Lesão celular

Prévia do material em texto

As células são participantes ativos em seu ambiente, 
ajustando constantemente sua estrutura e função para 
se adaptarem às demandas de alterações e de estresse 
extracelular. Quando encontram um estresse fisiológico 
ou um estímulo patológico, podem sofrer uma 
adaptação, alcançando um novo estado constante, 
preservando sua viabilidade e função. 
As principais respostas adaptativas são hipertrofia, 
hiperplasia, atrofia e metaplasia.. 
Se a capacidade adaptativa é excedida ou se o estresse 
externo é nocivo, desenvolve-se a lesão celular. Dentro 
de certos limites, a lesão é reversível e as células 
retornam a um estado basal estável; entretanto, um 
estresse grave e persistente resulta em lesão 
irreversível e morte das células afetadas. 
As adaptações são alterações reversíveis em número, 
tamanho, fenótipo, atividade metabólica ou das funções 
celulares em resposta às alterações no seu ambiente. 
As adaptações fisiológicas normalmente representam 
respostas celulares à estimulação normal pelos 
hormônios ou mediadores químicos endógenos (p. ex., 
o aumento da mama e do útero, induzido por hormônio, 
durante a gravidez). As adaptações patológicas são 
respostas ao estresse que permitem às células 
modularem sua estrutura e função escapando, assim, 
da lesão 
Hipertrofia 
A hipertrofia é um aumento do tamanho das células 
que resulta em aumento do tamanho do órgão, ou seja, 
não existem células novas, apenas células maiores, 
contendo quantidade aumentada de proteínas 
estruturais e de organelas. Esse processo ocorre 
quando as células possuem capacidade limitada de se 
dividir, diferentemente da hiperplasia. 
A hipertrofia pode ser fisiológica, como exemplo disso 
temos a adaptação do útero ao processo de gravidez 
onde ocorre uma hipertrofia e uma hiperplasia do 
músculo liso estimulado pelo estrogênio para receber o 
bebê e a células musculares estriadas do músculo 
esquelético as quais sofrem hipertrofia após sessões de 
levantamento de peso já que no adulto elas possuem 
uma capacidade limitada de divisão. Ou patológica, tendo 
como exemplo o aumento cardíaco que ocorre por 
hipertensão ou doença de valva aórtica. 
A hipertrofia é causada por um desses 3 motivos: 
1. Pelo aumento da demanda funcional 
2. Por fatores de crescimento 
3. Estimulação hormonal específica. 
 
Hipertrofia cardíaca 
Os mecanismos que influenciam a hipertrofia cardíaca 
envolvem, pelo menos, dois tipos de sinais: os 
desencadeantes mecânicos, como o estiramento, e os 
desencadeantes tróficos, que tipicamente são 
mediadores solúveis que estimulam o crescimento 
celular, como fatores de crescimento e hormônios 
adrenérgicos. 
Esses estímulos acionam as vias de transdução de 
sinais que levam à indução de vários genes que 
estimulam a síntese de numerosas proteínas celulares, 
incluindo fatores de crescimento e proteínas estruturais. 
O resultado disso é mais miofilamentos por célula, o que 
aumenta a força gerada com cada contração, 
permitindo que a célula alcance melhor desempenho. 
Porém, existe um limite depois do qual o aumento da 
massa muscular não pode mais compensar a 
sobrecarga. E é aqui que tá o problema.. Quando isso 
acontece no coração ocorrem várias alterações 
“degenerativas” nas fibras miocárdicas como 
fragmentação e a perda dos elementos contráteis das 
miofibrilas. Isso ocorre pois existem limites finitos: 
1. Da vascularização para suprir adequadamente as fibras 
aumentadas 
2. Das mitocôndrias para suprir o trifosfato de adenosina 
(ATP) ou 
3. Da maquinaria biossintética para produzir as proteínas 
contráteis ou outros elementos do citoesqueleto. 
O resultado dessas alterações é a dilatação ventricular 
e, posteriormente, a falência cardíaca. 
Acontece que se o aumento da demanda não for 
atenuado ou se o miocárdio for submetido a um fluxo 
sanguíneo reduzido (isquemia) devido a uma oclusão 
em artéria coronária, as células musculares sofrerão 
lesão. Esse miocárdio pode ser lesado de modo 
reversível se o estresse for leve ou se a oclusão arterial 
for incompleta ou breve, ou pode sofrer lesão 
irreversível e morte celular (infarto) após oclusão 
completa e prolongada 
Hiperplasia 
A hiperplasia ocorre se o tecido contém populações 
celulares capazes de se dividir. É um processo que 
ocorre simultaneamente com a hipertrofia e sempre 
em resposta ao mesmo estímulo. Essa hiperplasia é 
estimulada por fatores de crescimento e pode ser de 
dois tipos: fisiológica ou patológica 
A hiperplasia fisiológica é dividida ainda em 2 grupos: 
hiperplasia hormonal, exemplificada pela proliferação do 
epitélio glandular da mama feminina na puberdade e 
durante a gravidez e a hiperplasia compensatória, na 
qual têm-se o crescimento de tecido residual após a 
remoção ou perda da porção de um órgão. Por 
exemplo, quando o fígado é parcialmente removido, 
ocorre uma atividade mitótica das células restantes 
restaurando o fígado ao seu peso normal. Após a 
restauração da massa do fígado, a proliferação celular 
é “desligada” pelos vários inibidores de crescimento. Já 
a hiperplasia patológica é causada por estimulação 
excessiva hormonal ou por fatores do crescimento. 
Exemplo disso é uma desregulação na proliferação do 
epitélio uterino, resultando em um sangramento que 
ultrapassa o período menstrual normal. Essa 
desregulação se dá pela falha da progesterona em 
controlar o estrogênio ovariano durante o ciclo 
Em todos esses processos, a hiperplasia é controlada., 
ou seja, se os sinais que a iniciam cessam, a hiperplasia 
desaparece. É essa sensibilidade aos mecanismos de 
controle de regulação normal que diferencia as 
hiperplasias patológicas benignas do câncer. Lá os 
mecanismos de controle do crescimento tornam-se 
desregulados ou ineficazes 
Atrofia 
É a diminuição do tamanho da célula, pela perda de 
substância celular, resultando na diminuição de todo 
órgão envolvido. As causas da atrofia incluem a: 
1. Diminuição da carga de trabalho 
2. A perda da inervação 
3. A diminuição do suprimento sanguíneo 
4. A nutrição inadequada 
5. A perda da estimulação endócrina e o 
envelhecimento (atrofia senil). 
Dentre as consequências dessa atrofia temos a: 
1. Diminuição da síntese proteica por conta da redução 
da atividade metabólica 
2. A degradação das proteínas celulares pela via 
ubiquitina-proteassoma 
3. Aumento da autofagia, que é o processo no qual a 
célula privada de nutrientes digere seus próprios 
componentes no intuito de encontrar nutrição 
necessária para sobreviver 
Ou seja, há um desequilíbrio entre o balanço 
energético: queda do anabolismo e aumento do 
catabolismo 
 
Metaplasia 
É uma alteração reversível onde um tipo celular adulto 
(epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo 
celular adulto substituída por outro tipo celular mais 
capaz de suportar o ambiente hostil. Exemplo disso é 
mudança escamosa que ocorre no epitélio respiratório 
em fumantes habituais de cigarros. As células epiteliais 
normais colunares e ciliadas da traqueia e dos brônquios 
são substituídas por células epiteliais escamosas 
estratificadas pois essas células tornam-se mais capaz 
de sobreviver às substâncias 
químicas do cigarro do que o epitélio anterior, mais 
frágil. Mesmo assim, importantes mecanismos de 
proteção são perdidos, como a secreção de muco e a 
remoção pelos cílios de materiais particulados. 
Além disso, as influências que induzem a transformação 
metaplásica, se persistirem, podem predispor à 
transformação maligna do epitélio. Acredita-se que, 
fumar cigarros cause a metaplasia escamosa e, mais 
tarde, os cânceres surjam em alguns desses focos 
alterados 
A lesão celular ocorre quando as células são 
estressadas tão excessivamente que não são mais 
capazes de se adaptar, quando são expostas a agentes 
lesivos ou são prejudicadas por anomalias intrínsecas. A 
lesão então pode progredir de um estágio reversível 
para morte celular. 
Todos os estresses e influências nocivas exercemseus 
efeitos, primeiro, em nível molecular ou bioquímico e a 
função celular pode ser perdida antes que ocorra 
a morte celular propriamente dita 
As causas da lesão celular variam de trauma físico 
grosseiro de um acidente de automóvel a defeito em 
um único gene que resulta em uma enzima defeituosa, 
caracterizando uma doença metabólica específica.
Hipóxia 
A hipóxia seria a deficiência de oxigênio a qual interfere 
na respiração oxidativa aeróbica A causa mais comum 
da hipóxia é a isquemia, que seria a perda do 
suprimento sanguíneo em um tecido devido ao 
impedimento do fluxo arterial ou à redução da 
drenagem venosa. A deficiência de oxigênio pode 
resultar também da oxigenação inadequada do sangue, 
como na pneumonia, ou por redução da capacidade do 
sangue em transportar oxigênio, como na anemia ou 
envenenamento por monóxido de carbono (CO) já que 
esta substância forma um complexo estável com a 
hemoglobina que impede a ligação ao oxigênio. 
Agentes químicos 
Uma grande quantidade de substâncias químicas pode 
lesar as células, como glicose, o sal ou mesmo água, se 
absorvidas ou administradas em excesso podem 
perturbar o ambiente osmótico, resultando em lesão ou 
morte celular. Além disso, os venenos também causam 
severos danos em nível celular por alterarem a 
permeabilidade da membrana, a homeostasia osmótica 
ou a integridade de uma enzima ou cofator 
Agentes Infecciosos 
Agentes que podem variar desde vírus 
submicroscópicos a tênias grandes 
Reações Imunológicas 
Embora o sistema imune defenda o corpo contra 
micróbios patogênicos, as reações imunes podem 
também resultar em lesão à célula ou ao tecido. Os 
exemplos incluem as reações autoimunes contra os 
próprios tecidos e as reações alérgicas contra 
substâncias ambientais, em indivíduos geneticamente 
suscetíveis a isso 
Fatores Genéticos 
As variações genéticas (polimorfismos) podem 
influenciar também a suscetibilidade das células a lesão 
por substâncias químicas e outras lesões ambientais. 
Desequilíbrios nutricionais 
As deficiências nutricionais são caracterizadas como a 
principal causa de lesão célula. Em contrapartida, o 
excesso nutricional também aumenta 
consideravelmente o risco para diabetes melito tipo 2, 
está fortemente implicado no desenvolvimento da 
aterosclerose, além de aumentar a vulnerabilidade a 
muitas desordens, incluindo o câncer. 
Agentes Físicos 
O trauma, os extremos de temperatura, a radiação, o 
choque elétrico e as alterações bruscas na pressão 
atmosférica exercem profundos efeitos nas células 
Envelhecimento 
A senescência celular leva a alterações nas habilidades 
replicativas e de reparo das células e tecidos. Essas 
alterações levam à diminuição da capacidade de 
responder ao dano e, consequentemente, à morte das 
células e do organismo 
Lesão reversível 
Nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as 
alterações morfológicas e funcionais são reversíveis se 
o estímulo nocivo for removido. Nesse estágio, embora 
existam anomalias estruturais e funcionais significativas, 
a lesão ainda não progrediu para um dano severo à 
membrana e dissolução nuclear. 
As duas principais características morfológicas da lesão 
celular reversível são a tumefação celular e a 
degeneração gordurosa 
A tumefação celular é resultado da falência das bombas 
de íons dependentes de energia na membrana 
plasmática, levando a uma incapacidade de manter a 
homeostasia iônica e líquida. o. Quando afeta muitas 
células em um órgão, causa alguma palidez (resultante 
da compressão dos capilares), aumento do turgor e 
aumento do peso do órgão. 
A degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica e 
em várias formas de lesão metabólica ou tóxica. 
Manifesta-se pelo surgimento de vacúolos lipídicos, 
grandes ou pequenos, no citoplasma.. Ela é encontrada 
principalmente em células que participam do 
metabolismo da gordura (p. ex., hepatócitos e células 
miocárdicas). As alterações intracelulares associadas a 
lesão reversível incluem: 
1. Alterações na membrana plasmática, como bolhas, 
apagamento ou distorção das microvilosidades e perda 
das adesões intercelulares 
2. Alterações mitocondriais, como tumefação e 
presença de densidades amorfas ricas em fosfolipídios; 
3. Dilatação do RE 
4. Alterações nucleares 
 
Algumas lesões nocivas induzem alterações específicas 
nas organelas celulares, como o retículo 
endoplasmático. O retículo endoplasmático agranular 
está envolvido no metabolismo de vários agentes 
químicos, e as células expostas a esses agentes exibem 
a hipertrofia do retículo endoplasmático como uma 
resposta adaptativa que pode ter consequências 
funcionais. Por exemplo, o uso de certos fármacos, 
como barbitúricos, leva a um estado de tolerância, com 
diminuição do efeito dessa droga e necessidade de 
doses maiores. Mesmo que algumas enzimas dentro 
desse retículo tenham uma função de “detoxificação”, 
muitos compostos são convertidos em mais nocivos 
por esse processo. 
As células que foram adaptadas a uma droga, possuem 
capacidade aumentada de metabolizar outros 
compostos pelo mesmo sistema. Exemplo disso é a 
ingesta de álcool concomitantemente a alguns 
fármacos, os quais sofrem uma queda no nível de 
concentração sanguínea por conta da indução do 
retículo endoplasmático agranular em resposta ao 
álcool 
Morte celular 
Com a persistência do dano, a lesão torna-se 
irreversível e, com o tempo, a célula não pode se 
recuperar e morre. 
Se as alterações bioquímicas e moleculares que 
antecipam a morte celular puderem ser identificadas 
com precisão, é possível traçar estratégias para 
prevenir a transição de lesão celular reversível para 
irreversível. Dois fenômenos caracterizam 
consistentemente a irreversibilidade: a incapacidade de 
reverter a disfunção mitocondrial (perda da fosforilação 
oxidativa e geração de ATP) mesmo depois da 
resolução da lesão original e os profundos distúrbios na 
função da membrana. 
Existem dois tipos de morte celular — necrose e 
apoptose. 
Necrose 
Quando o dano às membranas é acentuado, as enzimas 
extravasam dos lisossomos, entram no citoplasma e 
digerem a célula, resultando em necrose. Os conteúdos 
celulares também extravasam através da membrana 
plasmática lesada e iniciam uma reação (inflamatória) no 
hospedeiro., no intuito de eliminar as células mortas e 
iniciar o processo de reparo subsequente 
Padrões de necrose tecidual 
A necrose de um conjunto de células em um tecido 
ou órgão, por exemplo, na isquemia miocárdica, resulta 
em morte de todo o tecido e, algumas vezes, do órgão 
inteiro. Existem vários padrões morfológicos distintos de 
necrose tecidual os quais podem fornecer pistas sobre 
a causa básica. 
A necrose de coagulação é a forma de necrose 
tecidual na qual a arquitetura básica dos tecidos mortos 
é preservada por alguns dias. 
Os tecidos afetados adquirem textura firme. 
A lesão desnatura não apenas as proteínas estruturais, 
como também as enzimas, bloqueando assim a 
proteólise das células mortas; as células persistem por 
dias ou semanas. Os leucócitos, então, são recrutados 
para o sítio da necrose e suas enzimas lisossômicas 
digerem as células mortas. Finalmente, os restos 
celulares são removidos por fagocitose. Essa necrose é 
característica de infartos (áreas de necrose isquêmica) 
em todos os órgãos sólidos, exceto o cérebro 
A necrose liquefativa é observada em infecções 
bacterianas ou em algumas infecções fúngicas porque 
os micróbios estimulam o acúmulo de células 
inflamatórias e as enzimas dos leucócitos a digerirem o 
tecido. Seja qual for a patogenia, a liquefação digere 
completamente as células mortas, resultando em 
transformação do tecido em uma massa viscosa líquida. 
Finalmente, o tecido digerido é removido por 
fagocitose. Se o processo foi iniciado por inflamação 
aguda, como na infecção bacteriana, o material é 
frequentemente amarelo cremoso e é chamado de 
pus. 
A necrose gangrenosa refere-se a um membro, 
comumentea perna, que tenha perdido seu 
suprimento sanguíneo e que sofreu necrose de 
coagulação, envolvendo várias camadas de tecido. 
Quando uma infecção bacteriana se superpõe, a 
necrose de coagulação é modificada pela ação 
liquefativa das bactérias e dos leucócitos atraídos 
(resultando na chamada gangrena úmida). 
A necrose caseosa é encontrada mais frequentemente 
em focos de infecção tuberculosa. A área de 
necrose caseosa é frequentemente encerrada dentro 
de uma borda inflamatória nítida; essa aparência é 
característica de um foco de inflamação conhecido 
como granuloma 
A necrose gordurosa refere-se a áreas de destruição 
gordurosa, tipicamente resultantes da liberação de 
lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas 
e na cavidade peritoneal. Isso ocorre na pancreatite 
aguda. Nesse distúrbio, as enzimas pancreáticas que 
escapam das células acinares e dos ductos liquefazem 
as membranas dos adipócitos do peritônio, e as lipases 
dividem os ésteres de triglicerídeos contidos nessas 
células. Os ácidos graxos liberados combinam-se com o 
cálcio, produzindo áreas brancas macroscopicamente 
visíveis 
A necrose fibrinoide é uma forma especial de necrose, 
visível à microscopia óptica, geralmente observada nas 
reações imunes, nas quais complexos de antígenos e 
anticorpos são depositados nas paredes das artérias. 
Visível geralmente em doenças imunologicamente 
mediadas 
 
O extravasamento de proteínas intracelulares através 
da membrana celular rompida e, posteriormente, para 
a circulação fornece meios de detectar a necrose 
tecido-específica, usando-se amostras de sangue ou de 
soro. A lesão irreversível e a morte celular nos tecidos 
são caracterizadas por níveis séricos aumentados de 
proteínas que são específicas de determinados órgãos, 
e as medidas desses níveis séricos são usadas 
clinicamente para diagnosticar o dano a esses tecidos. 
Apoptose 
Quando a célula é privada de fatores de crescimento 
ou quando o DNA celular ou as proteínas são 
danificadas sem reparo, a célula se suicida por outro 
tipo de morte, chamado apoptose, que é caracterizada 
pela dissolução nuclear sem a perda da integridade da 
membrana, ou seja, não desencadeia uma resposta 
inflamatória. Enquanto a necrose constitui sempre um 
processo patológico, a apoptose auxilia muitas funções 
normais e não está necessariamente associada à lesão 
celular patológica. Entretanto, a necrose e a apoptose 
podem coexistir, e a apoptose induzida por alguns 
estímulos patológicos progride para a necrose. 
Apoptose em situações fisiológicas 
A morte por apoptose é um fenômeno normal que 
funciona para eliminar as células que não são mais 
necessárias e para manter, nos tecidos, um número 
constante das várias populações celulares. 
1. Destruição programada de células durante a 
embriogênese. O desenvolvimento normal está 
associado à morte de algumas células e ao surgimento 
de novas células e tecidos. 
2. Involução de tecidos hormônios-dependentes sob 
privação de hormônio, tal como a célula endometrial, 
que se desprende durante o ciclo menstrual, e a 
regressão da mama após o desmame. 
3. Morte de células que já tenham cumprido seu papel, 
como os neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os 
linfócitos, ao término da resposta imune. Nessas 
situações, as células sofrem apoptose porque estão 
privadas dos sinais de sobrevivência necessários, como 
os fatores de crescimento. 
4. Eliminação de linfócitos autorreativos e nocivos, antes 
ou depois de eles terem completado sua maturação, 
para impedir reações contra os tecidos da própria 
pessoa 
5. Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos que 
constitui mecanismo de defesa contra viroses e 
tumores que mata e elimina células neoplásicas e 
infectadas por vírus 
Apoptose em condições patológicas 
A apoptose elimina células que estão geneticamente 
alteradas ou lesadas de modo irreparável, sem iniciar 
uma reação severa no hospedeiro, mantendo mínima 
a lesão tecidual 
1. Lesão de DNA: a radiação, as drogas citotóxicas 
anticâncer, os extremos de temperatura e mesmo a 
hipóxia podem lesar o DNA diretamente ou através da 
produção de radicais livres. Se os mecanismos de 
reparo não podem competir com a lesão, a célula 
dispara mecanismos intrínsecos que induzem a 
apoptose. 
Esses estímulos nocivos causam apoptose se a lesão 
é leve, mas doses maiores do mesmo estímulo 
resultam em morte celular por necrose. 
2. Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas. As 
proteínas impropriamente dobradas podem surgir de 
mutações nos genes que codificam essas proteínas ou 
devido a fatores extrínsecos, como a lesão causada por 
radicais livres. O acúmulo excessivo dessas proteínas no 
RE leva a uma condição conhecida como estresse do 
RE, que culmina em morte apoptótica das células. 
Mecanismos da apoptose 
A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas 
caspases. A ativação dessas caspases depende de um 
equilíbrio finamente sintonizado entre vias moleculares 
pró e antiapoptóticas. Duas vias distintas convergem 
para a ativação de caspase: via mitocondrial e via 
receptor de morte. 
Via Mitocondrial (Intrínseca) da Apoptose 
As mitocôndrias contêm uma série de proteínas que 
são capazes de induzir apoptose; essas proteínas 
incluem o citocromo ce outras proteínas que 
neutralizam inibidores endógenos da apoptose. Quando 
as células são privadas de fatores de crescimento e 
outros sinais de sobrevivência ou são expostas a 
agentes que lesam o DNA ou acumulam quantidades 
inaceitáveis de proteínas anormalmente dobradas, um 
grupo de sensores é ativado. Esses sensores são 
membros da família Bcl-2, as chamadas “proteínas BH3” 
Eles ativam dois membros pró-apoptóticos das famílias 
chamadas Bax e Bak, que se dimerizam e se inserem 
dentro da membrana mitocondrial, formando canais 
através dos quais o citocromo c e outras proteínas 
mitocondriais extravasam para o citosol. O citocromo c, 
em conjunto com alguns cofatores, ativa a caspase 9. 
O resultado final é a ativação da cascata de caspases, 
levando, finalmente, à fragmentação nuclear 
De modo contrário, se as células forem expostas a 
fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência, 
elas sintetizarão membros antiapoptóticos da família 
Bcl-2. Essas proteínas antagonizam Bax e Bak, limitando, 
portanto, o escape das proteínas mitocondriais pró-
apoptóticas. 
Via receptor de morte da apoptose (Extrínseca) 
Muitas células expressam moléculas de superfície, 
chamadas receptores de morte, que disparam a 
apoptose. A maioria dessas moléculas são receptores 
membros da família do fator de necrose tumoral (TNF) 
que contêm em suas regiões citoplasmáticas um 
“domínio de morte”. Os receptores de morte 
prototípicos são do tipo TNF I e Fas (CD95). O ligante 
de Fas (Fas-L) é uma proteína de membrana expressa, 
principalmente, em linfócitos T ativados. Quando essas 
células T reconhecem os alvos que expressam Fas, as 
moléculas Fas são ligadas pelo Fas-L e proteínas de 
ligação adaptadoras via domínio de morte. Estas, por 
sua vez, recrutam e ativam a caspase 8. Em muitos 
tipos celulares, a caspase 8 pode clivar e ativar um 
membro pró--apoptótico da família Bcl-2, ou seja, 
dentro da via mitocondrial. A ativação combinada de 
ambas as vias caracteriza um golpe letal para a célula. 
As proteínas celulares funcionam como um antagonista 
de caspase chamado FLIP, bloqueia a cascata de 
ativação das caspases dos receptores de morte. De 
modo interessante, alguns vírus produzem homólogos 
de FLIP, e tem sido sugerido que isso seja um 
mecanismo usado pelos vírus para manter as células 
infectadas vivas. A via receptor de morte está envolvida 
na eliminação de linfócitos autorreativos e na eliminação 
de células-alvo por alguns linfócitos T citotóxicos. 
 
Ativação e Função das Caspases 
As vias mitocondrial e de receptor de morte levam à 
ativação de caspases desencadeantes, caspase 9 e 8, 
respectivamente. As formas ativas dessasenzimas são 
produzidas e clivam outra série de caspases chamadas 
de caspases executoras. Essas caspases ativadas clivam 
numerosos alvos, culminando na ativação das nucleases, 
que degradam as nucleoproteínas e o DNA. 
As caspases degradam também os componentes da 
matriz nuclear e do citoesqueleto, promovendo a 
fragmentação das células. 
Remoção das Células Apoptóticas 
As células apoptóticas atraem os fagócitos produzindo 
sinais. Em células saudáveis, a fosfatidilserina está 
presente no folheto interno da membrana plasmática, 
mas nas células apoptóticas esse fosfolipídio move-se 
para fora e é expresso no folheto externo da 
membrana, onde é reconhecido pelos macrófagos, 
levando à fagocitose das células apoptóticas. 
As células que estão morrendo por apoptose secretam 
também fatores solúveis que recrutam os fagócitos. Isso 
facilita a remoção imediata das células mortas, antes que 
sofram uma segunda lesão de membrana e liberem 
seus conteúdos celulares, resultando em uma 
inflamação 
Alguns corpos apoptóticos expressam glicoproteínas 
adesivas que são reconhecidas pelos fagócitos, e os 
próprios macrófagos podem produzir proteínas que se 
ligam às células apoptóticas (mas não às células vivas) 
e direcionam a morte das células por engolfamento 
 
Exemplos de apoptose 
Privação de Fator de Crescimento 
As células sensíveis a hormônios, privadas de um 
hormônio relevante, os linfócitos que não são 
estimulados por antígenos e citocinas, e os neurônios 
privados de fator de crescimento nervoso morrem por 
apoptose. Em todas essas situações, a apoptose é 
iniciada pela via mitocondrial e é atribuível à ativação 
de membros pró-apoptóticos da família Bcl-2 
 
Lesão de DNA 
A exposição das células à radiação ou a agentes 
quimioterápicos induz lesão de DNA e, se a lesão for 
muito grave para ser reparada, dispara a morte por 
apoptose. Quando o DNA é lesado, a proteína p53 se 
acumula nas células. Primeiro, ela interrompe o ciclo 
celular (na fase G1) para conceder tempo para o reparo 
do DNA, antes de sua replicação. Entretanto, se o dano 
for grande para ser reparado com sucesso, a p53 
desencadeia a apoptose, principalmente por 
estimulação dos sensores que ativam Bax e Bak, e por 
aumento da síntese de membros pró-apoptóticos da 
família Bcl-2. Quando a p53 está mutada ou ausente 
(como em certos cânceres), é incapaz de induzir 
apoptose, de modo que as células com o DNA lesado 
sobrevivem. Nessas células, a lesão de DNA pode 
resultar em mutações ou rearranjos (p. ex., 
translocações) que levam à transformação neoplásica 
Acúmulo de Proteínas Anormalmente Dobradas: 
Estresse do RE 
Durante a síntese normal de proteínas, as chaperonas, 
no RE, controlam o dobramento de proteínas 
recentemente sintetizadas, sendo que os polipeptídios 
mal dobrados são ubiquitinados e direcionados para a 
proteólise e. Entretanto, se proteínas não dobradas ou 
anormalmente dobradas se acumulam no RE uma 
resposta celular protetora é induzida, chamada de 
resposta de proteína não dobrada. Essa resposta ativa 
as vias de sinalização que aumentam a produção de 
chaperonas e retardam a translação da proteína, 
reduzindo, os níveis de proteínas mal dobradas na célula. 
Em circunstâncias nas quais o acúmulo de proteínas mal 
dobradas ultrapassa essas adaptações, o resultado é o 
estresse do RE, que ativa caspases que levam à 
apoptose. pode causar doenças pela redução da 
disponibilidade da proteína normal ou por induzir a lesão 
celular A morte celular causada por uma proteína 
anormalmente dobrada é atualmente reconhecida 
como característica de uma gama de doenças 
neurodegenerativas, incluindo as doenças de Alzheimer 
e Parkinson, e provavelmente diabetes tipo II 
 
Apoptose de Linfócitos Autorreativos 
Linfócitos capazes de reconhecer antígenos próprios 
são produzidos normalmente em todos os indivíduos. 
Se esses linfócitos encontram antígenos próprios, as 
células morrem por apoptose. A via mitocondrial e a via 
receptor de morte Fas têm sido implicadas nesse 
processo.. A deficiência de apoptose dos linfócitos 
autorreativos é uma das causas de doenças autoimunes. 
Apoptose Mediada por Linfócito T Citotóxico 
Sob ativação, os grânulos dos LTC contendo proteases 
chamadas de granzimas penetram nas células-alvo. As 
granzimas clivam as proteínas nos resíduos de 
aspartato ativando uma série de caspases celulares. 
Desse modo, o LTC elimina as células-alvo induzindo 
diretamente a fase efetora da apoptose, sem a 
participação das mitocôndrias ou dos receptores de 
morte. 
Os LTCs também expressam Fas-L em sua superfície 
e podem eliminar células-alvo pela ligação dos 
receptores de Fas. 
Existem alguns princípios gerais para a maioria das 
formas de lesão celular: 
1. A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo 
de lesão, sua duração e sua gravidade. 
2. As consequências de um estímulo nocivo dependem 
do tipo e fenótipo genético da célula lesada pois a 
mesma lesão gera diferentes resultados dependendo 
do tipo celular. Ex: o músculo estriado esquelético da 
perna se acomoda à isquemia completa por 2-3 horas 
sem lesão irreversível, já o músculo cardíaco morre 
depois de apenas 20-30 minutos 
Assim como a diversidade geneticamente programada 
nas vias metabólicas também contribui para as 
diferentes respostas aos estímulos. Exemplo disso é 
que quando expostos à mesma dose de um 
determinado fármaco, os indivíduos que herdam 
variantes nos genes capazes de codificá-los podem 
catabolizar a toxina em diferentes taxas, levando a 
diferentes resultados. 
Depleção de ATP 
O fosfato de alta energia, na forma de ATP, é 
necessário para todos os processos de síntese e 
degradação dentro da célula 
As principais causas de depleção de ATP são a 
redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, o 
dano mitocondrial e as ações de algumas toxinas (p. ex., 
cianeto). 
A depleção significativa de ATP tem amplos efeitos em 
muitos sistemas celulares críticos: 
1. A atividade da bomba de sódio na membrana 
plasmática dependente de ATP é reduzida, resultando 
em acúmulo intracelular de sódio e efluxo de potássio. 
Isso causa também a tumefação celular e dilatação do 
RE. 
2. Ocorre aumento compensatório na glicólise 
anaeróbica, na tentativa de manter as fontes de energia 
celular. Como consequência, as reservas de glicogênio 
intracelular são rapidamente exauridas e o ácido lático 
se acumula, levando à diminuição do pH intracelular e à 
diminuição da atividade de muitas enzimas celulares. 
3. A falência na bomba de Ca2+ leva ao influxo de 
Ca2+, com efeitos danosos em vários componentes 
celulares 
4. A depleção prolongada ou crescente de ATP causa 
o rompimento estrutural do aparelho de síntese 
proteica. Ocorre o desprendimento dos ribossomos do 
retículo endoplasmático granular (REG) com causando 
redução da síntese proteica. Finalmente, ocorre dano 
irreversível às membranas mitocondriais e lisossômicas, 
e a célula sofre necrose. 
Danos e disfunções mitocondriais 
As mitocôndrias são sensíveis a vários tipos de 
estímulos nocivos, incluindo hipóxia, toxinas químicas e 
radiação e seus danos resultam em graves 
anormalidades bioquímicas como: 
1. Falha na fosforilação oxidativa levando a depleção 
progressiva de ATP e posteriormente, na necrose da 
célula 
2. Fosforilação oxidativa anormal leva também à 
formação de espécies reativas de oxigênio, com muitos 
efeitos deletérios 
3. A lesão mitocondrial resulta na formação de um canal 
de alta condutância na membrana da mitocôndria 
chamado de poro de transição de permeabilidade 
mitocondrial. A abertura desse canal leva à perda do 
potencial de membrana da mitocôndria e à alteração 
do pH, comprometendo a fosforilação oxidativa. 
4. As mitocôndrias contêm também várias proteínas 
que, quando liberadas para o citoplasma, informam à 
célula que há uma lesão interna e ativam a via de 
apoptose 
Influxo de cálcio 
O cálcio livre no citosol é mantido por transportadoresde cálcio dependentes de ATP, em concentrações 
menores do que a concentração do cálcio extracelular 
ou do cálcio intracelular presente nas mitocôndrias e no 
retículo endoplasmático. A isquemia e certas toxinas 
causam aumento da concentração do cálcio citosólico, 
inicialmente pela liberação de Ca2+ armazenado 
intracelularmente e do cálcio que resulta do influxo 
aumentado através da membrana plasmática. O 
aumento desse cálcio citosólico ativa várias enzimas, 
com efeitos celulares prejudiciais como: 
1. Fosfolipases (que causam danos à membrana) 
2. Proteases (que clivam as proteínas de membrana e 
do citoesqueleto) 
3. Endonucleases (que são responsáveis pela 
fragmentação da cromatina e do DNA) 
4. Trifosfatases de adenosina (ATPases), acelerando a 
depleção de ATP. 
Esse aumento dos níveis de Ca2+ intracelular resultam, 
também, na indução da apoptose, através da ativação 
direta das caspases e pelo aumento da permeabilidade 
mitocondrial. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Acúmulo de radicais livres derivados do oxigênio 
(estresse oxidativo) 
Os radicais livres são espécies químicas que possuem 
um elétron não pareado em órbita externa. São 
extremamente instáveis e reagem prontamente com 
químicos orgânicos e inorgânicos; quando gerados nas 
células, atacam os ácidos nucleicos, várias proteínas e 
lipídios. As espécies reativas do oxigênio (ERO) são um 
tipo de radical livre derivado do oxigênio. ERO estão 
envolvidas em numerosas vias de sinalização celular e 
em muitas reações fisiológicas. Portanto, essas 
moléculas são produzidas normalmente, mas, para 
evitar seus efeitos lesivos, suas concentrações 
intracelulares são rigorosamente reguladas nas células 
saudáveis 
A lesão celular, em muitas situações, envolve danos 
causados pelos radicais livres; essas situações incluem: 
1. a lesão de isquemia-reperfusão 
2. a lesão química e por radiação 
3. a toxicidade do oxigênio e outros gases 
4. o envelhecimento celular 
5. a destruição dos micróbios pelas células fagocíticas 
6. a lesão tecidual causada por células inflamatórias. 
 
 
 
Existem diferentes tipos de ERO produzidos por duas 
vias principais 
1. Normalmente as ERO são produzidas em pequenas 
quantidades, em todas as células, durante as reações de 
oxidação e redução que ocorrem durante a respiração 
e a geração de energia mitocondrial. Nesse processo, 
o oxigênio molecular é sequencialmente reduzido nas 
mitocôndrias através da adição de quatro elétrons para 
gerar água. Entretanto, essa reação é imperfeita, e 
pequenas quantidades de intermediários tóxicos 
altamente reativos são geradas quando o oxigênio é 
apenas parcialmente reduzido. Esses intermediários 
incluem: o superóxido (O2), que é convertido em 
peróxido de hidrogênio (H2O2) espontaneamente ou 
pela ação da superóxido dismutase, sendo esse H2O2 
mais estável que o O2 e pode atravessar membranas 
biológicas. 
Na presença de metais, como Fe2+, o H2O2 é 
convertido ao radical hidroxila altamente reativo (OH) 
2. As ERO são produzidas pelos leucócitos, 
principalmente neutrófilos e macrófagos, como uma 
arma para destruição de micróbios e outras substâncias 
durante a inflamação e defesa do hospedeiro. As ERO 
são geradas nos fagossomas e fagolisossomas dos 
leucócitos por um processo similar à respiração 
mitocondrial chamado como surto respiratório (ou surto 
oxidativo). Nesse processo, uma enzima da membrana 
do fagossoma catalisa a geração de superóxido, que é 
convertido a H2O2. O H2O2 é, por sua vez, convertido 
a um composto hipoclorito altamente reativo pela 
enzima mieloperoxidase, presente nos leucócitos. 
O óxido nítrico (NO) é outro radical livre reativo 
produzido pelos leucócitos e outras células. Ele pode 
reagir com o O2 e formar um composto altamente 
reativo, o peroxinitrito, que também participa da lesão 
celular. 
O dano causado pelos radicais livres é determinado por 
suas taxas de produção e remoção. Quando a 
produção de ERO aumenta ou quando os sistemas de 
remoção são ineficientes, o resultado é um excesso 
desses radicais livres que leva a uma condição chamada 
de estresse oxidativo 
Portanto, a geração de radicais livres aumenta sob 
várias circunstâncias: 
1. Na absorção de energia radiante (luz ultravioleta, raios-
x). pois essa radiação ionizante pode hidrolisar a água 
em radicais livres hidroxila (•OH) e hidrogênio (H•). 
2. Na inflamação, onde os radicais livres são produzidos 
pelos leucócitos 
Sendo assim, as células desenvolveram múltiplos 
mecanismos para a remoção de radicais livres e, desse 
modo, minimizar a lesão. Existem vários sistemas 
enzimáticos e não enzimáticos que contribuem para a 
inativação das reações de radicais livres 
1. A taxa de decomposição espontânea do superóxido 
é aumentada significativamente pela ação das 
superóxido dismutases (SODs) encontradas em muitos 
tipos celulares. 
2. As glutationa peroxidases (GSH) constituem uma 
família de enzimas cuja principal função é proteger as 
células da lesão oxidativa. O membro mais abundante 
dessa família, a glutationa peroxidase 1, é encontrada no 
citoplasma de todas as células a qual é responsável pela 
degradação do H2O2 
3. A catalase, presente nos peroxisomas, direciona a 
decomposição do peróxido de hidrogênio, caracterizada 
como uma das mais importantes enzimas conhecidas, 
capaz de degradar milhões de moléculas de H2O2 por 
segundo. 
4. Os antioxidantes endógenos ou exógenos (p. ex., as 
vitaminas E, A, C e o b-caroteno) também podem 
bloquear a formação de radicais livres ou removê-los, 
uma vez que tenham sido formados 
As espécies reativas do oxigênio causam lesão celular 
através de três principais reações 
1. Peroxidação lipídica das membranas: Ligações duplas 
de lipídios polinsaturados na membrana são vulneráveis 
ao ataque por EROs. As interações lipídio-radical geram 
peróxidos, que são instáveis e reativos, e culminam em 
uma reação em cadeia autocatalítica. 
2. Ligação cruzada e outras alterações das proteínas: 
os radicais livres promovem ligação cruzada das 
proteínas mediadas por sulfidrila, resultando no aumento 
da degradação ou perda da atividade enzimática. As 
reações radicais livres também podem causar a 
fragmentação dos polipeptídios. 
3. Lesões do DNA: As reações radicais livres com a 
timina no DNA mitocondrial e nuclear produzem quebra 
do filamento único no DNA. Essa lesão no DNA foi 
implicada na morte celular, envelhecimento celular e 
transformação maligna das células. 
 
Defeitos na permeabilidade da membrana 
O aumento da permeabilidade da membrana, levando 
posteriormente a lesão dessa membrana, é uma 
característica presente na maioria das formas de lesão 
celular que culmina em necrose. A membrana 
plasmática pode ser danificada por isquemia, várias 
toxinas microbianas, componentes líticos do 
complemento e por uma variedade de agentes 
químicos e físicos. Vários mecanismos bioquímicos 
podem contribuir para os danos à membrana 
1. Diminuição da síntese de fosfolipídios.: nas células, a 
produção de fosfolipídios pode ser reduzida sempre 
que houver queda dos níveis de ATP, levando ao 
decréscimo das atividades enzimáticas dependentes de 
energia. A redução de síntese de fosfolipídios afeta 
todas as membranas celulares, incluindo as membranas 
mitocondriais 
2. Aumento da degradação dos fosfolipídios.: uma lesão 
celular acentuada está associada ao aumento da 
degradação dos fosfolipídios da membrana, 
provavelmente devido à ativação de fosfolipases 
endógenas por elevação dos níveis de Ca2+ citosólico. 
3. ER: os radicais livres do oxigênio causam lesão às 
membranas celulares através da peroxidação lipídica 
4. Alterações do citoesqueleto: A ativação de proteases 
pelo Ca2+ citosólico aumentado pode danificar os 
elementos do citoesqueleto, levando a lesão da 
membrana. 
5. Produtos de degradação de lipídios: são produtos que 
se acumulam nas células lesadas, em consequência da 
degradação fosfolipídica.. Possuem efeitodetergente 
sobre as membranas e se inserem na bicamada lipídica 
da membrana ou trocam de posição com os 
fosfolipídios da membrana, causando alterações na 
permeabilidade e alterações eletrofisiológicas. 
6. Danos na membrana mitocondrial: como já discutido, 
os danos às membranas mitocondriais resultam em 
decréscimo da produção de ATP, culminando em 
necrose. 
7. Danos à membrana plasmática: os danos à 
membrana plasmática levam à perda do equilíbrio 
osmótico e influxo de fluidos e íons, bem como à perda 
dos conteúdos celulares. As células podem, também, 
perder metabólitos que são vitais para a reconstituição 
do ATP 
8. Danos às membranas lisossômicas resultam em 
extravasamento de suas enzimas para o citoplasma e 
ativação das hidrolases ácidas no pH intracelular ácido 
da célula lesada (p. ex., célula isquêmica). Os lisossomos 
contêm ribonucleares (RNases), DNases, proteases, 
glicosidases e outras enzimas. A ativação dessas 
enzimas leva à digestão enzimática dos componentes 
celulares, e a célula morre por necrose. 
Danos ao DNA e às Proteínas 
As células possuem mecanismos que reparam as lesões 
de DNA, porém se o dano é muito grave para ser 
corrigido (p. ex., após lesão por radiação ou estresse 
oxidativo) a célula inicia seu programa de suicídio e 
morre por apoptose 
Isquemia 
A isquemia, que seria a redução do fluxo sanguíneo 
para um tecido é a causa mais comum de lesão celular 
aguda na doença humana. Por conta dessa redução, a 
distribuição de substratos para a glicólise também fica 
comprometida. Consequentemente, a geração de 
energia anaeróbica também cessa nos tecidos 
isquêmicos depois que os substratos são exauridos ou 
quando a glicólise é inibida pela acumulação de 
metabólitos que normalmente poderiam ser removidos 
pelo fluxo sanguíneo. Por essa razão, a isquemia lesa 
os tecidos mais rapidamente que a hipóxia.. As principais 
alterações celulares em células privadas de oxigênio são 
a diminuição de geração de ATP, a lesão mitocondrial 
e a acumulação de ERO, sendo a diminuição da geração 
de ATP a mais importante na lesão hipóxica. A perda 
do ATP a perda de ATP ocasiona a falha de muitos 
sistemas celulares dependentes de energia, que 
incluem 
1. Bombas de íons (levando à tumefação celular e ao 
influxo de Ca2+, com suas consequências deletérias); 
2. Depleção dos estoques de glicogênio e acúmulo de 
ácido lático, diminuindo o pH intracelular; 
3. Redução da síntese de proteínas 
Nesse estágio, as consequências funcionais podem ser 
graves. Por exemplo, o músculo cardíaco cessa a 
contração dentro de 60 segundos de oclusão coronária. 
Se a hipóxia continuar, a piora da depleção de ATP 
causará degeneração adicional, com perda das 
microvilosidades e a formação de “bolhas” 
Nesse ponto, toda a célula e suas organelas 
(mitocôndrias, RE) estão notavelmente tumefatas, com 
concentrações aumentadas de água, sódio e cloreto, e 
concentração reduzida de potássio. Se o oxigênio for 
restaurado, todas essas perturbações serão reversíveis 
e, no caso do miocárdio, a contratilidade retornará. 
Se a isquemia persistir, sobrevirá lesão irreversível e 
necrose. 
A lesão irreversível está associada à intensa tumefação 
das mitocôndrias, lesão intensa das membranas 
plasmáticas e tumefação dos lisossomos. Pode ocorrer 
influxo maciço de cálcio para dentro da célula e 
acumulação de ERO. A morte é principalmente por 
necrose, mas a apoptose também contribui; a via 
apoptótica é ativada pela liberação de moléculas pró-
apoptóticas das mitocôndrias. Os componentes 
celulares são progressivamente degradados e há um 
extravasamento difuso das enzimas celulares para o 
espaço extracelular. 
Finalmente, as células mortas podem ser substituídas 
por grandes massas compostas de fosfolipídios na 
forma de figuras de mielina. Estas, então, são 
fagocitadas por leucócitos ou degradadas em ácidos 
graxos que podem se tornar calcificados. 
Isquemia-reperfusão 
A restauração do fluxo sanguíneo pode resultar em 
restauração das células se elas foram lesadas de modo 
reversível. No entanto, sob certas circunstâncias, a 
restauração do fluxo sanguíneo para tecidos 
isquêmicos, mas não mortos, resulta, paradoxalmente, 
em morte das células que não estavam 
irreversivelmente lesadas. Essa tão conhecida lesão de 
isquemia-reperfusão é um processo clinicamente 
importante que pode contribuir significativamente para 
danos no tecido, em infartos do miocárdio e isquemia 
cerebral. 
Vários mecanismos podem ser responsáveis pela 
exacerbação da lesão celular resultante da reperfusão 
dentro dos tecidos isquêmicos: 
1. Uma nova lesão pode ser iniciada durante a 
reoxigenação. Quando o suprimento de oxigênio é 
aumentado, ocorre aumento correspondente na 
produção de ERO, especialmente porque a lesão 
mitocondrial leva a uma redução incompleta de 
oxigênio e devido à ação das oxidases dos leucócitos, 
das células endoteliais ou das células do parênquima. Os 
mecanismos de defesa antioxidantes celulares também 
podem ser comprometidos pela isquemia, favorecendo 
a acumulação de radicais livres. 
2. A inflamação, que é induzida pela lesão isquêmica, 
pode aumentar com a reperfusão devido ao influxo 
aumentado de leucócitos e proteínas plasmáticas. Os 
produtos dos leucócitos ativados podem causar lesão 
adicional ao tecido. A ativação do sistema complemento 
também contribui para a lesão de isquemia-reperfusão. 
As proteínas do complemento ligam-se aos tecidos 
lesados ou a anticorpos depositados nos tecidos 
isquêmicos, e a ativação do complemento acentua a 
inflamação e a lesão celular. 
Lesão química (tóxica) 
Algumas substâncias químicas atuam diretamente pela 
combinação com um componente molecular crítico ou 
com uma organela celular. Por exemplo, no 
envenenamento por cloreto de mercúrio, o mercúrio 
se liga aos grupamentos sulfidrila das várias proteínas 
de membrana celular, causando inibição do transporte 
dependente de ATP e aumento da permeabilidade da 
membrana.. O maior dano é mantido pelas células que 
usam, absorvem, excretam ou concentram os 
compostos. 
Acúmulos intracelulares 
Em algumas circunstâncias, as células podem acumular 
quantidades anormais de várias substâncias. A 
substância pode estar localizada no citoplasma, no 
interior de organelas (tipicamente nos lisossomos) ou 
no núcleo, podendo ser sintetizadas pelas próprias 
células ou produzidas em qualquer outro lugar. 
Existem 4 vias principais de acúmulo intracelular: 
1. Remoção inadequada de uma substância normal, 
secundária a defeitos no mecanismo de 
empacotamento e transporte 
2. Acúmulo de uma substância endógena anormal 
resultante de defeitos adquiridos ou genéticos no seu 
dobramento, empacotamento, transporte e secreção 
3. Deficiência em degradar um metabólito devido a 
defeito herdado em uma enzima. 
4. Depósito e acúmulo de uma substância exógena 
anormal quando a célula não possui maquinaria 
enzimática para degradar a substância nem a habilidade 
de transportá-la para outros locais 
Degeneração Gordurosa (Esteatose) 
A degeneração gordurosa refere-se a qualquer 
acúmulo anormal de triglicerídeos dentro das células do 
parênquima.. Pode ser causada por toxinas, diabetes 
melito, obesidade e anóxia. 
Colesterol e Ésteres de Colesterol 
Entretanto, as células fagocíticas podem tornar-se 
sobrecarregadas com lipídios (triglicerídeos, colesterol e 
ésteres de colesterol) em vários processos patológicos 
diferentes. Deles, a aterosclerose é o mais importante. 
Proteínas 
Podem ocorrer porque os excessos são apresentados 
às células ou porque as células sintetizam quantidades 
excessivas. No rim, por exemplo, quantidades mínimas 
de albumina filtradas pelo glomérulo são normalmente 
reabsorvidas por pinocitose nos túbulos contorcidos 
proximais. Entretanto, em distúrbios com 
extravasamento maciço de proteína através do filtro 
glomerular ocorre reabsorção muito maior de proteína, 
e as vesículas contendo essa proteína seacumulam.. O 
processo é reversível 
Glicogênio 
Depósitos intracelulares excessivos de glicogênio estão 
associados a anormalidades no metabolismo da glicose 
ou do glicogênio. No exemplo clássico de metabolismo 
anormal da glicose, o diabetes melito, o glicogênio se 
acumula no epitélio dos túbulos renais, nos miócitos 
cardíacos e nas células b das ilhotas de Langerhans. O 
glicogênio também se acumula dentro de células em 
um grupo de distúrbios genéticos intimamente 
relacionados, coletivamente conhecidos como doenças 
de armazenamento de glicogênio ou glicogenoses 
Pigmentos 
Os pigmentos são substâncias coloridas exógenas, se 
originados fora do corpo, como o carbono, ou 
endógenas, sintetizadas dentro do próprio corpo, como 
lipofuscina, melanina certos derivados da hemoglobina 
1. O pigmento exógeno mais comum é o carbono (um 
exemplo é a poeira de carvão), um poluente do ar que 
quando inalado, é fagocitado pelos macrófagos 
alveolares e transportado através de canais linfáticos 
para os linfonodos regionais na região traqueobrônquica. 
Os agregados desse pigmento escurecem os 
linfonodos e o parênquima pulmonar (antracose) 
2. A lipofuscina, ou “pigmento do desgaste”, é um 
material intracelular granular, castanho-amarelado, que 
se acumula em vários tecidos (particularmente no 
coração, fígado e cérebro) como consequência do 
envelhecimento ou da atrofia. A lipofuscina é constituída 
por complexos de lipídios e proteínas que derivam da 
peroxidação catalisada por radicais livres, dos lipídios 
polinsaturados de membranas subcelulares. 
Não é nociva à célula, mas é importante como 
marcador de lesão antiga por radical livre. 
3. A melanina é um pigmento endógeno, preto-
acastanhado, produzido pelos melanócitos localizados na 
epiderme, e atua como protetor contra a radiação 
ultravioleta prejudicial. 
Embora os melanócitos sejam a única fonte de 
melanina, os queratinócitos basais adjacentes da pele 
podem acumular o pigmento (p. ex., nas sardas), assim 
como os macrófagos da derme. 
4. A hemossiderina é um pigmento granular derivado 
da hemoglobina, amarelo a castanho-dourado, que se 
acumula em tecidos onde há excesso de ferro, local ou 
sistêmico. Normalmente, o ferro é armazenado no 
interior das células em associação com a proteína 
apoferritina, formando as micelas de ferritina. Embora o 
acúmulo de hemossiderina seja geralmente patológico, 
pequenas quantidades desse pigmento são normais nos 
fagócitos mononucleares da medula óssea e do fígado, 
onde eritrócitos velhos são normalmente degradados. 
O depósito excessivo de hemossiderina, conhecido 
como hemossiderose, e acúmulos mais extensos de 
ferro vistos na hemocromatose hereditária