Aula 10 - Farmacologia do SCV parte 2 - iECA, bloqueadores de receptor de angiotensina, inibidores de renina

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26.09 - FARMACO I - PROF. GRASI 
iECA, bloqueadores de receptor de angiotensina, inibidores de renina
Mecanismo de controle da pressão arterial
→quando ocorre diminuição da pressão arterial: nesse momento, há um aumento da atividade simpática, liberando noradrenalina e adrenalina. Quando ocorre a liberação desses neurotransmissores, leva a ativação de adrenoceptores no coração. Se ativa beta 1 no coração, a resposta gerada é efeito cronotrópico e inotrópico positivo e aumento de DC e consequentemente aumento da PA; além de ativar adrenoceptores alfa 1 gerando vasoconstrição e aumento do retorno venoso e aumento da PA; também ocorre ativação de beta 1 nos rins, estimulando liberação de renina, a qual, por sua vez, atua convertendo angiotensinogênio em angiotensina I, a qual é convertida em angiotensina II por meio da ECA (enzima conversora de angiotensina); em que tal aumento da angiotensina II acarreta o aumento da RVP, pois ela age no vaso em receptores AT1, que tem como resposta a vasoconstrição e consequentemente aumento da RVP aumentando a PA. A angiotensina II também estimula a glândula suprarrenal a liberação de aldosterona, a qual aumenta a retenção de água e sódio, o que aumenta o volume sanguíneo, DC e elevação da PA. 
→em contrapartida, a diminuição da pressão arterial ocorre diminuição de fluxo sanguíneo renal, o que leva ao aumento da liberação de renina, diminuindo velocidade de filtração glomerular e aumentando a retenção de água e sódio, e, consequentemente elevando o volume sanguíneo, DC e elevação da PA. 
Terapia anti-hipertensiva 
→evita complicações cardiovasculares 
→alguns pacientes apresentam, além do problema da elevação da PA, algumas comorbidades correlacionadas como asma, insuficiência renal, cardíaca, hiperlipidemia, diabetes e angina 
Tratamento 
→modificação do estilo de vida: alimentação, redução de peso corpóreo, diminuição de ingesta de sódio, aumento de ingestão de potássio, exercícios físicos regulares, diminuição de ingestão de álcool, evitar drogas que aumentam a PA (para manter a PA precisa de um controle do tônus vascular, o que é feito por meio de substâncias mediadores químicos que promovem contração e relaxamento; na musculatura lisa do vaso tem receptores nos quais a adrenalina, angiotensina, endotelina, noradrenalina atuam contribuindo para vasoconstrição, e os mediadores que promovem relaxamento como o óxido nítrico (acetilcolina estimula células endoteliais a liberarem NO), prostaglandina, prostaciclina. Fármacos que inibem a liberação de prostaglandina, como os AINEs (anti-inflamatórios não esteroidais); esses anti-inflamatórios podem, então, levar ao aumento da PA, principalmente se o paciente apresentar predisposição. 
→tratamento medicamentoso 
Monoterapia
→PA de 130 a 139 e/ou 85 a 89 mmHg: pré-hipertensão; se o paciente for um pré-hipertenso de alto risco ou hipertensão estágio 1 de baixo risco ou é idoso ou muito frágil a indicação é uma monoterapia (tratamento com um único fármaco) como diurético (DIU), bloqueador de canal de Ca (BCC), inibidora da ECA (IECA), bloqueador de receptores de angiotensina (BRA) ou um betabloqueador (BB);
Terapia combinada com dois fármacos 
→caso o paciente não responda à monoterapia, a sugestão é fazer o uso de uma combinação de dois fármacos: IECA + BCC ou IECA + DIU ou BRA + BCC ou BRA + DIU; pode ser iniciado quando a hipertensão está no estágio moderado e alto ou estágio 2 e 3 
→paciente de estágio 1 (risco moderado a alto) - inicia-se tratamento já com combinação 
estágio 3: acima de 180 mmHg/110 mmHg 
estágio 2: 160-179 mmHg/100-109 mmHg
estágio 1: 140-159 mmHg/90-99 mmHg 
Pré-hipertenso: 130-139 mmHg/85-89 mmHg (pré-hipertenso de baixo risco não tem necessidade de tratar com medicamento, deve-se mudar o estilo de vida) 
Logo, se o paciente encontra-se no estágio 1 risco moderado e alto, estágio 2 e 3 deve-se iniciar o tratamento com medicamentos. 
Fármacos de primeira escolha para tratamento de hipertensão: diuréticos, IECA ou inibidores dos receptores de angiotensina II. Se não der certo, associar mais um fármaco, como IECA + BCC + DIU ou BRA + BCC + DIU; se não der certo, associar um quarto fármaco, que pode ser espironolactona ou betabloqueador
ANTI-HIPERTENSIVOS 
→diuréticos
→inibidores adrenérgicos
- de ação central (agonista alfa 2) como clonidina, metildopa - estimula receptores alfa-2 presentes na membrana pré-sináptica, o que diminui a liberação de noradrenalina na fenda sináptica (se tem menos neurotransmissor, a ação da noradrenalina diminui) 
- betabloqueadores (antagonistas seletivos Beta 1) como atenolol, metoprolol 
- antagonista seletivo beta 1 com ação vasodilatadora como carvedilol, nebivolol, que também bloqueiam alfa 1 (por isso são vasodilatadores); nebivolol estimula as células endoteliais a liberarem NO →vasodilatação sistêmica 
- alfabloqueadores - bloqueadores alfa-1 adrenérgicos - não são tão utilizadas para hipertensão, é mais para tratamento de hiperplasia prostática como prazosina, tansulosina
→vasodilatadores diretos 
- nitratos, nitroglicerina 
→bloqueadores dos canais de cálcio
- duas classes: preferenciais de vaso e de coração 
→inibidores da ECA 
→bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II 
→inibidor direto da renina 
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
→fígado produz angiotensinogênio, o qual cai na corrente sanguínea e sobre a ação da renina tem a produção de angiotensina I. A ECA é produzida pelas células endoteliais capilares e pelo pulmão, a qual atua para converter angiotensina I em angiotensina II. Assim, a angiotensina II é um peptídeo ativo, é ela quem atua diretamente nos receptores AT1 na musculatura lisa do vaso promovendo vasoconstrição aumentando a RVP e contribui para a elevação da PA; além de atuar nas células da suprarrenal por meio dos receptores AT1 estimulando a secreção de aldosterona. A aldosterona, por sua vez, atua na região dos néfrons nos rins fazendo com que aumente a reabsorção de sódio e água contribuindo com o aumento da PA.
→sistema paralelo ao SRAA: sistema cininogênio-calicreína-bradicinina 
→enzima calicreína quebra o cininogênio em bradicinina; a bradicinina, por sua vez, é um potente vasodilatador (no processo inflamatório a bradicinina aumenta a permeabilidade da membrana, permite o exsudato plasmático formando o edema; além disso é responsável pelo processo de dor) a bradicinina aumenta a liberação de prostaglandina e promove vasodilatação. Prostaglandina faz vasodilatação e a bradicinina também atua diretamente em seus receptores B1 e B2 nos vasos sanguíneos promovendo vasodilatação, levando a diminuição da RVP e redução da PA. 
→mediador químico que estimula o aumento da PA e outro que leva à diminuição da PA; contrabalanço para manter o tônus. Mas a bradicinina causa edema, ou seja se tiver excesso de bradicinina circulante principalmente na região pulmonar teria edema pulmonar, porém não ocorre isso, visto que os pulmões sintetizam ECA, a qual inativa a bradicinina (não inativa 100%, mas a maioria da bradicinina produzida é inativada; e a via é desviada para o lado do SRAA; há outros mediadores químicos que levam à diminuição da PA) - essa via não se mexe! 
Alvos farmacológicos: inibidores da ECA, inibidores dos receptores de angiotensina e inibidores de renina. Pode administrar uma combinação de fármacos inibidor de ECA + inibidor de receptor? Não, ou você dá inibidor de ECA ou dá inibidor de receptor; pois se inibe o ECA, diminui angiotensina, e se tem menos angiotensina não tem necessidade de bloquear seus receptores. 
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA 
ALVOS FARMACOLÓGICOS
→antagonista de receptor de aldosterona: espironolactona (diuréticos) 
ALVOS FARMACOLÓGICOS
INIBIDORES DA ECA 
→captopril, enalapril, lisinopril, benazepril, ramipril, fisinopril, moexipril, quinapril 
→sufixo PRIL é inibidor de ECA
→características: alguns são pró-droga (precisam passar pelo fígado e passar pela metabolização pelas enzimas CYP para serem ativados); captopril e lisinopril não são pró-fármacos, já sãofármacos ativos. 
→o que difere esses fármacos: tempo de meia-vida; em que o captopril é de 6-10 horas; lisinopril é de 18-24 horas. O restante, tudo acima de 24 h.
→captopril deve ser administrado 1h antes das refeições; como ele é uma droga ativa, na hora em que é absorvido já promove ação. Se administrar juntamente com o alimento, o trânsito intestinal do fármaco é mais rápido, pois a motilidade intestinal aumenta, e esse fármaco precisa ficar um pouco no estômago para ser absorvido (se isso não acontecer, perde-se 30 a 40% da absorção do fármaco quando é administrado juntamente com alimento) - diminuição do efeito terapêutico, pois reduz absorção dele; paciente pode apresentar crises hipertensivas, além de seu tempo de meia-vida ser pequeno. 
AÇÕES
→são muito utilizados para ICC pois reduzem pré e pós-carga (tanto os inibidores de ECA e bloqueadores de receptor)
→aumentam o potássio plasmático: esses fármacos fazem o bloqueio da ECA, assim a conversão diminui, ou seja tem menor quantidade de angiotensina II para promover o estímulo de liberação de aldosterona; se tem menos aldosterona, diminui reabsorção de sódio e água, e o potássio deixa de sair também, aumentando o potássio plasmático.
 
USOS CLÍNICOS 
→IECA + diuréticos: fármacos de primeira escolha para tratamento de ICC moderado a leve 
→IECA + diurético + digitálicos: para ICC descompensado 
→reduz risco de AVE 
→reduz progressão de doença renal crônica 
EFEITOS COLATERAIS
→quando administra um IECA, a ECA, que estava inativando a bradicinina, e quando diminui a ação de ECA deixa mais bradicinina circulante; ou seja, se tem mais bradicinina circulante, acaba liberando mais prostaglandina, promovendo mais vasodilatação e potencializando a via de cininogênio-calicreína-bradicinina 
→bradicinina no pulmão: tem como resposta a broncoconstrição, gerando o efeito de tosse seca; causando a tosse seca no paciente (tosse é reflexo) 
→asmáticos não podem fazer uso de IECA e beta bloqueador não seletivo como propranolol 
→hiperpotassemia, devido a redução dos níveis de aldosterona
→além disso, a bradicinina também causa edema - pois promove vasodilatação, aumento de permeabilidade da membrana e extravasamento de exsudato 
→devido ao acúmulo de bradicinina pode causar angioedema ou erupção
→pode causar também hipotensão na primeira dose 
CONTRA-INDICAÇÕES 
→são teratogênicos - causam má-formação fetal 
→não associar com diuréticos poupadores de potássio ou BRA - risco de hipercalemia, pois o IECA já diminui a saída de potássio, aumentando a concentração plasmática de potássio 
BLOQUEADORES DE RECEPTOR AT1 
ANTAGONISTAS 
→acabam sendo mais eficazes do que os IECA, pois há outra via de conversão da angiotensina II, ou seja, há outras enzimas que convertem que não é a ECA (enzimas não-ECA) como a quimase, catepsina G, CAGE, que também tem capacidade de converter angiotensina I em angiotensina II 
→bloqueio de receptores de angiotensina II 
→toda a via de cima ocorre, tanto a via da angiotensina e bradicinina 
→o que o fármaco faz é diminuição da ação de angiotensina II sobre seus receptores 
→sufixo SARTANA é bloqueador de receptor de angiotensina II
→esses fármacos acabam sendo mais eficazes do que os IECA, pois bloqueiam a ação de angiotensina II independentemente da via (via da ECA e via da não-ECA) e da concentração de angiotensina II 
Angiotensina I pode ser convertida em Angiotensina II por outra via 
→parte de cima da via ocorre tudo normalmente 
→se bloquear a ECA: diminui concentração de parte de angiotensina II, pois tem outra via que também converte a angiotensina I em II. Por isso, as sartanas acabam sendo mais eficazes pois bloqueiam os receptores de angiotensina II, independentemente se foram formadas pela via ECA ou via não-ECA.
→se bloquear a ECA diminui a concentração de angiotensina II mas diminui a sua ação nos receptores, por conta da via não-ECA.
→angiotensina II circulante não causa prejuízo pois ela é importante para a homeostasia, para a manutenção de tônus vascular. 
→onde são encontrados esses receptores AT1? 
- receptores AT1 no sistema cardiovascular: angiotensina II atua nesses receptores promovendo constrição do vaso. 
- no miocárdio: aumento da contratilidade cardíaca 
- no SNC: aumento de efluxo simpático, libera mais noradrenalina 
- rins: reabsorção de Na 
- suprarrenal: liberação de aldosterona. 
Ao utilizar os fármacos antagonistas dos receptores AT1: 
- no sistema cardiovascular: ocorre vasodilatação 
- no miocárdio: diminuição da contratilidade cardíaca 
- no SNC: diminuição da liberação de noradrenalina 
- rins: diminuição da reabsorção de Na 
- suprarrenal: diminuição de aldosterona 
→fármacos são seletivos aos receptores AT1, mas não atuam exclusivamente nos receptores AT1. 
AÇÕES
→são antagonistas dos receptores de angiotensina II →diminuição da ação da angiotensina II nos seus receptores 
→catecolaminas adrenais são liberadas pela medula da suprarrenal - onde há receptores AT1, os quais são estimulados pela angiotensina II 
USOS CLÍNICOS
→uso clínico igual aos dos IECA 
→segunda escolha do ICC (primeira escolha é o IECA) 
Efeitos adversos 
→como não inativam a ECA, a ECA continua inibindo a bradicinina; logo, pacientes apresentam menor propensão de tosse ou angioedema pois não inibem a ECA.
→promove hipercalemia, pois diminui a reabsorção de sódio e água e impede a saída de potássio 
Contra-indicações 
→gravidez 
→estenose bilateral da artéria renal
→AINES, pois diminui a efetividade do medicamento 
→não associar com diuréticos poupadores de potássio, devido ao fato de aumentar a concentração plasmática de potássio 
Exercícios 
1. Um paciente estava utilizando um fármaco anti hipertensivo e, com o decorrer do tratamento, este paciente desenvolveu uma tosse intensa. Devido a este efeito indesejável o fármaco foi substituído por outro que não causou mais este efeito adverso. Com base nestes dados, assinale a alternativa que representa o 1º fármaco / 2º fármaco, respectivamente:
Resposta: ramipril / losartana
2. Em relação ao sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) é correto afirmar:
Resposta: O SRAA está envolvido na patogênese da hipertensão arterial tanto pelas suas ações sobre os vasos sanguíneos quanto no controle dos níveis de sódio
3. M.H.B., 52 anos, feminino, fumante e obesa, em exame periódico realizado no seu trabalho foi diagnosticada hipertensa. O tratamento inicial prescrito pelo medico foi com diurético. No controle ambulatorial, realizado após 1 mês do tratamento, foi constatado que a pressão arterial não havia sido controlada, por este motivo o medico decidiu prescrever propranolol. Com base no caso clinico e sobre isolamento é correto afirmar:
Resposta: O propranolol é um antagonista não seletivo dos receptores beta adrenérgicos usado para controlar a PA
4. Paciente, masculino, 68 anos, obeso, sedentário, com história de doença cardíaca e hipertensão arterial, deu entrada em um pronto atendimento de um hospital com PA 160 x 100 mmHg. O plantonista prescreveu um fármaco anti-hipertensivo para o controle da PA. Analise as afirmações abaixo e assinale a alternativa correta com relação ao anti-hipertensivo prescrito:
Resposta: Losartana, fármaco antagonista dos receptores de angiotensina II, foi o anti-hipertensivo indicado para a diminuição da pressão arterial do paciente.
5. Homem, 67 anos, fumante, obeso e sedentário, em exame periódico foi diagnosticado hipertenso. O tratamento inicial sugerido pelo medico foi o não medicamentoso. No controle ambulatorial, realizado após 30 dias do tratamento, foi constatado que a pressão arterial não havia sido controlada, por este motivo o médico decidiu prescrever ramipril. Com base nos dados acima, assinale a alternativa que explica como este fármaco poderia controlar a pressão arterial do paciente.
Resposta: O ramipril é um inibidor da enzima conversora de angiotensina, o qual diminui a pressão arterial devido a diminuição da formação de angiotensina II.
6. Homem 42 anos, obeso e hipertenso, faz uso de enalapril20 mg pela manhã. Em consulta com seu cardiologista relata tosse seca principalmente noturna, há cinco meses. O médico atribui o sintoma relatado ao fármaco em uso. O efeito colateral do medicamento se deve ao fato do enalapril:
Resposta: Ser um fármaco antagonista da ensina conversora de angiotensina, que aumenta a bradicinina pulmonar, ocasionando tosse no paciente.
7. Paciente do sexo feminino, 79 anos, com história de hipertensão arterial há 20 anos (controlada com uso de hidroclorotiazida e propranolol), e asma brônquica, também controlada com o uso de glicocorticoide aerossol (bombinha de inalação), procurou seu cardiologista com queixa de falta de ar principalmente à noite . Ao exame físico PA=125 x 85 mmHg, FC=82 bpm, coração rítmico, pulmões limpos. Baseando-se nos sintomas da paciente, assinale a alternativa que relata a provável causa destes sintomas:
Resposta: A falta de ar é devido ao uso do propranolol, o qual produz broncoconstrição devido ao bloqueio dos receptores β2 nos pulmões.
INIBIDOR DE RENINA