas e devolvidas para o organismo (17). A estratégia de precisa da ajuda de vetores eficientes, podem ser virais ou não virais, que são inseridos no organismo e transportam para o tecido alvo os genes a serem incorporados (18).
O objetivo dos vetores é transportar os genes de interesse no genoma das células defeituosas do hospedeiro. Vetores que são divididos em virais e não virais (19). Os vetores virais são considerados adenovírus que causam diversas doenças, e assim com as modificações do novo gene são modificadas (20). Já os vetores não virais são os plasmídeos, lipossomas e RNA Sendo assim, são os mais seguros utilização pois não apresentam potencial de se multiplicar e ir para outros tecidos ou até mesmo de estimular o sistema imune, apesar não eficiência de entrada em células e nem velocidade dos virais (21).
A utilização da terapia gênica permite um tratamento com maior eficácia e apresenta menos colaterais, sua aplicação na terapia de imunodeficiência combinada grave tenta substituir o transplante de medula óssea para evitar a demora de achar um paciente compatível. Contudo nesse caso a terapia gênica utilizará as células modificadas de seu paciente para suprir sua necessidade de produção de células defensivas funcionais (22).
A terapia gênica tem como capacidade modificar, suplementar ou até mesmo corrigir um material genético através da inserção de genes exógenos, com um alvo específico, na finalidade terapêutica (23). O tratamento da terapia gênica em doenças genéticas e seus fenótipos, vem se apresentando importante para esses tratamentos. Entretanto, há aindaalguns estudos e legislações para sua aplicação, uma vez que os efeitos adversos ou até a eficiência da aplicação das técnicas devem ser levados em consideração (24). 
Justifica-se a escolha dessa temática para estudo para compreender como a terapia gênica pode ser uma luz ao final do túnel para paciente com Alzheimer, e como estão os estudo clínicos em seres humanos e as aprovações dos Conselhos de Medicina para seu uso no Brasil e em pacientes, bem como as suas especificidades. Nesse sentido, o objetivo desse estudo é apresentar o que é a terapia gênica na doença de Alzheimer, e como suas aplicações são realizadas na doença.
MÉTODO 
Trata-se de revisão de literatura integrativa, para construção do estudo foram necessárias o cumprimento de algumas etapas como: definição das palavras-chave para a busca em bancos de dados; estabelecimento de estratégias de busca na literatura; estabelecimento de critérios de inclusão e exclusão; leitura dos títulos e de resumos dos artigos para a primeira seleção; depois leitura na íntegra e análise dos resultados. 
Os descritores utilizados foram “Terapia Gênica” e “Doença de Alzheimer”, as buscas foram realizadas na base de dados PUBMED.
O critério de inclusão foram artigos publicados entre 2017 e 2022 e Foram excluídos artigos de revisão.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Na tabela 1 1 . 
Tabela 1. Representação dos dados coletados dos artigos selecionados para a revisão de literatura.
	Referência
	Técnica utilizada
	Espécies
	Resultados
	Limitações
	1
	MÉTODO DE IMUNOTERAPÊUTICO EM GENES ANTI-INFLAMATÓRIOS DA RESPOSTA IMUNE CELULAR.
	ANIMAIS
	MELHOROU DESEMPENHO DA MEMÓRIA ESPACIAL
	NÃO
	2
	MÉTODO UTILIZADO FOI UM INIBIDOR DE PEPTÍDEOS (Aβ, ALZHEIMER ) E α-SINUCLEÍNA (α-SYN, PARKINSON). 
	SERES HUMANOS
	TORNAR AS CÉLULAS RESISTENTES A FORMAÇÃO DE OLIGÔMEROS POR Aβ OU α-SYN
	NÃO
	3
	TERAPIA GÊNICA BASEADA EM E2F4 ATENUA O FENÓTIPO DO MODELO DE CAMUNDONGO DA DOENÇA DE ALZHEIMER 5XFAD
	ANIMAIS
	CRIARAM UM MINIGENE PARA EXPRESSAR VARIANTES F20D E F19D/L34D, QUE INIBEM PROPRIEDADES TERAPÊUTICAS. 
	NÃO
	4
	A LRP1 ENDOTELIAL, QUE ELIMINA TOXINAS PROTEICAS NA BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA (BHE), QUE REGULA A ANGIOGÊNESE, QUE AUXILIA NA QUEBRA DA BHE E AS ALTERAÇÕES NEURODEGENERATIVAS NA DOENÇA DE ALZHEIMER
	ANIMAIS
	COM A INATIVAÇÃO DO LRP1 DO ENDOTÉLIO DO CAMUNDONGO, RESULTA EM UMA DEGRADAÇÃO PROGRESSIVA DO BBB, QUE CAUSA UMA PERDA DE NEURÔNIOS E DÉFICITS COGNITIVOS, QUE É REVERSÍVEL ATRAVÉS DA TERAPIA GENÉTICA.
	NÃO
	5 
	REDUÇÃO DE CD3 NA MICROGLIA NA DA, QUE AUXILIA NA DIMINUIÇÃO DA CARGA DA PLAVA AB. UTILIZANDO DE FORMA INJETÁVEL INTRACEREBROVENTRICULAR. COM VETOR DE VÍRUS ADENO- ASSOCIADO (AAV) QUE CODIFICA UM MICRORNA ARTIFICIAL DIRECIONADO A CD33.
	ANIMAIS
	REDUZIU O ACÚMULO DE BETA-AMILOIDE E DA NEUROINFLAMAÇÃO.
	NÃO
	6
	USO DE LACTOBACILLUS LACTISESTIRPE, QUE PORTA UM PLASMÍDEO (PEXU) QUE CONTÉM UMA CASSETE DE EXPRESSÃO EUCARIÓTICA, QUE CODIFICA A PROTEÍNA P62 HUMANA
	ANIMAIS
	REDUÇÃO DO NÍVEL DE PEPTÍDEOS AMILÓIDES E PROCESSOS OXIDATIVOS, INFLAMATÓRIOS NEURONAIS DIMINUÍDOS.
	NÃO
	7
	TÉCNICA ALTERNATIVA DE DESESTABILIZAR A PROTEÍNA PRECURSORA DE BETA AMILÓIDE (APP) DA QUAL AB É DERIVADA.
	ANIMAIS
	COM A REDUÇÃO DO IN VIVO, A MINERAÇÃO DE MODIFICADORES DROGADOS DE PROTEÍNAS ASSOCIADAS A DOENÇAS, ASSIM AO MESMO TEMPO ADVERTE QUE A VALIDAÇÃO DO IN VIVO PROLONGADA, PODE REVELAR LIMITAÇÕES EMERGENTES E EFICAZ.
	NÃO
	8
	CODIFICAÇÃO DE SEQUÊNCIA DE CDNA DE APOE2 HUMANA MARCADA COM HA, QUE AVALIA A VIA QUE ENTREGA MAIOR EXTENSÃO DE EXPRESSÃO DE APOE2 NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
	SERES HUMANOS
	ESTUDOS COMPROVAM QUE AS 03 VIAS SÃO CAPAZES DE MEDIAR EXPRESSÃO DE APOE2 EM REGIÕES RELEVANTES DA DA, A ENTREGA INTRACISTERNAL DE AAVRH.10HAPOE2-HA , QUE A APOE2 COM INTERVENÇÃO CIRURGICA MENOS INVASIVA, COM VETOR APOE2 HUMANA.
	NÃO
 método imunoterápico em genes anti-inflamatórios, avaliando assim qual seria a resposta da imunidade celular, constatando que houve uma melhora significativa na memória espacial dos devido a do tempo de duração da codificação que, foi entre 4 e 6 meses, demonstrando a eficácia para memória para o método adotado, trazendo avanços para no portador de Alzheimer que tem sua memória diretamente afetada (25).
Já em estudos realizados com camundongos, utilizou-se o método, sendo ele a criação de um minigene para expressar para inibição das propriedades terapêuticas, após aplicação do método que foi oferecido uma estrutura no qual inibiu os da doença de Alzheimer, alcançando os resultados esperados que buscou a aplicação do método (25).
Uma técnica utilizada com camundongos, onde o objetivo era eliminar todas as toxinas da barreira hematoencefálica que tem relação direta com as alterações neurodegenerativas da doença de Alzheimer e, assim os resultados demonstraram que a inativação do LRP1 teve degradação constante do BBB, que é responsável pela perda dos neurônios o que causa os déficits de memória e também de todo o cognitivo, porém aplicação do método, ou seja, terapia gênica é possível reverter o quadro (26). 
O método de inibição com peptídeos para Alzheimer e α-sinucleína para foi realizada a modificação da células do realizando assim uma sequência terapêutica de AMY-P53, tornou as mais resistentes e os resultados demonstraram a formação de Oligômeros tanto para doença de Alzheimer quanto para também comprovou-se que pela terapia gênica é reverter os problemas cerebrais que a doença de Alzheimer causam no (27).
Uma outra abordagem com camundongos foi realizada utilizando o método da de CD3 na microglia da Doença de Alzheimer, diminuição da carga da Plava AB, no qual é realizado de forma injetável no intracerebroventricular, pois realiza a codificação microrna artificial que fica direcionado a CD33, e com essa técnica houve redução do acúmulo de eta-miloide na neuroinflamação o caso de Alzheimer (28).
que possui um plasmídeo no qual pela expressão eucariótica faz codificação na proteína P62 em seres humanos, onde essa técnica resultou em uma modulação de todo o sistema ubiquitina – proteassoma e autofagia, reduzindo o nível de amilides e processos oxidativos, bem como a inflamação neural, demonstrando eficácia também nesse método adotado para melhora da memória (29).
Uma análise com camundongos, utilizando a técnica de desestabilização da proteína de eta milide, e assim os resultados após aplicação demonstraram que redução , e sua validação é prolongada, mas revelam limitações emergentes, mas os resultados são satisfatórios em relação a reversão do quadro da doença de Alzheimer (30). 
E por fim, o último estudo analisado foi realizado com seres humanos, no qual foi utilizada a técnica de codificação de CDNA e APOE2 humana para assim realizar a avaliação de qual via há maior extensão no sistema nervoso central, sendo constatado que todas as 03 vias conseguem fazer a medição de APOE2 nas regiões mais relevantes da Doença de Alzheimer, demonstrando que houve a entrega intracisternal de AAVRH.10HAPOE2-HA (31).
Demonstrando assim que, a porcentagem de eficácia das técnicas analisadas foi maior em animais, no caso camundongos, e também os dois estudos clínicos selecionados que foram realizados com seres apresentaram eficácia, sendo as limitações para aplicação comercial acontece devido a complexidade da técnica, falta de preparo do profissional e também conhecimento das fases, e por envolver modificação de gene deve ter rigor e ampliação de testes para assim o seu uso tornar-se frequente e ainda precisa passar por aprovação dos órgãos de saúde para depois aplicação em larga escala, porém tem crescido o número de testes e pesquisa nos últimos quatro anos sobre a terapia gênica. 
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A literatura contém trabalhos científicos com animais e seres humanos, utilizando as mais variadas técnicas que tem se mostrado eficazes utilizando a terapia gênica na doença de Alzheimer. Através terapia foi possível identificar reversão da doença, um grande avanço para medicina e para toda população. São necessáriosa continuação dos testes em camundongos, para que haja a aplicação em seres humanos.
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