7 - Transmissão Colinérgica

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Prof. Dr. Gabriel Rodrigues
Transmissão Colinérgica
• Sintetizada a partir da colina pela enzima colina acetiltransferase
(ChAT) no interior da terminação nervosa vesículas sinápticas;
• A enzima acetilcolinesterase (AChE) fica ligada à membranas pré e
pós-sinápticas e é responsável pela degradação da acetilcolina
(hidrólise) colina e acetato.
Transmissão Colinérgica
Acetilcolina
• Nicotínicos
(Canais iônicos controlados por ligantes – ionotrópicos)
• Muscarínicos
(Receptores acoplados à proteína G – metabotrópicos)
Receptores
Transmissão Colinérgica
Amanita muscaria
Muscarina
Nicotiana tabacum
Nicotina
 Receptores Nicotínicos
(nAChR)
• Subtipos:
 Gânglionares (Nn): (gânglios do 
simpático e parassimpático);
 Musculares (Nm): junção 
neuromuscular esquelética –
(SNP somático);
 Receptores do SNC (Nn).
Receptores Nicotínicos
Transmissão Colinérgica
• O nAChR é constituído de cinco subunidades (pentamérico): α (α2-α11),
β (β2-β5), γ, δ e ε;
• Subunidades α são responsáveis pela ligação da ACh, que ao se ligar,
estas subunidades sofrem uma mudança de conformação  abertura
do canal (fluxo de íons);
• Quando ativados os canais abertos do nAChR ativado são igualmente
permeáveis a íons K+ e Na+  despolarização e geração de P.A. 
resposta excitatória.
Receptores Nicotínicos
Transmissão Colinérgica
Receptores Nicotínicos
Transmissão Colinérgica
Receptores Nicotínicos
Transmissão Colinérgica
Receptores Nicotínicos
Transmissão Colinérgica
 Receptores muscarínicos (mAChR)
• Localização: SNC e órgãos inervados pelo
parassimpático;
• Cinco subclasses (M1-M5):
 M1, M3 e M5 excitação celular;
o Fosfolipase C (PLC) IP3 e DAG Ca2+;
 M2 e M4 inibição da excitação celular
o Adenilil ciclase AMPc;
o Abertura de canais de K+ hiperpolarização membranar.
Receptores Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
M1 secreção gástrica;
M2 inibição cardíaca;
Ex.
Agonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
Efeitos cardiovasculares - Diminuição da frequência (efeito cronotrópico negativo) e
força cardíaca (efeito inotrópico negativo);
- Vasodilatação (mediada pelo NO)  bradicardia (diminuição
da pressão arterial);
Contração da musculatura lisa - Aumento peristaltismo e da motilidade do TGI aumento 
da digestão (efeito adversos: náuseas, vômitos e diarreia);
- Contração do músculo liso da bexiga - músculo detrusor
(efeito adverso: incontinência urinária);
- Contração do músculo liso dos brônquios;
Secreções sudorípara, lacrimal, 
salivar, brônquica e gástrica
- Aumento das secreções;
Efeitos oculares - Redução da pressão intraocular;
- Constrição da pupila miose.
• Agonistas muscarínicos (parassimpatomiméticos) – colinérgicos diretos;
• Antagonistas muscarínicos (parassimpatolíticos);
• Fármacos bloqueadores neuromusculares;
• Fármacos que inibem a liberação de ACh;
• Fármacos que intensificam a transmissão colinérgica
(anticolinesterásicos - colinérgicos indiretos).
Fármacos
Transmissão Colinérgica
 Agonistas Muscarínicos (parassimpatomiméticos)
• Estimulam (mimetizam) as ações do parassimpático;
• Poucos fármacos com uso clínico devido a dificuldade de efeitos
seletivos.
Agonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
Agonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
 Pilocarpina (Pilocarpina®)
• Usado como miótico (contração do músculo constritor da
pupila);
• Controle da pressão intraocular elevada glaucoma (drenagem
do humor aquoso)  fármaco de escolha na redução
emergencial da pressão intraocular do glaucoma;
• Boca seca (xerostomia): aumento da secreção salivar 
síndrome de Sj ögren.
Agonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
Agonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
Miose em resposta a pilocarpina
Normal Após 5 minutos da 
administração da pilocarpina
 Cevimelina (Evoxac®)
• Tratamento da boca seca (xerostomia)  síndrome de Sj
ögren;
• Evoxac: não produzido no Brasil (importado).
Agonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
 Carbacol (Ophtcol®)
• Apresenta ações muscarínicas e nicotínicas;
• Devido a sua alta potência e inespecificidade, é utilizado
apenas como miótico e no tratamento de glaucoma.
Agonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
 Betanecol (Liberan®)
• tônus da bexiga (contração do músculo detrusor da bexiga) 
aumento da micção;
• Estimula o peristaltismo e a motilidade (laxativo);
• Tratamento da retenção urinária em pós-operatório e pós-
parto ou causada por atonia neurogênica da bexiga;
Agonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
• Tratamento de megacólon congênito (doença de Hirschsprung);
o Atonia neurogênica disfunção da bexiga decorrente de alteração do mecanismo
do controle de contração por lesão neurológica.
o Megacólon congênito  dilatação anormal do intestino grosso pela ausência de
inervação parassimpática com distensão abdominal e grave constipação.
Agonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
Doença de Hirschsprung
Normal Hirschsprung
 Efeitos adversos
 Efeitos decorrentes da estimulação colinérgica:
Agonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
 Antagonistas Muscarínicos (parassimpatolíticos)
• Antagonistas competitivos dos receptores muscarínicos
 inibição das funções muscarínicas;
 Alcaloides naturais: atropina (hiosciamina) e
escopolamina (hioscina)  lipossolúveis e atravessam a
BHE;
 Derivados desses alcaloides  em geral não atravessam
a BHE.
Antagonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
Estramônio ou 
figueira-do-inferno
Datura stramonium
Beladona
Atropa belladonna
Antagonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
Efeitos cardiovasculares Taquicardia (aumento da pressão arterial) moderada;
Relaxamento da 
musculatura lisa
Diminuição da atividade peristáltica (TGI) e relaxamento da 
bexiga e músculo liso dos brônquios efeito adverso: 
constipação;
Inibição das secreções 
sudorípara, lacrimal, salivar,
brônquica e gástrica
Inibição das secreções efeito adverso: boca seca
(xerostomia);
Efeitos oculares Pode haver elevação da pressão intraocular (não 
importante em indivíduos normais) e dilatação da pupila 
(midríase).
 Atropina (hiosciamina) (Atropion® - injetável e Atropina 0,5%® -
oftálmico)
• Uso tópico: midríase persistente (7-14 dias) e cicloplegia
(incapacidade de focar a visão para perto)  ciclopentolato e
tropicamida substituem a atropina neste uso (efeito mais curto
6-24 h);
 Midríase fotofobia (cessação de resposta à luz);
Antagonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
Atropa belladonna
• Tratar bradicardia;
 Ação depende da dose:
- Baixas doses bradicardia paradoxal;
- Doses mais altas taquicardia moderada.
• Antídoto no tratamento da intoxicação com organofosforados.
• Antiespasmódico gastrintestinal;
Antagonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
• Antissecretor: bloquear as secreções do trato respiratório superior e
inferior, previamente à cirurgia.
Antagonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
 Efeitos adversos estão correlacionados com a
dose administrada da atropina:
• Altas doses (efeitos centrais): alucinações,
delírios e coma.
• Antídoto: fisostigmina.
Antagonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
 Escopolamina (hioscina)
• Prevenção da cinetose (enjôo do movimento)
e náuseas;
 Possui ação no SNC (doses terapêuticas):
sedação (baixas doses) ou euforia (altas doses);
Antagonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
 Butilbrometo de escopolamina (Buscopan®)
• Antiespasmódico gastrintestinal: tratamento
de cólica, úlcera do estômago e úlcera
duodenal.
 Não tem efeito no SNC.
 Dicicloverina (diciclomina) (Bentyl®)
• Antiespasmódico gastrintestinal e tratamento da síndrome
do cólon irritável.
 Pirezenpina
• Inibe a secreção gástrica sendo usado para tratar úlcera
péptica.
• Uso raro, sendo substituído por outros fármacos
antiulcerosos mais eficazes.
Antagonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
 Ipratrópio (Atrovent®) e Tiotrópio (Spiriva
respimat®)
• Broncodilatadores: Tratamento do
broncoespasmo doença pulmonar
obstrutiva crônica (DPOC) e asma (menos
eficazes).
Antagonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
• Fármacos inalatórios;
• O tiotrópio é administrado 1x/dia e o ipratrópio 4x/dia.
 Tropicamida (Mydriacyl®) e Ciclopentolato
(Cicloplégico®)
• Midríase (tropicamida 6 h e ciclopentolato 24 h);
• Cicloplegia.
Antagonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
• Oxibutinina (Retemic®), tolterodina
(Deltrusitol®), darifenacina (Enablex®),
solifenacina (Vesicare®)
Antagonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
• Antiespasmódicos geniturinários (inibição da
micção);
• Tratamento de incontinência urinária, urgência
para urinar e urina noturna excessiva.
 Oxibutinina está disponível como adesivo cutâneo
(sistema transdérmico).
 Efeitos adversos
 Efeitos decorrentes da inibição colinérgica:
Agonistas Muscarínicos
Transmissão Colinérgica
• ACh  liberada na junção neuromuscular, se liga a receptores
nicotínicos presentes no músculo;
• Essa ligação despolariza a membrana plasmática da fibra
muscular e gera um potencial de ação;
• O P.A. gerado promove a liberação de Ca+2 estimulando a
contração muscular.
Fármacos Bloqueadores Neuromusculares
Transmissão Colinérgica
Fármacos Bloqueadores Neuromusculares
Transmissão Colinérgica
 Fármacos bloqueadores neuromusculares
• Bloqueiam a transmissão colinérgica na JNM no músculo esquelético 
paralisia motora (relaxamento muscular);
• São úteis clinicamente durante cirurgias: facilitar a intubação endotraqueal
e oferecer relaxamento muscular completo (complemento à anestesia);
• São divididos em:
1) Agentes bloqueadores não despolarizantes antagonismo competitivo;
2) Agentes bloqueadores despolarizantes despolarização persistente na
JNM (suxametônio).
Fármacos Bloqueadores Neuromusculares
Transmissão Colinérgica
1) Agentes bloqueadores não despolarizantes
• São administrados por via intravenosa e ocasionalmente intramuscular
(baixa absorção) e atuam como antagonistas competitivos dos receptores
da ACh situados na JNM (receptores nicotínicos);
• É fundamental que a recuperação pós-operatória da força muscular seja
rápida, para reversão da ação:
• Neostigmina e edrofônio inibidores de colinesterases ( ACh);
• Sugamadex (Bridion®)  se liga à fármacos “curônio” formando um
complexo inativo no plasma.
Agentes bloqueadores não despolarizantes
Transmissão Colinérgica
1) Agentes bloqueadores não despolarizantes
 Tubocurarina
• Extraída de plantas, pouco utilizada
atualmente. Substituída por fármacos
sintéticos com menos efeitos colaterais;
• Efeitos adversos: pressão arterial e
broncoespasmo.
Agentes bloqueadores não despolarizantes
Transmissão Colinérgica
• Pancurônio (Pancuron®), vecurônio
(Vecuron®), rocurônio (Esmeron®)
atracúrio (ou cisatracúrio) (Tracrium®), e
mivacúrio (mivacron®)
• Relaxantes musculares esqueléticos;
• Procedimentos cirúrgicos ou hospitalares;
• Diferem essencialmente na duração da
sua ação e nos efeitos colaterais.
• Compostos de amônio quaternário
(polar), são mal absorvidos (são
administrados por via intravenosa).
Agentes bloqueadores não despolarizantes
Transmissão Colinérgica
2) Agentes bloqueadores despolarizantes
• ACh  despolariza apenas transitoriamente o músculo (devido a sua
rápida degradação pela acetilcolinesterase);
• Mecanismo de ação:
- O fármaco inicialmente despolariza o receptor (abertura do canal) 
fasciculações (dor muscular);
- A ligação persistente torna o receptor incapaz de transmitir impulsos
adicionais paralisia muscular.
Agentes bloqueadores despolarizantes
Transmissão Colinérgica
Agentes bloqueadores despolarizantes
Transmissão Colinérgica
Agentes bloqueadores despolarizantes
Transmissão Colinérgica
Despolarização transitória (ACh) Despolarização prolongada
(ag. despolarizantes)
2) Agentes bloqueadores despolarizantes
 Suxametônio (succinilcolina) (Succinil colin®)
• Único fármaco despolarizante atualmente em uso;
Agentes bloqueadores despolarizantes
Transmissão Colinérgica
• Apresente tempo de ação de apenas alguns minutos (~10 min), e em seguida é
hidrolisado pela colinesterase;
• Relaxante muscular em anestesia de curta duração;
• Utilizado quando necessária intubação endotraqueal rápida durante a indução da
anestesia;
• Apresenta recuperação mais rápida após sua retirada em relação aos agentes não
despolarizantes – o que justifica ainda seu uso.
Agentes bloqueadores despolarizantes
Transmissão Colinérgica
• Fármacos que inibem a liberação de ACh
• Clostridium botulinum  bactéria capaz de causar botulismo:
tipo grave de intoxicação alimentar (alimentos em conserva);
Fármacos que inibem a liberação de ACh
Transmissão Colinérgica
• Botulismo  causa paralisia parassimpática e motora progressiva, com boca
seca, e dificuldade para deglutir, seguida de progressiva paralisia respiratória (
mortalidade);
• O tratamento com a antitoxina (soro antibotulínico) somente é efetivo quando
administrado antes do aparecimento dos sintomas.
• Toxina botulínica  cliva as proteínas (complexo SNARE) envolvidas
na exocitose nas vesículas contendo ACh;
• Inibe a liberação (exocitose) das vesículas sinápticas contendo ACh,
promovendo um bloqueio de longa duração da função sináptica.
Fármacos que inibem a liberação de ACh
Transmissão Colinérgica
• O Clostridium botulinum produz oito tipos diferentes da toxina (A, B,
C1, C2, D, E, F e G). Sendo o tipo A o mais potente.
• Para fins terapêuticos, é utilizada uma forma purificada, congelada a
vácuo e estéril da toxina botulínica tipo A.
Fármacos que inibem a liberação de ACh
Transmissão Colinérgica
 Xeomin®
• Espasticidade (rigidez muscular): pálpebras (blefarospasmo),
face (espasmo hemifacial), pescoço e membros superiores;
• Tratamento das linhas faciais hipercinéticas (linhas ou rugas
de expressão).
 Botox®
• Espasticidade: face, pescoço, braços, mãos e pernas;
• Linhas hipercinéticas da face;
• Hiperidrose (suor excessivo);
• Incontinência urinária e bexiga hiperativa.
Fármacos que inibem a liberação de ACh
Transmissão Colinérgica
 Fármacos que intensificam a transmissão sináptica
(anticolinesterásicos - colinérgicos indiretos)
• Atuam inibindo as colinesterases  prevenindo a degradação da ACh e
promovendo acúmulo de ACh na fenda sináptica;
• Colinesterases:
 Acetilcolinesterase (AChE): sinapses colinérgicas e líquido cefalorraquidiano;
 Butirilcolinesterase (BuChE): plasma, fígado, pele e musculatura lisa gastrointestinal.
Fármacos que intensificam a transmissão sináptica
Transmissão Colinérgica
1) Anticolinesterásicos (reversíveis)
o Curta Duração
 Edrofônio (Enlon®)
• Forma uma ligação fraca, facilmente reversível  tempo de ação
muito breve (10-20 min);
• Antídoto dos bloqueadores neuromusculares;
• Utilizado como diagnóstico (miastenia gravis);
o Miastenia gravis: doença autoimune que ataca os receptores
nicotínicios da JNM  falha da transmissão neuromuscular:
fraqueza muscular (músculo incapaz de produzir contrações
sustentadas).
Fármacos que intensificam a transmissão sináptica
Transmissão Colinérgica
Ptose palpebral
o Duração intermediária
o São hidrolisados de forma mais lenta  ação
prolongada (30 min – 6h);
Fármacos que intensificam a transmissão sináptica
Transmissão Colinérgica
 Fisostigmina (eserina)
• Retenção urinária (pós-operatória) e distensão abdominal (pós operatória).
• Antídoto da atropina;
• Pode entrar no SNC pode causar convulsões em doses elevadas.
 Neostigmina (prostigmina) (Prostigmine®)
• Retenção urinária (pós-operatória) e distensão abdominal
(pós operatória).
Fármacos que intensificam a transmissão sináptica
Transmissão Colinérgica
• Antídoto dos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes;
• Neostigmina tratamento sintomático da miastenia gravis.
 Piridostigmina (Mestinon®)
• Tratamento crônico da miastenia grave.
2) Anticolinesterásicos (irreversíveis)
• Organofosforados  altamente tóxicos, inicialmente
utilizados como arma química (soman, saríne tabun) ou
pesticidas agrícolas (paration e malation), porém alguns
apresentam usos clínicos;
• Podem inativar por dias ou permanentemente as
colinesterases;
• Ecotiopato (ecotiofato) e o isoflurofato (diflos)
 Tratamento de glaucoma;
 Raramente utilizados pelos efeitos adversos catarata.
Fármacos que intensificam a transmissão sináptica
Transmissão Colinérgica
Ecotiopato
Isoflurofato
 Antídotos organofosforados
• Pralidoxima (Contration®)  capaz de reativar a
colinesterase;
• Atropina antagonista da ACh.
Fármacos que intensificam a transmissão sináptica
Transmissão Colinérgica
Tabela resumo
Transmissão Colinérgica
Uso oftálmico - Miótico: Pilocarpina, Carbacol;
- Glaucoma: Pilocarpina, Carbacol, Ecotiopato e Isoflurofato (diflos);
- Midríase: Atropina, Tropicamida e Ciclopentolato;
- Cicloplegia: Atropina, Tropicamida e Ciclopentolato;
Síndrome de Sj ögren - Pilocarpina, Cevimelina;
TGI - Megacólon congênito: Betanecol;
- Antiespasmódico: Atropina, Butilbrometo de Escopolamina, Dicicloverina;
- Síndrome do cólon irritável: Dicicloverina;
- Inibição da secreção gástrica: Pirezenpina;
- Úlcera: Butilbrometo de escopolamina;
Bexiga - Retenção urinária (pós-operatório): Betanecol;
- Atonia neurogênica da bexiga: Betanecol;
- Incontinência urinária: Oxibutinina, Tolterodina, Darifenacina, Solifenacina, 
Toxina botulínica;
Tabela resumo
Transmissão Colinérgica
Pulmão - Broncoespasmo (DPOC e asma): Tiotrópio e Ipratrópio;
- Inibir a secreção brônquica: Atropina;
Músculo esquelético - Epasticidade: Pancurônio, Rocurônio, Vecurônio, Mivacúrio, Atracúrio, 
Suxametônio, Toxina botulínica;
- Miastenia gravis - Diagnóstico: Edrofônio;
- Tratamento: Neostigmina e Piridostigmina;
Coração - Bradicardia: Atropina;
SNC - Cinetose: Escopolamina;
- Tabagismo: Nicotina;
Antídotos - Atropina: Fisostigmina;
- Organofosforados: Atropina e Pralidoxima;
- Bloqueadores neuromusculares: Neostigmina, Edrofônio e Sugamadex;