ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS B

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Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS B E MECANISMOS
EFETORES DA RESPOSTA IMUNE HUMORAL
VISÃO GERAL DAS RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS
Ativação de células Β
⇓
Proliferação e Diferenciação→ Plasmócitos secretores de anticorpo + Células de Memória.
● Início da resposta imunológica humoral com o Reconhecimento específico do antígeno pelo
LB, em órgãos linfóides secundários.
● O antígeno se liga a IgM e IgD de membrana em células B naive (virgens), gerando sinais
para sua Proliferação (expansão clonal) e Diferenciação em plasmócitos, células que
secretam anticorpos.
Anticorpo secretado tem a mesma especificidade que o anticorpo original que serviu de
receptor antigênico.
O primeiro anticorpo formado é o IgM, ficando na superfície do B naive e atuando como BCR.
A progênie do clone pode:
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As respostas de anticorpo são T-dependentes ou T-independentes
Depende da natureza do antígeno e do envolvimento de células T auxiliares (helpers - Th).
As respostas 1° e 2° de anticorpos a antígenos protéicos diferem qualitativa e
quantitativamente
Respostas Primárias: resultam da ativação de células B naive (sem estímulo prévio).
Respostas Secundárias: resultam da estimulação de clones expandidos de células B de memória.
- Maior magnitude de anticorpos
- Mais rápida
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ESTIMULAÇÃO DE LINFÓCITOS B PELO ANTÍGENO
As respostas imunes humorais são iniciadas quando os linfócitos B antígeno-específicos (no baço,
linfonodos e tecidos linfóides de mucosa) reconhecem antígenos.
● Os LB específicos usam suas Ig de membrana como receptores do antígeno→ sem
necessidade de processamento do antígeno.
● O reconhecimento do antígeno desencadeia vias de sinalização que iniciam a ativação de
células B e, assim, a ativação de fatores de transcrição que resultam na alteração da
expressão gênica ⇒ proliferação e diferenciação.
● Antígenos protéicos, geralmente, não estimulam ↑ níveis de proliferação e diferenciação das
células B. Porém, esses induzem alterações nos LB que intensificam a capacidade dessas
células de interagir com T auxiliares.
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Os linfócitos B (APC profissional) ativados endocitam o antígeno protéico que se liga ao BCR,
degradando e apresentando peptídeos complexados à MHC classe II, reconhecidos por linfócitos T
CD4+ (helper).
As células B migram para fora dos folículos, em direção à região em que estão as células T. Assim,
as células B ativadas irão interagir com as células T ativadas previamente pelo mesmo antígeno ou
antígenos próximos.
● Cada célula foi previamente ativada em suas determinadas regiões.
FUNÇÕES DOS LINFÓCITOS T AUXILIARES NAS RESPOSTAS
IMUNES HUMORAIS
● Células T auxiliares CD4+ e B ativadas migram na direção umas das outras e interagem.
A migração de B depende de um gradiente quimiotático produzido por linfócitos T.
● Algumas células migram de volta para os folículos, formando os centros germinativos.
Continua o estímulo = ↑ proliferação de células B, diferenciação em plasmócitos e resposta
de anticorpos mais especializadas.
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Reconhecimento Ligado
A célula B pode ser ativada apenas por uma célula T que reconheceu o mesmo antígeno, esse
processo é denominado de reconhecimento ligado.
Reconhecimento de diferentes epítopos do mesmo antígeno protéico pelas células B e T.
● Célula B reconhece um epítopo de um antígeno intacto e exibe diferentes peptídeos para o
reconhecimento pelas T auxiliares.
O peptídeo reconhecido por T deve ser fisicamente associado ao antígeno reconhecido por B, dessa
forma, as células B podem internalizar o antígeno pelo seu BCR, processar e apresentar o peptídeo
adequado para células T.
● As células B são capazes de ativar células T efetoras previamente diferenciadas, mas são
ineficazes em iniciar as respostas de células T naive.
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Efeito hapteno-carreador
● Hapteno é um composto químico pequeno que, sozinho, não é capaz de estimular o sistema
imunológico.
● Gera resposta imune quando está associado a proteínas (carreador), no qual todo o
complexo será endocitado pelo linfócito B.
A resposta de anticorpos é, sem dúvida, específica para o epítopo reconhecido pela célula B (neste
exemplo, o hapteno), enquanto os peptídeos derivados da proteína carreadora apenas trazem as
células T auxiliares para a reação, visto que a interação B-T gera um aumento nos níveis de
proliferação e diferenciação, e troca de isotipo das células B, sendo interessante pois produz uma
resposta humoral mais específica e duradoura.
A apresentação do antígeno toxóide para o linfócito T CD4+ promove a diferenciação de T em Th2,
que secreta citocinas importantes na diferenciação de B e troca de isotipo dos anticorpos a serem
secretados (pela ligação CD40:CD40L), melhorando a resposta humoral.
MECANISMO DA ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS B MEDIADA PELAS CÉLULAS Th
PAPEL DE CD40 NA ATIVAÇÃO
Linfócito T helper expressa CD40 ligante (CD40L).
Linfócito B expressa CD40 quando apresenta o peptídeo-MHC (APC).
● A interação CD40 e CD40L gera sinais nas células B que estimulam proliferação, síntese e
secreção de anticorpos. Além de estimular a troca de isotipo e a maturação de afinidade.
● Células T produzem citocinas de seu perfil específico (Th1, 2 ou 17) que se ligam aos
receptores nas células B, estimulando + proliferação e produção de Ig (com troca de classe).
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A interação CD40 / CD40L garante que apenas células B e T em contato físico sejam engajados
(apenas CB antígenos-específicas recebem auxílio de CT).
TROCA DE ISOTIPO / CLASSE DE CADEIA PESADA
Linfócitos T auxiliares estimulam a progênie de linfócitos B, que expressam IgM e IgD, a trocar as
classes de cadeia pesada dos anticorpos que produzem, sem mudar suas especificidades
antigênicas.
● Troca do isotipo é induzida por sinais mediados por CD40L e citocinas
● Ampliação da capacidade funcional das respostas imunes→ diferentes classes realizam
funções distintas.
Na ausência de CD40L há a produção apenas de IgM, não havendo a troca de classe.
● Síndrome de hiper-IgM ligada ao X (mutações no gene geram CD40L não funcionais).
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Recombinação de troca
Para a formação do IgM, a porção VDJ é combinada com a região μ, que é adjacente (formação da
cadeia pesada).
● Existem genes mais distantes da região VDJ e certas citocinas marcam regiões para formar
alça no éxons (que seja exocitada).
● Com essa remoção, o éxon VDJ, que antes estava perto de Cμ, pode ser posicionado
próximo a região constante de outro isotipo (IgG, IgA, IgE).
Resultado = células B inicia a produção de um novo isotipo de cadeia pesada, com a mesma
especificidade original (determinada por VDJ).
MATURAÇÃO DE AFINIDADE
Células B ativadas produzem anticorpos que se ligam aos antígenos com afinidade crescente e
essas células progressivamente dominam a resposta imune.
● A afinidade dos anticorpos ↑, mediante exposição prolongada ou repetida ao antígeno.
● Ocorre apenas em células B T-dependentes.
● Aumento causado por mutações nas regiões V e nas hipervariáveis de ligação ao antígeno
dos genes codificadores dos ACs
Esta mutação extensa resulta na geração de diferentes clones de células B, cujas
moléculas de Ig podem se ligar, com afinidades amplamente variáveis, ao antígeno que
iniciou a resposta.
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- Com a recombinação gênica para troca de isotipo pode ocorrer quebras na dupla fita e
o reparo pode alterar a afinidade do anticorpo pelo antígeno→ aleatório.
A próxima etapa no processo é a seleção de células B com os receptores antigênicos + úteis.
- Células B de ↑↑↑ afinidade competem de forma mais efetiva pelo antígeno e,
portanto, tendem a sobreviver mais do que as células B com Igs de menor afinidade
pelo antígeno.
GERAÇÃO DE PLASMÓCITOS E CÉLULAS B DE MEMÓRIA
Células B ativadas podem se diferenciar em plasmócitosou células de memória.
Plasmócitos
● Migram para medula óssea ou tecidos mucosos→ sobrevivência
● Produção de anticorpos de alta afinidade.
● Conferem nível de proteção imediata, caso o antígeno entre no corpo novamente.
Células de Memória
● Não secretam anticorpos.
● Sobrevivem na ausência de exposição antigênica adicional.
● Apresentam ciclos (duplicação) lenta
● Prontas para responder rapidamente caso o antígeno reentre no organismo.
RESPOSTAS DE ANTICORPOS T INDEPENDENTES
Polissacarídeos, glicolipídeos, ácidos nucleicos e outros antígenos não protéicos (geralmente,
PAMPs) deflagram resposta de anticorpos independentes de T auxiliares.
obs.: antígenos não proteicos não se ligam a MHC, assim, não são reconhecidos pelos linfócitos T.
● Extensa ligação de BCRs a antígenos multivalentes com epítopos repetidos pode ativar as
células B e estimular sua proliferação e diferenciação.
● Respostas rápidas, porém mais simples→ produção de IgM de ↓ afinidade.
Polissacarídeos também ativam o sistema complemento e muitos antígenos T-independentes
engajam TLRs (toll like receptors)⇒ sinal de ativação dos linfócitos B
COMO A RESPOSTA HUMORAL PROTEGE O NOSSO CORPO?
Funções efetoras de linfócitos B: Anticorpos
Neutralização de microrganismos ou toxinas microbianas
Os anticorpos bloqueiam a ligação desses agentes e suas toxinas aos receptores celulares.
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Opsonização e fagocitose de microrganismos
Anticorpos IgGs recobrem (opsonizam) microrganismos e promovem sua fagocitose pela ligação a
receptores Fc nos fagócitos.
Os microrganismos podem também ser recobertos por C3b (fragmentos do sistema complemento).
Receptores Fc em leucócitos
● Receptores que se ligam às regiões constantes dos anticorpos, promovendo a fagocitose de
partículas recobertas por Ig.
● Outros receptores Fc medeiam o transporte de anticorpos para diversos locais.
Papel dos Receptores Fcγ→ opsonização mais eficiente para indução da fagocitose.
Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC)
Ativação de células natural killer (NK), que matam as células recoberta por anticorpo.
Ativação do sistema complemento
● Inflamação
● Lise de microrganismos
● Fagocitose de microrganismos opsonizados com fragmentos do complemento
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Abbas, Abul K. Imunologia Celular e Molecular. Disponível em: Minha Biblioteca, (9th edição). Grupo
GEN, 2019.
Abbas, Abul, K. et al. Imunologia Básica - Funções e Distúrbios do Sistema Imunológico. Disponível
em: Minha Biblioteca, (6th edição). Grupo GEN, 2021.
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