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Fisiologia Respiratória CONTROLE QUÍMICO E NEURAL DA RESPIRAÇÃO A circulação pulmonar e sistêmica garantem a mobilização e distribuição do gás oxigênio e a captação e eliminação do gás carbônico, os dois gases mais significativos para a fisiologia humana. ● Oxigênio (O2): o fornecimento de oxigênio arterial para as células deve ser adequado para manter a respiração aeróbia e a produção de ATP para o desempenho do metabolismo celular. ● Dióxido de carbono (CO2): é produzido como um produto residual durante o ciclo de Krebs; a eliminação de CO2 ocorre pelos pulmões e é importante pois altos níveis do gás atuam como um depressor do SNC e provocam acidose através da reação com a água, formação de ácido carbônico e dissociação em H+ e bicarbonato. O processo de expiração permite a eliminação do CO2 para o ar atmosférico e a inspiração, a entrada de O2 no sangue. 1 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP TROCAS DE GASES NOS PULMÕES E NOS TECIDOS A respiração é o fluxo de ar para dentro e para fora dos pulmões. Uma vez que o ar atinge os alvéolos, os gases individuais, como O2 e o CO2, difundem-se do espaço alveolar para a corrente sanguínea. ➔ Lembre-se que a difusão é o movimento de uma molécula de uma região de maior para uma de menor concentração. Os gases se movem de regiões de MAIOR pressão parcial para regiões de MENOR pressão parcial, ou seja, a troca gasosa depende de um gradiente de pressão, que é formado pela alteração do volume da caixa torácica. ● INSPIRAÇÃO - Aumento do tamanho das cavidades pulmonares, resultando na redução da pressão intratorácica, criando um gradiente de pressão favorável ao influxo de ar (entrada de ar para ocupação do espaço). ● EXPIRAÇÃO - Diminuição do tamanho das cavidades pulmonares devido a retração elástica da caixa torácica e do parênquima pulmonar, resultando no aumento da pressão intratorácica, formando um gradiente de pressão favorável à saída de ar. 2 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP PRESSÃO ALVEOLAR DE CO2 E O2 PI = pressão do gás no ar inspirado; PA = pressão do gás nos alvéolos ALVÉOLO-CAPILAR O transporte dos gases ocorre a favor do gradiente de pressão (maior → menor). OXIGÊNIO ● A PO2 alveolar é cerca de 104 mmHg e a PO2 do sangue venoso que adentra o capilar pulmonar em sua extremidade arterial é cerca de 40 mmHg, uma vez que grande quantidade de O2 do sangue foi removida pelos tecidos periféricos. ● O gráfico mostra o rápido aumento da PO2 no sangue à medida que o sangue flui através do capilar pulmonar. 3 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP DIÓXIDO DE CARBONO ● O CO2 se difunde do sangue venoso, com PCO2 de 45 mmHg, para o alvéolo, com PCO2 de 40 mmHg, compondo o ar expirado. ● O CO2 se difunde na direção oposta à difusão do O2, mas com maior velocidade do que o O2, assim, a para causar difusão de CO2 é menor do que a necessária para a difusão do O2.∆𝑃 As trocas gasosas ocorrem apenas nas ramificações alveolares, na presença da interface entre alvéolos e capilares sanguíneos (necessidade de sangue adjacente para haver troca). 4 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP EQUAÇÃO DO GÁS ALVEOLAR PAO2 = PIO2 - PACO2 / R A PO2 no sangue arterial (PAO2) é calculada considerando a PO2 do ar inspirado (PIO2) e a PCO2 no sangue arterial, levando em consideração o quociente de troca respiratória (R). Em condições normais de repouso, os pulmões eliminam CO2 em proporção correspondente a ~ 80% da quantidade captada de oxigênio. R = Eliminação de CO2 / Consumo de O2 Considerando: ⇒𝑅 = 200 𝑚𝑙 / 𝑚𝑖𝑛250 𝑚𝑙 / 𝑚𝑖𝑛 𝑅 = 0, 8 PAO2 = 150 - 40/0,8 ⇒ PAO2 = 100 mmHg TRANSPORTE DE O2 E DE CO2 NO SANGUE CO2 O transporte do CO2 pelo sangue não é tão problemático quanto o de O2, pois, mesmo nas condições mais anormais, o CO2 pode ser facilmente transportado em quantidades muito maiores que as de O2. Contudo, a quantidade de CO2 sanguínea tem muita relação com o equilíbrio ácido básico dos líquidos corporais. Em condições normais de repouso, em média, 4 ml de CO2 são transportados dos tecidos aos pulmões por 100 ml de sangue. 5 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP Inicialmente, o CO2 difunde-se para fora das células teciduais na forma dissolvida e nos capilares ocorrem diversas reações que são necessárias para seu transporte. A captação de CO2 criado pelas células e seu transporte até o pulmão, onde é liberado para o gás alveolar e daí para o meio ambiente, são feitos pelo sangue. ● A maior parte do transporte de CO2 ocorre associado à hemoglobina das hemácias e na forma de bicarbonato, mas ocorre também dissolvido no plasma. Forma dissolvida: ~7% do CO2 transportado. Forma de bicarbonato: dentro das hemácias e no plasma, a anidrase carbônica catalisa a reação do CO2 com água, formando HCO3- e H+; o bicarbonato se difunde para o plasma. Ligado à hemoglobina: ligação fraca e reversível que forma a carbamino-hemoglobina, com fácil liberação do CO2 nos alvéolos. A quantidade de CO2 dissolvido é uma função linear da PCO2. O2 Quando o O2 se difunde dos alvéolos para o sangue, quase a totalidade penetra as hemácias e apenas uma porção fica no plasma, o oxigênio dissolvido. ● A quantidade de oxigênio dissolvido é praticamente proporcional à PO2 no sangue. Para cada mmHg de PO2 há 0,003 mL de O2 / 100 mL sangue. Para PO2 arterial (100 mmHg) tem 0,3 vol% de O2 dissolvido. PAPEL DA HEMOGLOBINA NO TRANSPORTE DE OXIGÊNIO Cerca de 97% do oxigênio que é transportado dos pulmões para os tecidos são carregados em ligação com a hemoglobina (Hb) presente nas hemácias, formando a oxi-hemoglobina e sendo o principal mecanismo de transporte de oxigênio. 6 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP ● Conteúdo de Hb no sangue = 15g% (15g de Gb em 100 mL de sangue) ● Capacidade de transporte de O2 ligado à Hb = 20,85 volume % 1g Hb : 1,39 mL de O2 → 100 mL sangue : 15 g de Hb : 20,85 ml de O2 (capacidade de O2) O sistema de transporte pela hemoglobina permite o transporte de grande quantidade de oxigênio, sendo um grande evento evolutivo, crucial para o desenvolvimento da vida. ➔ PO2 ar alveolar = 100 mmHg ➔ PO2 sangue arterial = 95 ➔ PO2 sangue venoso = 40 ➔ Saturação O2-Hb sangue arterial = 97,5% ➔ Saturação O2-Hb sangue venoso = 75% CURVA DE DISSOCIAÇÃO OXIGÊNIO-HEMOGLOBINA Nos alvéolos, a maior parte do O2 que entrou no plasma se difunde rapidamente para as hemácias, ligando-se reversivelmente à hemoglobina. Nos tecidos, a Hb disponibiliza seu O2 por difusão passiva. Presença de gradiente de pressão: PO2 arterial de 95 mmHg e PO2 a nível das células de 40 mmHg ● Quando o sangue está saturado de Hb-O2 e passa pelos capilares há difusão do oxigênio pela parede da hemácia, plasma, parede celular, chegando às células. ● A quantidade de oxigênio combinada com a Hb não está linearmente relacionada com a PO2, assim como o O2 dissolvido. O gráfico mostra a dependência da saturação da Hb da PO2, especialmente em pressões parciais < 60 mmHg. 7 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP ● Aumento progressivo na % de Hb-O2 à medida que a PO2 aumenta (↑ PO2 : ↑ Hb-O2) ● O segmento plano da curva mostra que uma ↓ PO2 dentro de uma ampla faixa de pressões parciais de 100 a 60 mmHg tem efeito mínimo sobre a saturação de Hb, que permanece suficientemente para o transporte e o fornecimento normal de O2. ● O segmento íngreme da curva - em menores PO2; ~40 ou 50 mmHg - mostra que uma grande quantidade de O2 é liberada da Hb com apenas uma pequena variação da PO2, o que facilita a liberação e a difusão do O2 para os tecidos. ● Volume de oxigênio: Dessatura cerca de 5 ml de O2 para cada 100 ml de sangue arterial e o sangue venoso tem saturação limitada (75%) e transporte ~15 ml de O2. ● Com aumento do metabolismo (ex.: exercício físico) há maior consumo de oxigênio, reduzindo a PO2 da células ⇒ Dessaturação progressivamente maior (liberação de oxigênio ligado a Hb). Consumo de oxigênio de uma pessoa adulta, jovem, saudável e em repouso - Consumo de O2 no repouso = 250 ml/min - Débito cardíaco (fluxo sanguíneo) em repouso= ~5.000 ml/min Curva de dissociação O2-Hb → 100 ml de sangue arterial dissociam 5 ml de O2 Qual o volume de sangue arterial necessário por minuto para suprir o consumo de O2 de um adulto em repouso? 5 ml O2 ------ 100 ml 250 ml O2 ------- v ⇒ v = 5 L sangue (DC) PRESSÃO PARCIAL DE O2 ● Pressão no ar atmosférico ao nível do mar = 760 mmHg ● Pressão no vapor de água = 47 mmHg ● Pressão no ar seco = 760 - 47 = 713 mmHg ● Pressão ao nível do mar (21%) = 149 mmHg 8 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP SISTEMAS SENSORIAIS Controle químico e neural da respiração As trocas de O2 e CO2 nos pulmões dependem da relação entre a ventilação dos alvéolos e a perfusão dos capilares, sendo necessário mecanismos de controle. A respiração é um processo rítmico e os músculos esqueléticos envolvidos tem suas contrações iniciadas por neurônios motores somáticos, que são controlados pelo sistema nervoso central. ● A contração do diafragma e de outros músculos é iniciada por uma rede de neurônios do tronco encefálico. Gerador de padrão central → Atividade rítmica intrínseca 9 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP ● A respiração ocorre automaticamente, mas pode ser controlada voluntariamente até certo ponto. ● Esses neurônios são influenciados por estímulos sensoriais, principalmente por quimiorreceptores que detectam CO2, O2 e H+. De forma geral, tem-se que: 1. Os neurônios respiratórios do bulbo (núcleos dorsal e ventral) controlam músculos inspiratórios e expiratórios. 2. Os neurônios da ponte (centro pneumotáxico) integram informações sensoriais e interagem com neurônios bulbares para influenciar a ventilação. 3. O padrão rítmico da respiração surge de uma rede do tronco encefálico com neurônios que despolarizam automaticamente. 4. A ventilação está sujeita à modulação contínua por vários reflexos associados a quimiorreceptores, mecanorreceptores e por centros encefálicos superiores Variáveis: CO2, O2 e pH (H+) → detecção de ↓ PO2, ↑ PCO2 e ↓ pH Sensores: quimiorreceptores centrais e periféricos, receptores de estiramento, de irritação, J-pulmonares, músculos, tendões e articulações Aferências neurais para: grupo respiratório bulbar dorsal, bulbar ventral e pontino Efetores: diafragma, músculos da boca e da garganta, músculos intercostais, músculos acessórios ➔ Respostas que levam a ↓ PCO2 ou ↑ PO2 10 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP Existem 4 locais principais de controle ventilatório, (1) centro de controle respiratório, (2) quimiorreceptores centrais, (3) quimiorreceptores periféricos e (4) mecanorreceptores pulmonares / nervos sensoriais. PADRÃO RÍTMICO DA CONTRAÇÃO DO MÚSCULO DIAFRAGMA ● Atividade do nervo frênico (inerva diafragma) ● Eletromiograma do diafragma (atividade muscular) ↑ atividade nervo : Aumento do registro do eletromiograma : ↓ pressão (negativa) = gradiente formado para entrada de ar = INSPIRAÇÃO → processo mecânico ativo ↓ (anula) atividade nervo : Diminuição do registro do eletromiograma : ↑ pressão pela retração elástica da caixa e do parênquima pulmonar = compressão do ar = EXPIRAÇÃO → processo mecânico passivo 11 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP I. NEURÔNIOS RESPIRATÓRIOS BULBARES DORSAL (DRG) ● Localizado bilateralmente na região dorsolateral do bulbo ● Composto pelas células do Núcleo trato solitário (NTS) ● Células do DRG recebem aferências dos nervos cranianos IX (glossofaríngeo) e X (vago), que têm origem nas vias aéreas e nos pulmões. ● Neurônios envolvidos, principalmente, na inspiração ● Reflexo Hering-Breuer (controle da duração da inspiração; receptor de estiramento) O ritmo básico da respiração - potenciais de ação neuronais inspiratórios repetitivos - é gerado principalmente pelo DRG (a causa base dos disparos os PAs é desconhecida). 12 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP SINAL INSPIRATÓRIO EM “RAMPA” O sinal nervoso transmitido aos músculos da inspiração começa de maneira fraca e aumenta estavelmente como uma rampa por ~2 segundos (respiração normal). Depois, cessa pelos próximos 3s (inibição dos neurônios), o que interrompe a excitação do diafragma e permite o retorno elástico dos pulmões e da parede torácica, promovendo a expiração. Sucessivamente, um sinal inspiratório reinicia o ciclo. Em uma inspiração e expiração forçada o grupo respiratório ventral atua, aumentando a ventilação pulmonar. Na expiração forçada o grupo ventral atua ativando os músculos da respiração, não apenas dependendo da ação de relaxamento do diafragma (passivo). 13 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP II. NEURÔNIOS RESPIRATÓRIOS BULBARES VENTRAL (GRV) ● Localizado bilateralmente na região ventral e lateral do bulbo ● Geração de inspiração e expiração ● Composto por 3 grupos celulares: Núcleo retrofacial (NRF) → Neurônios inibitórios da expiração Núcleo ambíguo → Neurônios inspiratórios e expiratórios que, através do nervo vago, inervam músculos da faringe, laringe e vias aéreas superiores Núcleo retro ambíguo (NRA) → Neurônios que inervam o nervo frênico (diafragma) ● Complexo Botzinger → Neurônios expiratórios (fase pós insp. (E1) e expiração final (E2)) ● Complexo Pré Botzinger → Gerador do ritmo respiratório (marcapasso) - Neurônios que se auto despolarizam, influenciados pelo nível de CO2, nos quais suas atividades precedem a inspiração (determinam a inspiração). ○ O ritmo respiratório é gerado pela lenta ativação e inativação da corrente persistente Atividade espontânea dos neurônios inspiratórios e expiratórios durante o ciclo respiratório e que determinam o perfil de atividade do nervo frênico Destaques: I. Os neurônios do GRV permanecem quase totalmente inativos durante a respiração normal de repouso. Portanto, a respiração de repouso é promovida somente pelos sinais inspiratórios 14 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP repetitivos do DRG transmitidos principalmente para o diafragma, com expiração promovida pelo recuo elástico dos pulmões e da caixa torácica. II. Os neurônios respiratórios ventrais não parecem participar na oscilação rítmica básica de controle da respiração. III. A estimulação elétrica de alguns neurônios do grupo ventral causa inspiração, enquanto a estimulação de outros causa expiração. Portanto, esses neurônios contribuem tanto com a inspiração quanto com a expiração. Eles são neurônios especialmente importantes em promover os intensos sinais expiratórios enviados aos músculos abdominais durante a expiração forçada. Desse modo, essa área funciona como um mecanismo de potencialização quando são necessários níveis altos de ventilação pulmonar, especialmente durante o exercício intenso. REFLEXO DE INSUFLAÇÃO DE HERING-BREUER Sinais nervosos sensitivos dos pulmões → Receptores de estiramento Receptores localizados nas porções musculares da parede dos brônquios e dos bronquíolos transmitem sinais por meio do nervo vago até o núcleo respiratório bulbar dorsal (DRG) quando os pulmões são estirados excessivamente, que atuam inibindo neurônios inspiratórios (atividade central inspiratória), eliminando a atividade excitatória para os músculos inspiratórios. ● Ativam feedback que “desliga” a rampa inspiratória e interrompe a inspiração → controle da duração da inspiração e geração da pós- inspiração. ● Controlam a profundidade da inspiração. ● ↑ Frequência respiratória ● Em humanos, não é ativado até que o volume corrente aumente 3x acima do normal (> 1,5 L / respiração). 15 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP III. NEURÔNIOS RESPIRATÓRIOS PONTINOS ● Localizado na região dorsal e lateral da ponte ● Envolvidos na inspiração e na expiração Modulam a transição entre fases inspiração e expiração do ciclo respiratório → regularidade para a respiração - pós inspiração ● Neurônios dos Núcleos Kolliker-Fuse (K-F) e Parabraquial (PB) → regulação da duração da inspiração Centro pneumotáxico ● Situado dorsalmente ao núcleo parabraquial (ponte superior) - Grupo respiratório pontino ● Transmite sinais para a área inspiratória Efeito primário de controlar o ponto de “desligamento”da rampa inspiratória, controlando a duração do enchimento do ciclo pulmonar - sinal inibitório ao grupo bulbar dorsal. Efeito secundário de aumentar a frequência respiratória, visto que a limitação da inspiração também encurta a expiração e todo o período da respiração. ➔ Lesão do centro resulta na prolongação da expiração (apneuse) Do ponto de vista neural, inspiração e expiração são fenômenos ATIVOS Grupamentos neuronais promovem ambos os eventos. QUIMIORRECEPTORES CENTRAIS ● Área quimiossensível → bilateral e abaixo da superfície ventral do bulbo ● Estímulo: ↑ PCO2 no sangue arterial e ↓ pH (acidose metabólica) - acidificação local ● Localizados, principalmente, na superfície ventral do bulbo → Núcleo Retrotrapezóide (RTN) Neurônios sensíveis a redução do pH (↑ [H+]) decorrente da elevação da PCO2 Os neurônios sensíveis da área quimiossensível são excitados pelo H+, no entanto esses íons não cruzam facilmente a barreira hematoencefálica, assim, alterações na [H+] do sangue tem efeito menor sobre o estímulo do que alterações do CO2 sanguíneo. Por outro lado, a barreira hematoencefálica é totalmente permeável ao CO2, assim, o ↑ PCO2 é percebido por tais receptores. O CO2 exerce um potente efeito indireto, pois ao reagir com a água forma H+ e HCO3-, e o H+ age estimulando diretamente os quimiorreceptores. 16 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP O excesso de H+ interage com receptor associado à proteína G GPR4, que inibe canais de K+ e TASK2 (sensíveis ao CO2 indiretamente). ● Os quimiorreceptores centrais atuam modulando a ventilação. Efeitos do aumento da PACO2 e da ↓ pH no sangue arterial sobre a ventilação pulmonar: A ↓ pH no sangue arterial resulta em pequenas alterações na ventilação pulmonar, mesmo que com grandes quedas de pH (verde) O ↑ PCO2 no sangue arterial resulta em grandes alterações na ventilação (vermelho) 17 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP QUIMIORRECEPTORES PERIFÉRICOS ● Localização: corpos carotídeos (maioria), corpos aórticos, artérias torácica e abdominal Corpúsculos carotídeos - Localização estratégica recebendo alto fluxo sanguíneo, na bifurcação das carótidas comuns - Aferência pelos nervos de Hering até os glossofaríngeos, chegando à área respiratória dorsal do bulbo. Corpos aórticos - Localização no arco aórtico - Suas fibras aferentes passam pelos nervos vagos, chegando à área respiratória dorsal do bulbo. Obs.: Corpos carotídeos são mais importantes ● Estímulo: ↓ PAO2 (+ sensível), ↑ PACO2 e ↓ pH Com a queda da PO2 há uma redução da frequência de impulsos nos quimiorreceptores. ● Responsáveis pelas respostas ventilatórias à hipóxia ● Células glomosas Células que fazem sinapse direta ou indiretamente com terminações nervosas. Equilíbrio ⇒ Células que mantêm um equilíbrio entre entrada e saída de Ca+2 As células glomosas possuem canais de K+ sensíveis ao O2, que são inativados com uma queda significativa de PO2, o que resulta na despolarização das células, que abre canais de Ca+2 dependentes de voltagem, aumentando Ca+2 intracelular. 18 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP O influxo de cálcio permite a ligação de vesículas com a membrana, liberando neurotransmissores (ex.: ATP, dopamina), sinalizando o tronco encefálico da queda da PO2. ● Máxima atividade quando PAO2 < 50 mmHg Em normóxia, baixíssima atividade das células glomosas. Transmissão nervosa via nervo glossofaríngeo (carotídeo) e vago (aórtico), chegando ao núcleo do trato solitário (NTS) e ao núcleo respiratório vulgar ventral (GRV) que coordenam músculos respiratórios. 19 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP EXERCÍCIO FÍSICO Note, nos dois casos, que a PCO2 está no nível normal, 40 mmHg, isso devido o fator neurogênico desviar a curva cerca de 20 vezes para cima, equiparando a ventilação com a taxa de liberação de CO2, o que mantém a PCO2 arterial próxima de seu valor normal. O efeito estimulante sobre a ventilação será maior com PCO2 superior a 40 mmHg; além disso, ocorrerá efeito depressor com PCO2 menor do que 40 mmHg. Mecanismos neurais e exercício físico: - Sensores na articulações, músculos e tendões - Sem grandes alterações químicas no sangue - Influência de centros corticais superiores (“comando central”) No início do exercício, a ventilação alveolar aumenta quase instantaneamente e sem que tenha havido aumento na PCO2 arterial. Esse aumento da ventilação é geralmente suficiente para, no início, causar diminuição da PCO2 arterial em relação ao normal. O suposto motivo para esse adiantamento da ventilação em relação ao acúmulo do CO2 no sangue é que o encéfalo fornece um estímulo “antecipatório” da respiração no início do exercício, promovendo ventilação alveolar extra antes mesmo do necessário. 20 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP Após 30 a 40 segundos, a quantidade de CO2 liberada no sangue pelos músculos ativos aproximadamente se equipara ao aumento da ventilação, retornando a PCO2 arterial ao valor normal, mesmo sendo continuado o exercício. Isso está demonstrado ao final de 1 minuto de exercício na figura. DESAFIOS RESPIRATÓRIOS EM ALTITUDES ELEVADAS ● Em altas altitudes há baixa pressão barométrica Com altitude elevada, a PIO2 é muito menor do que ao nível do ar, assim há redução da PO2 alveolar, PAO2 e PO2 células. A difusão do O2 no alvéolo-capilar é menor resultando em hipóxia que leva a hiperventilação pela baixa PO2 gerando um quadro de alcalose respiratória. Os quimiorreceptores periféricos são os responsáveis pela hiperventilação em locais de ↑ altitude devido a ↓ PAO2. - ↑ de 2x na ventilação = ↓ PCO2 alveolar e arterial (de 40 para 20 mmHg) ⇒ ↑ pH - alcalose respiratória A alcalose respiratória será compensada pela excreção renal de HCO3- e consequente ↓ pH. 21 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP Inspiração - abre glote para ar entrar (queda da pressão, dilata glote, abre vias aéreas) ⇒ nervos laríngeos Pós inspiração - interrupção da inspiração → inibe a inspiração e controla duração do ciclo inspiratório (reflexo estiramento pulmonar), constrição glotal parcial (aumento da pressão da glote) - 22 Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP controle da taxa de esvaziamento pulmonar; proteção das vias aéreas (ex.: água); controla a taxa de esvaziamento pulmonar (mecânica ativa) Expiração final REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Hall, John, E. e Michael E. Hall. Guyton & Hall - Tratado de Fisiologia Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, (14th edição). Grupo GEN, 2021. - Capítulos 41 e 42 Silverthorn, Dee U. Fisiologia Humana. Disponível em: Minha Biblioteca, (7th edição). Grupo A, [Inserir ano de publicação]. - Capítulo 18 Koeppen, Bruce M. Berne e Levy - Fisiologia. Disponível em: Minha Biblioteca, (7th edição). Grupo GEN, 2018. - Capítulos 24 e 25 23
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