controle-celular

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Controle CelularControle Celular
•• Sistema de Controle CelularSistema de Controle Celular
–– Governa a Maquinaria do Ciclo CelularGoverna a Maquinaria do Ciclo Celular
–– Ativação e desativação cíclicaAtivação e desativação cíclica
Ativação e InativaçãoAtivação e Inativação
–– Proteínas chaves e dos complexos protéicosProteínas chaves e dos complexos protéicos
–– Iniciam ou regulamIniciam ou regulam–– Iniciam ou regulamIniciam ou regulam
•• Replicação do DNAReplicação do DNA
•• MitoseMitose
•• CitocineseCitocinese
•• FosforilaçãoFosforilação
•• DesfosforilaçãoDesfosforilação
Regulação da Atividade EnzimáticaRegulação da Atividade Enzimática
Modificação Covalente
Fosforilação
Regula inúmeros processos Regula inúmeros processos 
metabólicos
Proteínas quinases e fosfatases
EnzimasEnzimas
•• Transferem um grupo fosfato da ATPTransferem um grupo fosfato da ATP
•• Para uma cadeia lateral de Para uma cadeia lateral de aaaa da proteína alvoda proteína alvo
•• Os efeitos da Os efeitos da fosforilaçãofosforilação podem ser:podem ser:
–– Rapidamente revertidosRapidamente revertidos–– Rapidamente revertidosRapidamente revertidos
–– Remoção do grupo fosfato (Remoção do grupo fosfato (desfosforilaçãodesfosforilação))
–– ProteinofosfatasesProteinofosfatases
EnzimasEnzimas
•• FosforilaçãoFosforilação –– ativação ativação –– proteinoquinasesproteinoquinases
•• DesfosforilaçãoDesfosforilação –– inativação inativação –– proteinofosfataseproteinofosfatase
•• ProteinoquinasesProteinoquinases
–– Fazem parte do Centro do Sistema de Controle do Fazem parte do Centro do Sistema de Controle do –– Fazem parte do Centro do Sistema de Controle do Fazem parte do Centro do Sistema de Controle do 
Ciclo CelularCiclo Celular
–– Estão presentes nas células em crescimentoEstão presentes nas células em crescimento
EnzimasEnzimas
•• São ativadas apenas em determinados São ativadas apenas em determinados 
momentos do ciclo celularmomentos do ciclo celularmomentos do ciclo celularmomentos do ciclo celular
•• Desativadas novamenteDesativadas novamente
•• Atividade de cada uma dessas Atividade de cada uma dessas quinasesquinases•• Atividade de cada uma dessas Atividade de cada uma dessas quinasesquinases
–– Aumenta e diminui de maneira cíclicaAumenta e diminui de maneira cíclica
ProteinoquinasesProteinoquinases
•• Se tornam ativas no final da fase G1Se tornam ativas no final da fase G1
•• Responsáveis por direcionar a célula para a Responsáveis por direcionar a célula para a •• Responsáveis por direcionar a célula para a Responsáveis por direcionar a célula para a 
fase Sfase S
•• Outra Outra quinasequinase se torna ativa logo antes da se torna ativa logo antes da 
fase Mfase M
•• Direciona a célula para a mitoseDireciona a célula para a mitose•• Direciona a célula para a mitoseDireciona a célula para a mitose
Ativação e DesativaçãoAtivação e Desativação
•• No momento apropriado são:No momento apropriado são:
–– Responsabilidade das Responsabilidade das ciclinasciclinas–– Responsabilidade das Responsabilidade das ciclinasciclinas
– As ciclinas não tem atividade enzimática
– Precisam se ligar às quinases do ciclo celular
– Antes que as quinases possam tornar-se – Antes que as quinases possam tornar-se 
enzimaticamente ativas
QuinasesQuinases do Sistema de Controle dodo Sistema de Controle do
ciclo celularciclo celular
•• ProteinoquinasesProteinoquinases dependentes de dependentes de ciclinasciclinas ––
CdksCdksCdksCdks
•• São reguladas pelo acúmulo e pela destruição São reguladas pelo acúmulo e pela destruição 
das das ciclinasciclinas
•• Presentes em todos os momentos dos Presentes em todos os momentos dos 
eventos do ciclo celulareventos do ciclo celular
CiclinaCiclina
•• Auxilia a direcionar as células para a fase MAuxilia a direcionar as células para a fase M
–– CiclinaCiclina –– MM
–– CiclinaCiclina se liga a se liga a CdkCdk –– formando a formando a MM--CdKCdK
Síntese daSíntese da CiclinaCiclina --MM
•• Inicia imediatamente após a divisão celular e Inicia imediatamente após a divisão celular e 
continua de forma constante na interfasecontinua de forma constante na interfasecontinua de forma constante na interfasecontinua de forma constante na interfase
•• A A ciclinaciclina se acumula de modo que a sua se acumula de modo que a sua 
concentração aumenta gradativamenteconcentração aumenta gradativamente
•• Auxilia a célula a iniciar a mitoseAuxilia a célula a iniciar a mitose
Síntese daSíntese da CiclinaCiclina --MM
•• Rápida eliminação auxilia a iniciar a saída da Rápida eliminação auxilia a iniciar a saída da 
mitosemitosemitosemitose
•• A diminuição súbita da concentração de A diminuição súbita da concentração de MM--
ciclicaciclica no final da mitose é resultado da sua no final da mitose é resultado da sua 
rápida destruição pelo:rápida destruição pelo:rápida destruição pelo:rápida destruição pelo:
–– Sistema proteolítico de Sistema proteolítico de ubiquitinaubiquitina
Término da MitoseTérmino da Mitose
•• Múltiplas moléculas da proteína Múltiplas moléculas da proteína ubiquitinaubiquitina
são ligadas às moléculas de são ligadas às moléculas de ciclinaciclina MMsão ligadas às moléculas de são ligadas às moléculas de ciclinaciclina MM
•• UbiquitinaçãoUbiquitinação marca a marca a ciclinaciclina para ser para ser 
degradada nos degradada nos proteassomosproteassomos
ProteassomosProteassomos
•• Grandes máquinas proteolíticas encontradas Grandes máquinas proteolíticas encontradas 
em todas às células eucarióticasem todas às células eucarióticasem todas às células eucarióticasem todas às células eucarióticas
•• A destruição da A destruição da ciclinaciclina inativa a inativa a CdkCdk
•• O que controla quando as O que controla quando as ciclinasciclinas são são •• O que controla quando as O que controla quando as ciclinasciclinas são são 
ubiquitinadasubiquitinadas, dessa forma marcadas para , dessa forma marcadas para 
serem eliminadasserem eliminadas
CiclinaCiclina MM
•• Complexo promotor de Complexo promotor de anafaseanafase (APC)(APC)
•• AnaphaseAnaphase promotingpromoting complexcomplex
–– Adiciona Adiciona ubiquitinaubiquitina à à ciclinaciclina e a outras proteínas e a outras proteínas 
envolvidas na regulação da mitoseenvolvidas na regulação da mitoseenvolvidas na regulação da mitoseenvolvidas na regulação da mitose
APC (APC (anaphaseanaphase promotingpromoting complexcomplex))
•• Não está ativa em todos os estágios do ciclo Não está ativa em todos os estágios do ciclo 
celularcelularcelularcelular
•• A sua atividade é acionada no final da mitose A sua atividade é acionada no final da mitose 
em um processo que requer a atividade de em um processo que requer a atividade de 
MM--CdkCdkMM--CdkCdk
APC (APC (anaphaseanaphase promotingpromoting complexcomplex))
•• A ativação de MA ativação de M-- CdkCdk inicia um processo que inicia um processo que 
com um atraso embutido direciona para a com um atraso embutido direciona para a com um atraso embutido direciona para a com um atraso embutido direciona para a 
ativação de APCativação de APC
•• A ativação do APC leva à A ativação do APC leva à ubiquitinaçãoubiquitinação e à e à 
degradação de Mdegradação de M-- ciclinaciclina e através disso, a e através disso, a degradação de Mdegradação de M-- ciclinaciclina e através disso, a e através disso, a 
inativação de Minativação de M-- CdkCdk
•• A A cdkcdk contribui para a sua própria inativaçãocontribui para a sua própria inativação
Concentração deConcentração de CiclinasCiclinas
•• Aumentam ou diminuem em momentos Aumentam ou diminuem em momentos 
específicos no ciclo celularespecíficos no ciclo celularespecíficos no ciclo celularespecíficos no ciclo celular
•• Auxiliam a determinar o momento dos Auxiliam a determinar o momento dos 
eventos do cicloeventos do ciclo
•• AumentoAumento
–– Resultado da síntese constante de Resultado da síntese constante de ciclinaciclina
Concentração deConcentração de CiclinasCiclinas•• Diminuição súbitaDiminuição súbita
–– Resultado rápida proteólise acionadas por APCResultado rápida proteólise acionadas por APC–– Resultado rápida proteólise acionadas por APCResultado rápida proteólise acionadas por APC
–– Complexos protéicos Complexos protéicos ubiquitinizamubiquitinizam a a ciclinaciclina
–– Ocorre em diferentes etapas do ciclo celularOcorre em diferentes etapas do ciclo celular–– Ocorre em diferentes etapas do ciclo celularOcorre em diferentes etapas do ciclo celular
–– Diferentes complexos Diferentes complexos ciclinaciclina -- CdKCdK
CiclinasCiclinas
•• MM--CdKCdK –– conduz a célula para mitoseconduz a célula para mitose
•• G1 G1 --CdkCdk conduz para G1conduz para G1
•• G1/S G1/S –– CdKCdK e e SS--CdKCdK conduzem para a Fase Sconduzem para a Fase S
Sistema de Controle do Ciclo CelularSistema de Controle do Ciclo Celular
•• Bloqueia o ciclo em pontos de checagem Bloqueia o ciclo em pontos de checagem 
específicosespecíficosespecíficosespecíficos
•• Assegura uma nova etapaAssegura uma nova etapa
•• Com a segurança da realização da etapa Com a segurança da realização da etapa 
anterioranterioranterioranterior
•• Condições intracelulares e extracelulares sejam Condições intracelulares e extracelulares sejam 
favoráveisfavoráveis
CheckpointsCheckpoints
Bloqueio do Ciclo celularBloqueio do Ciclo celular
•• Proteínas inibidoras de Proteínas inibidoras de CdKCdK
–– Podem bloquear a montagem de um ou mais Podem bloquear a montagem de um ou mais –– Podem bloquear a montagem de um ou mais Podem bloquear a montagem de um ou mais 
complexos complexos ciclinaciclina –– CdKCdK
•• Componentes do sistema de controle podem Componentes do sistema de controle podem 
parar de ser produzidosparar de ser produzidosparar de ser produzidosparar de ser produzidos
–– Quando as células entram em Quando as células entram em GoGo
População de Células AnimaisPopulação de Células Animais
•• Regulado por uma combinação de programasRegulado por uma combinação de programas
•• Intracelulares e sinais extracelularesIntracelulares e sinais extracelulares•• Intracelulares e sinais extracelularesIntracelulares e sinais extracelulares
•• ControlamControlam
–– Proliferação celularProliferação celular
–– Sobrevivência celularSobrevivência celular–– Sobrevivência celularSobrevivência celular
–– Morte celularMorte celular
Proliferação CelularProliferação Celular
•• MitógenosMitógenos
•• Ativam vias sinalização intracelularesAtivam vias sinalização intracelulares
•• Bloqueiam a progressão do ciclo celularBloqueiam a progressão do ciclo celular
Esse mecanismo assegura que uma célula se Esse mecanismo assegura que uma célula se •• Esse mecanismo assegura que uma célula se Esse mecanismo assegura que uma célula se 
divida apenas quando uma outra célula é divida apenas quando uma outra célula é 
necessária.necessária.
Proliferação CelularProliferação Celular
MitógenosMitógenos
•• Proteínas de sinalização secretadas que se Proteínas de sinalização secretadas que se 
ligam a superfície celular de receptoresligam a superfície celular de receptoresligam a superfície celular de receptoresligam a superfície celular de receptores
•• Ativam várias vias de sinalização intracelular Ativam várias vias de sinalização intracelular 
que estimulam a divisão celularque estimulam a divisão celular
Moléculas FreioMoléculas Freio
•• Proteínas Proteínas retinoblastomaretinoblastoma (Rb) tumor raro em (Rb) tumor raro em 
olhos de crianças olhos de crianças –– chamado de chamado de retinoblastomaretinoblastomaolhos de crianças olhos de crianças –– chamado de chamado de retinoblastomaretinoblastoma
–– A Rb não existe ou é defectivaA Rb não existe ou é defectiva
–– A proteína Rb é abundante no núcleo de todas as A proteína Rb é abundante no núcleo de todas as –– A proteína Rb é abundante no núcleo de todas as A proteína Rb é abundante no núcleo de todas as 
células dos vertebradoscélulas dos vertebrados
Proteína RbProteína Rb
•• Se liga a determinadas proteínas reguladoras Se liga a determinadas proteínas reguladoras 
de genesde genesde genesde genes
•• Prevenindo que elas estimulem a transcrição Prevenindo que elas estimulem a transcrição 
dos genes necessários para a proliferaçãodos genes necessários para a proliferação
RetinoblastomaRetinoblastoma
RetinoblastomaRetinoblastoma
PDGFPDGF
•• Fator de crescimento derivado de plaquetasFator de crescimento derivado de plaquetas
•• Ferimento Ferimento –– coágulos de sangue e as plaquetas coágulos de sangue e as plaquetas 
sintetizam PDFGsintetizam PDFG
•• PDFG se liga a receptores de PDFG se liga a receptores de tirosinoquinasetirosinoquinase das das •• PDFG se liga a receptores de PDFG se liga a receptores de tirosinoquinasetirosinoquinase das das 
células sobreviventes no local da feridacélulas sobreviventes no local da ferida
•• Estimulo de proliferação Estimulo de proliferação –– auxiliam a cicatrizaçãoauxiliam a cicatrização
FígadoFígado
•• Quando parte é perdida por cirurgia ou Quando parte é perdida por cirurgia ou 
injúria agudainjúria agudainjúria agudainjúria aguda
•• Células produzem proteínas Células produzem proteínas –– fator de fator de 
crescimento de crescimento de hepatócitohepatócito
•• Auxilia e estimula as células do fígado a Auxilia e estimula as células do fígado a 
proliferarproliferar
Fígado SadioFígado Sadio
Fígado com CirroseFígado com Cirrose
Controle Celular
Sistema de Controle Celular
Governa a Maquinaria do Ciclo Celular
Ativação e desativação cíclica
Ativação e Inativação
Proteínas chaves e dos complexos protéicos
Iniciam ou regulam
Replicação do DNA
Mitose
Citocinese
Fosforilação
Desfosforilação 
Regulação da Atividade Enzimática
Modificação Covalente
Fosforilação
Regula inúmeros processos metabólicos
Proteínas quinases e fosfatases
Enzimas 
Transferem um grupo fosfato da ATP
Para uma cadeia lateral de aa da proteína alvo
Os efeitos da fosforilação podem ser:
Rapidamente revertidos
Remoção do grupo fosfato (desfosforilação)
Proteinofosfatases
Enzimas
Fosforilação – ativação – proteinoquinases
Desfosforilação – inativação – proteinofosfatase
Proteinoquinases
Fazem parte do Centro do Sistema de Controle do Ciclo Celular
Estão presentes nas células em crescimento
Enzimas
São ativadas apenas em determinados momentos do ciclo celular
Desativadas novamente
Atividade de cada uma dessas quinases
Aumenta e diminui de maneira cíclica
Proteinoquinases
Se tornam ativas no final da fase G1
Responsáveis por direcionar a célula para a fase S
Outra quinase se torna ativa logo antes da fase M
Direciona a célula para a mitose
Ativação e Desativação
No momento apropriado são:
Responsabilidade das ciclinas
As ciclinas não tem atividade enzimática
Precisam se ligar às quinases do ciclo celular
Antes que as quinases possam tornar-se enzimaticamente ativas
Quinases do Sistema de Controle do ciclo celular
Proteinoquinases dependentes de ciclinas – Cdks
São reguladas pelo acúmulo e pela destruição das ciclinas
Presentes em todos os momentos dos eventos do ciclo celular
Ciclina
Auxilia a direcionar as células para a fase M
Ciclina – M
Ciclina se liga a Cdk – formando a M-CdK
Síntese da Ciclina -M
Inicia imediatamente após a divisão celular e continua de forma constante na interfase
A ciclina se acumula de modo que a sua concentração aumenta gradativamente
Auxilia a célula a iniciar a mitose
Síntese da Ciclina -M
Rápida eliminação auxilia a iniciar a saída da mitose
A diminuição súbita da concentração de M-ciclica no final da mitose é resultado da sua rápida destruição pelo:
Sistema proteolítico de ubiquitina
Término da Mitose
Múltiplas moléculas da proteína ubiquitina são ligadas às moléculas de ciclina M
Ubiquitinação marca a ciclina para ser degradada nos proteassomos
Proteassomos
Grandes máquinas proteolíticasencontradas em todas às células eucarióticas
A destruição da ciclina inativa a Cdk
O que controla quando as ciclinas são ubiquitinadas, dessa forma marcadas para serem eliminadas
Ciclina M
Complexo promotor de anafase (APC)
Anaphase promoting complex
Adiciona ubiquitina à ciclina e a outras proteínas envolvidas na regulação da mitose
APC (anaphase promoting complex)
Não está ativa em todos os estágios do ciclo celular
A sua atividade é acionada no final da mitose em um processo que requer a atividade de M-Cdk
APC (anaphase promoting complex)
A ativação de M- Cdk inicia um processo que com um atraso embutido direciona para a ativação de APC
A ativação do APC leva à ubiquitinação e à degradação de M- ciclina e através disso, a inativação de M- Cdk
A cdk contribui para a sua própria inativação
Concentração de Ciclinas
Aumentam ou diminuem em momentos específicos no ciclo celular
Auxiliam a determinar o momento dos eventos do ciclo
Aumento
Resultado da síntese constante de ciclina
Concentração de Ciclinas
Diminuição súbita
Resultado rápida proteólise acionadas por APC
Complexos protéicos ubiquitinizam a ciclina
Ocorre em diferentes etapas do ciclo celular
Diferentes complexos ciclina - CdK
Ciclinas 
M-CdK – conduz a célula para mitose
G1 -Cdk conduz para G1
G1/S – CdK e S-CdK conduzem para a Fase S
Sistema de Controle do Ciclo Celular
Bloqueia o ciclo em pontos de checagem específicos
Assegura uma nova etapa
Com a segurança da realização da etapa anterior
Condições intracelulares e extracelulares sejam favoráveis
Checkpoints
Bloqueio do Ciclo celular
Proteínas inibidoras de CdK
Podem bloquear a montagem de um ou mais complexos ciclina – CdK
Componentes do sistema de controle podem parar de ser produzidos
Quando as células entram em Go
População de Células Animais
Regulado por uma combinação de programas
Intracelulares e sinais extracelulares
Controlam
Proliferação celular
Sobrevivência celular
Morte celular
Proliferação Celular
Mitógenos
Ativam vias sinalização intracelulares
Bloqueiam a progressão do ciclo celular
Esse mecanismo assegura que uma célula se divida apenas quando uma outra célula é necessária.
Proliferação Celular
Mitógenos
Proteínas de sinalização secretadas que se ligam a superfície celular de receptores
Ativam várias vias de sinalização intracelular que estimulam a divisão celular
Moléculas Freio
Proteínas retinoblastoma (Rb) tumor raro em olhos de crianças – chamado de retinoblastoma 
A Rb não existe ou é defectiva
A proteína Rb é abundante no núcleo de todas as células dos vertebrados
Proteína Rb
Se liga a determinadas proteínas reguladoras de genes
Prevenindo que elas estimulem a transcrição dos genes necessários para a proliferação
Retinoblastoma
Retinoblastoma
PDGF
Fator de crescimento derivado de plaquetas
Ferimento – coágulos de sangue e as plaquetas sintetizam PDFG
PDFG se liga a receptores de tirosinoquinase das células sobreviventes no local da ferida
Estimulo de proliferação – auxiliam a cicatrização
Fígado 
Quando parte é perdida por cirurgia ou injúria aguda
Células produzem proteínas – fator de crescimento de hepatócito
Auxilia e estimula as células do fígado a proliferar
Fígado Sadio
Fígado com Cirrose