MECANISMOS DE LESÃO CELULAR E MORTE CELULAR

Prévia do material em texto

ALICE – MEDICINA – T4 
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR 
E MORTE CELULAR 
HIPÓXIA E ISQUEMIA 
• A deficiência de oxigênio à falha de muitas 
vias metabólicas dependentes de energia e à 
morte celular por necrose; 
• Mecanismos compensatórios como o HIF-1 
estimulam a síntese de várias proteínas que 
ajudam a célula a sobreviver em situações de 
hipóxia, como o fator de crescimento vascular 
endotelial (VEGF). A glicólise anaeróbia pode 
gerar ATP na ausência de oxigênio utilizando 
glicose derivada da circulação ou da hidrólise 
do glicogênio intracelular; 
• Embora pareça contraintuitivo, as células que 
proliferam rapidamente e as células malignas 
do câncer dependem de glicólise aeróbica para 
produzir grande parte de sua energia, um 
fenômeno conhecido como efeito Warburg. 
 
LESÃO POR ISQUEMIA – REPERFUSÃO 
• Sob certas circunstâncias, a restauração do 
fluxo para os tecidos isquêmicos, mas ainda 
viáveis, resulta, paradoxalmente, no aumento 
da lesão celular. Este é o inverso do resultado 
esperado da restauração do fluxo sanguíneo, 
que normalmente resolva na recuperação de 
células lesionadas de forma reversível; 
• Esse é um processo clinicamente importante 
que pode contribuir significativamente para o 
dano tecidual, especialmente após a isquemia 
miocárdica e cerebral. 
ESTRESSE OXIDATIVO 
• Refere-se às anormalidades celulares que são 
induzidas por ROS, que pertencem a um grupo 
de moléculas conhecidas como radicais livres. A 
morte celular pode acontecer por necrose, 
apoptose ou pelo padrão misto de necroptose; 
• Geração e remoção de espécies reativas de 
oxigênio: estes intermediários incluem 
superóxido e podem atravessar membranas 
biológicas. Na presença de metais, o H2O2 é 
convertido no radical hidroxila, altamente 
reativo; 
• As ROS são produzidas em leucócitos 
fagocíticos, principalmente em neutrófilos e 
macrófagos. 
 
REMOVEDORES DE RADICAIS LIVRES 
• A taxa de decomposição do superóxido é 
aumentada significativamente pela ação da 
superóxido dismutase (SOD); 
• As glutaniona-peroxidases (GSH) são uma 
família de enzimas cuja função principal é 
proteger as células das lesões oxidativas; 
• A catalase, presente nos peroxissomas, 
catalisa a decomposição do peróxido de 
hidrogênio (2H2O2 → O2 + 2H2O); 
(2H2O2 → O2 + 2H2O); 
• Os antioxidantes endógenos ou exógenos 
podem bloquear a formação de radicais livres 
ou removê-los, uma vez que tenham sido 
formados; 
 
 
 ALICE – MEDICINA – T4 
LESÃO CELULAR CAUSADA POR TOXINAS 
• Toxinas, incluindo substâncias químicas 
ambientais e substâncias produzidas por 
patógenos infecciosos, induzem lesão celular 
que culmina principalmente na morte celular 
necrótica; 
• Toxinas de ação direta: intoxicação por 
cloreto de mercúrio (como pode ocorrer pela 
ingestão de frutos do mar contaminados); 
• Toxinas latentes: as toxinas geralmente 
afetam as células nas quais estão ativadas. Em 
geral, isso é realizado pelo cromossomo P-450 
no RE agranular do fígado e outros órgãos. O 
mecanismo mais importante de lesão celular 
envolve a formação de radicais livres. 
 
ESTRESSE DO RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO 
• O acúmulo de proteínas mal dobradas em 
uma célula pode estressar vias compensatórias 
no RE e levar à morte celular por apoptose; 
• Se proteínas não dobradas ou anormalmente 
dobradas se acumulam no RE, elas primeiro 
induzem uma resposta celular chamada de 
proteína não dobrada; 
• O dobramento anormal da proteína dentro 
das células pode causar doença por criar a 
deficiência de uma proteína essencial ou 
induzindo apoptose. 
 
DANO DO DNA 
• A exposição das células à radiação ou a 
agentes quimioterápicos, a geração intracelular 
de ROS e a aquisição de mutações podem 
induzir danos no DNA, que, se graves, podem 
desencadear a morte apoptótica. 
Primeiramente, p53 suspense o ciclo celular (na 
fase G1) para permitir que o DNA seja reparado 
antes de ser replicado. No entanto, se o dano for 
muito grande para ser reparado com êxito, a 
p53 desencadeia a apoptose. 
 
INFLAMAÇÃO 
• Uma causa comum de lesão celular e tecidual 
é a reação inflamatória que é provocada por 
patógenos, células necróticas e respostas 
imunes desreguladas, como nas doenças 
autoimunes e alergias. Em todas essas 
situações, as células inflamatórias, secretam 
produtos que evoluíram para destruir 
microrganismos, mas também podem danificar 
tecidos hospedeiros. 
 
EVENTOS COMUNS NA LESÃO CELULAR DE 
CAUSAS DIVERSAS 
• Disfunção mitocondrial; 
• Defeitos na permeabilidade da membrana; 
 
ADAPTAÇOES CELULARES AO ESTRESSE 
• As adaptações fisiológicas geralmente 
representam respostas celulares ao estímulo 
normal de hormônios ou mediadores químicos 
endógenos, ou as exigências de estresse 
mecânico. As adaptações patológicas são 
respostas ao estresse que permitem às células 
modulares sua estrutura e função e, assim, 
 ALICE – MEDICINA – T4 
escapar da lesão, mas à custa da função 
normal. 
 
HIPERTROFIA 
• Consiste no aumento do tamanho das células 
que resultam em aumento no tamanho do 
órgão; 
• Pode ser fisiológica ou patológica e é causada 
pelo aumento da demanda funcional ou por 
fatores de crescimento ou estimulação 
hormonal. 
 
 
HIPERPLASIA 
• Aumento no número de células em um órgão 
que resulta da proliferação aumentada de 
células diferenciadas ou, em alguns casos, de 
células progenitoras menos diferenciadas; 
• Pode ser fisiológica ou patológica: em ambas 
as situações, a proliferação celular é estimulada 
por fatores de crescimento que são produzidos 
por vários tipos de células; 
• Em todas essas situações, o processo 
hiperplásico permanece controlado; se os sinais 
que o iniciam são diminuídos ou interrompidos, 
a hiperplasia desaparece. 
 
ATROFIA 
• É a diminuição das células por perda de 
substância celular; 
• Embora as células atróficas possam 
apresentar função diminuída, elas não estão 
mortas; 
• A atrofia celular resulta da combinação da 
síntese proteica e a maior degradação de 
proteínas; 
• A degradação das proteínas celulares ocorre 
principalmente pela via ubiquitina-
proteassoma. 
 
METAPLASIA 
• É uma alteração na qual um tipo de célula 
adulta (epitelial ou mesenquimal) é substituído 
por outro tipo de célula adulta; 
• Acredita-se que a metaplasia surja devido a 
uma reprogramação de células tronco para se 
diferenciar ao longo de uma nova via, em vez de 
uma alteração fenotípica (transdiferenciação) 
de células já diferenciadas. 
 
 
 
ACÚMULOS INTRACELULARES 
• A célula pode estar localizada no citoplasma, 
dentro de organelas (tipicamente lisossomas) 
 ALICE – MEDICINA – T4 
ou no núcleo, e pode ser sintetizada pelas 
células afetadas ou pode ser produzida em 
outra parte; 
• As principais vias de acúmulo intracelular 
anormal são a remoção e a degradação 
inadequada, ou produção excessiva de uma 
substância endógena, ou deposição de um 
material exógeno anormal. 
 
ENVELHECIMENTO CELULAR 
• O envelhecimento celular é o resultado do 
declínio progressivo do tempo de vida e da 
capacidade funcional das células. Várias 
anormalidades são responsáveis pelo 
envelhecimento celular: 
- Acúmulo de mutações no DNA; 
- Diminuição da replicação celular; 
- Homeostasia defeituosa das proteínas; 
- Inflamação persistente.