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Farmacologia Básica 
Marcella Gabrielle Mendes Machado 
E ser 
educacional 
gente criando o futuro 
Presidente do Conselho de Administração 
Diretor-presidente 
Diretoria Executiva de Ensino 
Diretoria Executiva de Serviços Corporativos 
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Adriano Azevedo 
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Marcella Gabrielle Mendes Machado 
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ASSISTA 
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mentares ou aprofundadas sobre o conteúdo estudado. 
- | CITANDO 
» | Dados essenciais e pertinentes sobre a vida de uma determinada pessoa 
- | relevante para o estudo do conteúdo abordado. 
— | CONTEXTUALIZANDO 
» | Dados que retratam onde e quando aconteceu determinado fato; 
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CURIOSIDADE 
Informação que revela algo desconhecido e interessante sobre o assunto 
tratado. 
DICA 
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informação privilegiada sobre o conteúdo trabalhado. 
 
EXEMPLIFICANDO 
Informação que retrata de forma objetiva determinado assunto. 
EXPLICANDO 
Explicação, elucidação sobre uma palavra ou expressão específica da 
área de conhecimento trabalhada. 
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Unidade 1 - Princípios gerais e farmacocinética 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Oblsdvos da Unida: aaa a 12 
E E errors serras pr err caes a ana pr 13 
Conceitos importantes em farmacologia ... peer arsesaçãa 15 
FOTAS ISIMACÔNHCAS. sic rarra caca ra ee iS US ataca 15 
Vias de administração siena 17 
Dos eee re rea rara erra Da ns rn ramo mamona emana 19 
Desenvolvimento clínico 21 
Grupos-controle 22 
Tamanho da amostra 24 
Mensuração dos resultados clínicos 25 
Farmacocinética |: absorção de fármacos... sesesesensss cosmeesessas coseressasas sesensos 2 
Absorção de fármacos 27 
Biodisponibilidade e bioequivalência...... 28 
Farmacocinética Ik distribuição de fármacos e ligaçãoas proteínas plasmáticas .......... 29 
Barreira hematoencefálica 31 
Ligação às proteínas plasmáticas 32 
Farmacocinética Ill: metabolismo e eliminação de fármacos............ uses smsensessassensenss 34 
Eliminação de fármacos 36 
DIO ice is ão 40 
MES ME eres emnrantáds 42 
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Unidade 2 - Farmacodinâmica e fármacos autonômicos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DO AG o 44 
interações INFRIGODMÓGICAS iscas sscsiscas sesresessiss conceito stereeiaça snsc Isis 45 
Interações farmacocinéticas........... e rereeeenenas 45 
Interações farmacodinâmicas ===: ===>" sea assar 47 
Farmacodinâmica | - Modo de ação dos fármacos .............meseeesesmeseseeoseseoseseenserensa 49 
Receptores fisiológicos 49 
Especificidade das respostas aos fármacos cs 53 
Farmacodinâmica ll - Teoria dos receptores/papel dos segundos mensageiros .......55 
Teoria dos receptores 56 
Segundos mensageiros 58 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo ...........mnsenssenseneesesscenseseneerseesensensessreneess 60 
Divisões do sistema nervoso autônomo 61 
Funções gerais do sistema nervoso autônomo 62 
Considerações farmacológicas 63 
Adrenórgicos/antindranórgicas ........ssaciseassss escecsteiso sisssssnivas conssscansas senseiosiass cennuiicoaves cosunnsa 64 
Adrenoceptores 65 
Agonistas e antagonistas dos receptores adrenérgicos ............... 65 
Colisómicananticolinórgisos is sis rasiriciaaaisiaiã 67 
Agonistas e antagonistas muscarínicos 69 
Agonistas e antagonistas nicotínicos 70 
Blonuendorss HANTONMISCADOS.......... nn cassrsmsco cocirosemmes sêrrenies oxmgrastas commusisssos encimada n 
Sassi a iii 73 
Relerêncios MINING se eeeicaoosesmiascosceresricris marra crmiriaania cosenscpecas rose 74 
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Unidade 3 - Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Central 
 
 
 
 
 
 
O A O emergem percorrer a namennsp encantaram mem 76 
Introdução à farmacologia do SNC ............ estes sereeesemesereeerensas ceneeseneass eomesennaes senseneo n 
Sinalização química no SNC Ceci rs 71 
Locais de ação dos fármacos no SNC 79 
Ação dos fármacos no SNC 81 
Farmacologia dos sedativos-hipnóticos.............. cesso serseseeses censerensans eoseenseses svsnensa 82 
Benzodiazepínicos 83 
Novos agonistas do receptor benzodiazepínico 85 
Barbitúricos.. 86 
Outros fármacos sedativos-hipnóticos 88 
Farmacologia dos ANEdENISaNIvVOS....cccapiscis csscncosessicisasisssiosvoscsomenvos cecsssrcenro coccsrereniocanesos 
 
88 
Inibidores da captura das monoaminas... 90 
Antagonistas do receptor de monoamina 92 
Inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) 93 
 
 
 
 
 
 
Farmacologia dos ANtpsicÓticos -..... csesceneses serserneceno comvuconanco secenenvados soscunessuca eneuceaounes sopucam 93 
Antipsicóticos de primeira geração 95 
Antipsicóticos de segunda geração 9 
Farmacologia dos anticonvulsivantes ...............ss cereesesease omesesensessenserensass cnsesensesas sessensa 97 
Anticonvulsivantes clássicos........ e E E 99 
Anticonvulsivantes desenvolvidos recentemente -—.. 100 
Farmacologia dos antiparkisonianos .............. e sseseeneesss comessasena osensasenso comensensans sussa 103 
Precursores da dopamina e agonistas dos receptores de dopamina................ 104 
Inibidores da MAO e fármacos não dopaminérgicos.............. 106 
CIDADÃO. cr ecrsrasscreconsiioicecajiriesssciofageiiasasnis oo paido darscado oc tonsisdncoças CopsTGabsa Ga sereis da 107 
Referâncias Niliográficas ssa sa iii iara ires 109 
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Unidade 4 - Outros fármacos que atuam no sistema nervoso central e fármacos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
anti-inflamatórios 
Otima Sa unidada cassia rsrsrsrsrs series a a m 
DM e 112 
Anestésicos inalatórios 114 
PRE O ONE coca TCA aca Cica aca 15 
Anaatósinos IORio rasas raias irado Ta a 116 
Estrutura química e propriedades farmacológicas................ 17 
Usos terapêuticos e efeitos adversos... 119 
Cano TUDOS cassar sacras corri eitrs air ensina ani 120 
Oxigênio 121 
Dióxido de carbono. 122 
DEBE css srcorcca cas arc ES (aja ci ELG ER aa dA sp 123 
Analgésicos opioides e não opioides .............s cessar seneeneeseeseresensenses somseenses senna 124 
Agonistas e antagonistas dos receptores opioides.............. 126 
Analgésicos não opioides... meo VE 
Anti-inflamatórios não esteroidais............ eee coeacesmsese consecensase comesesensas sensenenenss vuves 129 
Inibidores da cicloxigenase 129 
Inibidores seletivos da COX-2 oo 132 
Anti-inflamatórios esteroidais..............eesseseeseseses senseresees seneneesenes senensanaas sensnsanans senna 133 
Corticosteroides sintéticos. Es —.. 136 
Indicações terapêuticas em distúrbios não suprarrenais................ 137 
Anti RIR DIROS 22 ass asse eres tea ra ad a 138 
Antagonistas do receptor H, 140 
Antagonistas dos receptores H,, H,e H............ e eeeeeeeeeeeeeeeeea 140 
coros SRD O 142 
Raferânciás Niiagrificas a sairia sie asniáia 144 
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SER FARMA FARMABA UNIDi.indd & 2808/2000 015,40
Ea ToÁrea em constante atualização, a farmacologia é uma disciplina de gran- 
de importância na formação de diversos profissionais da área de saúde. Suas 
raízes encontram-se na terapia medicamentosa, que apresenta como objetivo 
principal o alívio dos efeitos causados pelas doenças. 
Nesta obra, serão abordados todos os aspectos relacionados aos fármacos, 
sem focar exclusivamente em seus efeitos, mas enfatizando os mecanismos 
pelos quais agem no organismo. Os agentes terapêuticos serão apresentados 
de acordo com a classe de fármacos à qual pertencem, a fim de facilitar o en- 
tendimento do aluno e permitir que o assunto seja aprofundado. 
Novos fármacos são introduzidos na terapêutica anualmente, ao passo que 
muitos se tornam obsoletos. Com isso, o entendimento do mecanismo de ação 
dos fármacos em cada classe terapêutica torna-se primordial, a fim de expan- 
dir esses conhecimentos aos novos compostos. 
A ação de um fármaco somente pode ser compreendida de modo adequado 
quando o organismo é estudado como um todo. Por isso, em muitos momen- 
tos desta obra serão discutidos os processos fisiológicos relevantes para o en- 
tendimento da ação dos fármacos abordados. 
Por fim, as estruturas químicas dos fármacos somente serão apresentadas 
àqueles que necessitam dessa informação para uma melhor compreensão de 
certas características farmacológicas. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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A autora 
 
A professora Marcella Gabrielle Men- 
des Machado é doutora em Ciências 
Farmacêuticas pela Universidade Es- 
tadual Paulista Júlio de Mesquita Filho 
— UNESP (2017), onde também realizou 
mestrado em Ciências Farmacêuticas 
(2013), e é graduada em Farmácia pela 
Universidade Federal dos Vales do Je- 
quitinhonha e Mucuri - UFVIM (2010). 
Ministrou, na graduação, as disciplinas 
 
de Desenvolvimento de Fármacos, In- 
trodução ao Planejamento de Fárma- 
cos e Atenção Farmacêutica (2015). É 
professora conteudista de disciplinas 
na área da Farmácia desde 2019. 
Currículo Lattes: 
http://lattes.cnpq.br/3571566668809781 
Dedico esta obra ao meu marido, Everton, que, com sua alegria, deixa os 
meus dias mais leves. 
 
FARMACOLOGIA BÁSICA EE) 
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PRINCÍPIOS GERAIS E 
FARMACOCINÉTICA 
 
ser 
educacional 
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Objetivos da unidade 
Conhecer as diferentes formas farmacêuticas e suas vias de administração; 
Compreender as principais características de um ensaio clínico e de cada 
uma das fases do desenvolvimento clínico de um novo fármaco; 
Entender os quatro processos que constituem a farmacocinética, 
Roe SM REU o 
Introdução à farmacologia 
Conceitos importantes em 
farmacologia 
RS GL E- gap es bafo 
Vias de administração 
Ensaios clínicos 
Desenvolvimento clínico 
Grupos-controle 
Tamanho da amostra 
Mensuração dos resultados 
[a [fal [e 0 
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Farmacocinética |: absorção de 
fármacos 
Absorção de fármacos 
Biodisponibilidade e bioequiva- 
[ips 
Farmacocinética Il: distribuição 
de fármacos e ligação às proteí- 
nas plasmáticas 
Barreira hematoencefálica 
Ligação às proteinas plasmáticas 
Farmacocinética Ill: metabolis- 
mo e eliminação de fármacos 
Eliminação de fármacos 
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Introdução à farmacologia 
A farmacologia surgiu como ciência em meados do século XIX, fundamenta- 
da nos princípios da experimentação; porém, desde os primórdios da civi- 
lização, são utilizados remédios à base de ervas, com a figura do boticário, 
responsável por manipular e produzir o medicamento, como um papel de 
grande importância. 
Até o fim do século XIX, não havia a compreensão dos efeitos dos fárma- 
cos no organismo; em grande parte, devido ao conhecimento rudimentar 
de fisiologia, patologia e química. Por isso, embora os profissionais médicos 
buscassem intervenções farmacológicas para o tratamento das condições 
clínicas, os resultados eram, em geral, ineficazes. Mesmo com todos esses 
desafios, em 1847, Rudolf Buchheim criou o primeiro instituto de farma- 
cologia, na Estônia. 
Os primeiros farmacologistas, antes do surgimento da química orgâni- 
ca sintética, concentraram-se em estudar os fármacos de origem vegetal, 
como quinina, atropina, efedrina e estricnina - muitos deles utilizados até 
os dias de hoje. 
Os primeiros fármacos sintéticos surgiram no início do século XX e re- 
volucionaram a indústria farmacêutica. A quimioterapia antimicrobiana foi 
impulsionada pela descoberta de compostos arsenicais para o tratamento 
da sífilis por Paul Ehrlich, em 1909. Em 1935, houve a descoberta das sulfo- 
namidas por Gerhard Domagk, e as penicilinas foram desen- 
volvidas durante a Segunda Guerra Mundial, com base nos 
estudos de Fleming. 
Nos anos 1980, novos agentes terapêu- 
ticos, na forma de anticorpos, enzimas 
e diversas proteínas reguladoras - os 
quais podem ser denominados bio- 
fármacos - foram desenvolvidos em 
decorrência do surgimento da biotec- 
nologia, uma ciência que aplica os con- 
ceitos da moderna engenharia genética 
na obtenção de produtos. Embora esses 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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biofármacos não sejam sintetizados quimicamente, os mesmos princípios far- 
macológicos dos fármacos convencionais podem ser aplicados a eles. 
Com base nesse relato histórico, percebe-se a influência das técnicas de 
outras disciplinas na farmacologia, e, dessa forma, o que se tem hoje é uma far- 
macologia sem fronteiras definidas e inconstantes, com o único intuito de enten- 
der a ação dos fármacos nos organismos vivos e, de forma mais específica, como 
seus efeitos podem ser aplicados à terapêutica. Na Figura 1, é possível observar 
como é a estrutura da farmacologia atual, com suas várias subdivisões. 
 
 
e a pra E A] 
. Farmacologia LEITE] nr A E o) Psicotarmacologia pra PRESA 4 A Ade EO] Pra 
L 
 
 
 
Farmacogenética Farmacogesômica Farmacoegidemiciogia LE Tetra ada] 
Genética 
 
 
Figura 1. A farmacologia atual e suas várias subdivisões. Os assuntos principais são encontrados no compartimento 
cinza central. As disciplinas de interfaçe (retânguios marrons) ligam a farmacologia a outras disciplinas biomédicas 
principais (retângulos verdes). Fonte: RANG et aí, 2016, p. & 
FARMACOLOGIA BÁSICA E» 
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Conceitos importantes em farmacologia 
Algumas definições são importantes para distinguir as diversas terminolo- 
gias utilizadas na farmacologia, a saber: 
* Droga: substância ou matéria-prima que, ao interagir com o organismo 
vivo, é capaz de exercer efeito clínico ou farmacológico, com ou sem intenção 
benéfica; 
* Fármaco: substância química ativa que produz um efeito biológico com 
finalidade medicamentosa, utilizada para diagnóstico, alívio ou tratamento, 
empregada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patoló- 
gicos, em benefício da pessoa na qual se administra; 
* Medicamento: é o produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elabo- 
rado, que contém um ou mais fármacos e outras substâncias, com finalidade 
profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. 
 
Formas farmacêuticas 
As formas farmacêuticas são as formas físicas de apresentação do medi- 
camento após a adição, ou não, de excipientes apropriados e são úteis para 
atender às necessidades individuais dos usuários em direção a uma farmaco- 
terapia com maior eficácia, segurança e comodidade. Elas também apresentam 
características apropriadas a uma determinada via de administração. 
As formas farmacêuticas podem ser classificadas em sólidas, semissólidas, 
líquidas, gasosas e especiais. 
* As formas farmacêuticas sólidas podem ser pós, granulados, comprimi- 
dos, cápsulas, drágeas, óvulos e supositórios; 
* As formas farmacêuticassemissólidas são os géis, loções, unguentos, lini- 
mentos, ceratos, pastas, cremes e pomadas; 
* As formas farmacêuticas líquidas são as soluções, emulsões, suspensões, 
xaropes, elixires, injetáveis, tinturas e extratos; 
* As formas farmacêuticas gasosas geralmente são preparações de solu- 
ções associadas a gases, utilizadas com fins medicinais (exemplo: inalantes). 
* As formas farmacêuticas especiais, como os sprays e aerossóis, são aque- 
las que podem ser encontradas em mais do que uma forma física. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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No Quadro 1 é possível ver as definições de algumas dessas formas farma- 
cêuticas: 
QUADRO 1. COMPETÊNCIAS PARA O PROFISSIONAL 
ER ia RE quieta fo Resto EMT Ro Re Re aloe fo efe e Rec corra 
entes estão contidos em um invólucro solúvel duro ou mole, de for- 
matos e tamanhos variados, usualmente contendo uma dose única 
do princípio ativo. Normalmente, é formada de gelatina, mas pode 
também ser de amido ou de outras substâncias. 
É a forma farmacêutica sólida contendo uma dose única de um ou 
mais princípios ativos, com ou sem excipientes, obtida pela compres- 
são de volumes uniformes de partículas. Pode ser de uma ampla va- 
riedade de tamanhos, formatos, apresentar marcações na superficie 
e ser revestido ou não. 
É a forma farmacêutica semissólida que consiste em uma emulsão, 
formada por uma fase lipofilica e uma fase hidrofilica. Contém um ou 
mais princípios ativos dissolvidos ou dispersos em uma base apro- 
[egos RAR to [r4= 1 Ee gp op =p e === osso e Reagan Ret 
[Aloe i eloa ET 
É a forma farmacêutica líquida de um ou mais princípios ativos que 
consiste em um sistema de duas fases que envolvem pelo menos 
dois líquidos imiscíveis, e na qual um líquido é disperso na forma de 
pequenas gotas (fase interna ou dispersa) em outro líquido (fase ex- 
terna ou continua). Normalmente, é estabilizada por meio de um ou 
mais agentes emulsificantes. 
É a forma farmacêutica semissólida de um ou mais princípios ativos 
que contém um agente gelificante para fornecer firmeza a uma solu- 
ção, ou dispersão coloidal (um sistema no qual particulas de dimen- 
são coloidal -, tipicamente, entre 1 nm e 1 mm-— são distribuídas uni- 
formemente através do liquido) e pode conter particulas suspensas. 
É a forma farmacêutica sólida contendo um ou mais princípios ativos 
secos e com tamanho de partícula reduzido, com ou sem excipientes. 
E
 
| 
É a forma farmacêutica semissólida, para aplicação na pele ou em 
membranas mucosas, que consiste na solução ou dispersão de um ou 
mais principios ativos em baixas proporções em uma base adequada, 
usualmente não aquosa. 
É a forma farmacêutica liquida, límpida e homogênea, que contém 
um ou mais principios ativos dissolvidos em um solvente adequado 
ou numa mistura de solventes misciveis. 
É a forma farmacêutica liquida que contém partículas sólidas disper- 
sas em um veiculo liquido, no qual as particulas não são solúveis. 
Fonte: ANVISA, 2019. 
 
FARMACOLOGIA BÁSICA 
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Vias de administração 
Via de administração é o local do organismo no qual o medicamento é 
administrado, resultando na liberação do fármaco na quantidade adequada 
para que ocorra o efeito farmacológico desejado. No entanto, essa resposta 
biológica é dependente de fatores, como a concentração do princípio ativo, 
resistência à degradação metabólica, transporte através das membranas 
biológicas, entre outros. 
Muitas vezes, há a possibilidade de escolha da via de administração de 
um agente terapêutico. Dessa maneira, o conhecimento das diferentes vias 
de administração tem importância fundamental, uma vez que a via influen- 
cia na biodisponibilidade de um medicamento e na adesão do paciente ao 
tratamento. 
As principais vias de administração são: oral, sublingual, retal, aplicação 
em outras superfícies epiteliais (por exemplo: pele, córnea, vagina e mucosa 
nasal), inalação e injeção (subcutânea, intramuscular, intravenosa, intrate- 
cal e intravítrea). 
Via oral 
A via de administração oral é a mais utilizada, por ser mais conveniente, 
econômica e geralmente mais segura. Cerca de 80% dos tratamentos farmaco- 
lógicos fora do âmbito hospitalar são administrados por essa via. Quando há 
a necessidade de proteção da mucosa digestiva, bem como no tratamento de 
doenças parasitárias e infecção intestinal, é a única via possível para adminis- 
tração de medicamentos. 
Diversas formas farmacêuticas sólidas e líquidas podem ser administradas 
pela via oral. No entanto, o efeito de primeira passagem é considerado um fa- 
tor limitante e uma desvantagem, uma vez que há diminuição da biodisponibili- 
dade do fármaco, ou seja, uma menor fração da dose administrada do fármaco 
alcança seu local de ação. 
Via retal 
Avia retal consiste na administração de medicamentos na mucosa retal por 
meio do orifício anal e é utilizada para fármacos que produzem efeitos locais 
ou sistêmicos. As principais formas farmacêuticas para administração retal são 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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supositórios, cápsulas retais de gelatina e enemas.
Entre as vantagens da via retal, tem-se que muitos dos produtos adminis- 
trados por essa via não irritam o trato gastrointestinal, como alguns medica- 
mentos orais, e não são destruídos pelas enzimas digestivas ou pelo pH baixo 
do estômago. 
Via intramuscular 
Avia intramuscular deposita o medicamento no tecido muscular, que é rica- 
mente irrigado pelo sangue, resultando em um rápido trajeto até a circulação 
sistêmica. Por essa via, é possível administrar medicamentos em solução aquo- 
sa e medicamentos suspensos em óleos, sendo que estes últimos apresentam 
velocidade de absorção mais lenta e uniforme. 
A injeção do fármaco deve ser profunda no tecido muscular. Medicamentos 
que são levemente irritantes e não podem ser administrados pela via subcutã- 
nea podem ser administrados por essa via. 
Via subcutânea 
A via subcutânea consiste na administração de uma pequena quanti- 
dade de medicamento líquido no tecido subcutâneo. O medicamento é 
absorvido por dentro dos capilares próximos, e a velocidade de absorção 
é uniforme e lenta, podendo variar de acordo com a camada adiposa do 
paciente. 
Essa via deve ser escolhida apenas para a administração de fármacos que 
não causem irritação tecidual. 
A absorção dos fármacos implantados sob a pele na forma de grânulos só- 
lidos ocorre lentamente, por semanas. Alguns anticoncepcionais são adminis- 
trados dessa forma. 
Via endovenosa 
Avia endovenosa consiste na administração de medicamentos diretamente 
na corrente sanguínea, em uma veia, permitindo um efeito farmacológico ime- 
diato. Por essa via, os medicamentos podem ser administrados por infusões 
do tipo in bolus ou contínua. No caso da infusão contínua, é possível manter 
concentrações constantes do medicamento. 
Essa via permite a administração de soluções irritantes, bem como de me- 
dicamentos possíveis de causar efeitos adversos, uma vez que uma administra- 
ção lenta ou em baixa concentração resulta em uma ampla diluição do fármaco 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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no sangue, reduzindo os efeitos prejudiciais.
Via tópica 
A via de administração tópica é utilizada quando é desejado um 
efeito local na pele. A maioria dos fármacos é muito pouco absor- 
vida pela pele intacta; no entanto, pode haver absorção 
apreciável, causando efeitos sistêmicos. 
As principais formas farmacêuticas para ad- 
ministração tópica são pomadas, pastas, loções, 
linimentos, tinturas e soluções tópicas. As apre- 
sentações transdérmicas, nas quais o fármaco é 
 
incorporado em um adesivo para ser aplicado na 
pele, produzem uma taxa estável de liberação do fármaco, evitando 
o metabolismo pré-sistêmico; diversos fármacos estão disponíveis nessa 
apresentação.| ºg 
Ensaios clínicos 
Os estudos da ação de fármacos envolvendo populações humanas são de 
grande importância e variam, desde investigações experimentais na área de far- 
macocinética e farmacodinâmica, até os ensaios clínicos. 
Os ensaios clínicos têm como objetivo avaliar a eficácia terapêutica e identifi- 
car e/ou confirmar as reações adversas relacionadas ao medicamento investiga- 
do, bem como estudar a farmacocinética dos compostos ativos do medicamento. 
Até algumas décadas atrás, os medicamentos lançados no mercado não 
eram submetidos a ensaios clínicos controlados, e a escolha do seu uso era 
fundamentada mais na experiência pessoal e impressão clínica do que em en- 
saios objetivos. 
A busca por comprovação da segurança dos medicamentos ganhou força após 
o episódio conhecido como "tragédia da talidomida”. A talidomida é um fármaco 
que foi muito utilizado nas décadas de 1950 e 1960 para o alívio dos enjoos mati- 
nais em gestantes; porém, foi retirada do mercado devido aos graves efeitos tera- 
togênicos. Estima-se que um pouco mais de 10 mil crianças em todo o mundo nas- 
ceram com malformações decorrentes do uso de talidomida durante a gravidez. 
Os estudos clínicos realizados naquela época não indicaram a toxicidade da 
talidomida e nenhuma taxa de letalidade significativa para evitar a sua comercia- 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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lização. Propôs-se, então, que o fármaco era seguro e que seria a melhor escolha 
frente à classe dos barbitúricos para o uso por gestantes. 
Atualmente, qualquer novo fármaco necessita ser testado antes de ser licen- 
ciado para comercialização, a fim de obter evidências quanto à sua eficácia e 
segurança. Com isso, devem ser adotados padrões nacionais e internacionais 
para a pesquisa clínica com medicamentos, garantindo a seriedade científica do 
estudo. 
É necessário salientar que um ensaio clínico deve seguir rigorosamente prin- 
cípios científicos e éticos. Esses princípios são universais, acima de quaisquer 
diferenças entre os indivíduos envolvidos, com o objetivo de assegurar sua inte- 
gridade física e psíquica. 
As Diretrizes para Boas Práticas Clínicas surgiram com o intuito de facilitar 
a aceitação de dados de ensaios clínicos em diversos países, harmonizando os 
padrões para as boas práticas na pesquisa clínica. Essas diretrizes, com o obje- 
tivo de assegurar sua confiabilidade, estabelecem uma série de critérios para 
planejamento, implementação, auditoria, conclusão, análise e relato de ensaios 
clínicos. 
De acordo com a Anvisa, são princípios básicos das Boas Práticas Clínicas: 
* Os resultados do ensaio clínico são importantes para a ciência e a sociedade 
e devem ser considerados; 
* Os direitos, a segurança e bem-estar dos participantes da pesquisa devem 
ser assegurados; 
* Um ensaio clínico para fins de registro de medicamento deve ser conduzido 
em consonância com o protocolo que recebeu aprovação da autoridade regula- 
tória e partir de comitê independente de ética; 
* A aprovação de ensaios clínicos depende de informações não clínicas ade- 
quadas e, quando aplicáveis, de informações clínicas dos produtos em investi- 
gação; 
* Os ensaios clínicos devem ser cientificamente sólidos e descritos protocolos 
claros e detalhados; 
* As pesquisas devem ser realizadas por médicos qualificados (ou, se apro- 
priado, dentistas qualificados), que devem ser responsáveis pelo atendimento 
médico dos sujeitos da pesquisa, bem como para qualquer decisão médica to- 
mada em seu nome; 
FARMACOLOGIA BÁSIC A O 
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* O registro, o manuseio e o armazenamento de todas as informações do 
ensaio clínico devem ser apropriados para permitir o relato, a interpretação e a 
verificação precisos do ensaio; 
* Os registros que poderiam identificar os sujeitos devem ser protegidos, res- 
peitando a privacidade e as regras quanto ao tema, em consonância com as exi- 
gências regulatórias aplicáveis. 
* Os produtos em investigação devem ser manufaturados, manejados e ar- 
mazenados de acordo com as boas práticas de fabricação (BPF) aplicáveis e de- 
vem ser usados em consonância com o protocolo aprovado; 
* Devem ser implementados sistemas com procedimentos que assegurem a 
qualidade de cada aspecto do ensaio clínico. 
No Brasil, o regulamento para a realização de ensaios clínicos com medica- 
mentos é disposto na Resolução da Diretoria Colegiada RDC nº 09/2015. Essa 
norma busca harmonizar a legislação interna às diretrizes internacionais, incen- 
tivando o desenvolvimento de pesquisas em território nacional e uma maior in- 
clusão do Brasil nas pesquisas que são realizadas concomitantemente em dife- 
rentes países. 
 
 
Desenvolvimento clínico 
O desenvolvimento clínico de um novo fármaco ocorre por meio de quatro 
fases distintas e sobrepostas de ensaios clínicos, a saber: 
* Estudos de fase |: são realizados em um pequeno grupo de voluntários 
sadios normais (em geral, cerca de 20 a 80 voluntários). Nessa fase, são reali- 
zados estudos farmacocinéticos e a determinação de segurança da dose com 
busca de potenciais efeitos perigosos; 
* Estudos de fase Il: são realizados em um grupo de pacientes com número re- 
duzido, de 24 a 300 indivíduos. Nessa fase, são determinados os efeitos farmacodi- 
nâmicos nos pacientes, com o objetivo de determinar o regime de dose do fármaco; 
* Estudos de fase Ill: são realizados em um grupo maior de pacientes, cerca 
de 250 a 1.000 indivíduos. Essa fase é a definitiva da pesquisa clínica, com es- 
tudos aleatórios e duplos-cegos, visando à comparação do novo fármaco com 
os comumente usados na terapia. Nessa fase, é avaliada a segurança e eficácia 
do fármaco. Após essa fase, o medicamento é aprovado para comercialização; 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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* Estudos de fase IV: compreendem o acompanhamento pós-comercializa- 
ção do medicamento e são obrigatórios, visando a detectar quaisquer efeitos 
adversos raros e em longo prazo que resultem do uso do fármaco na popula- 
ção em geral. 
O Gráfico 1 retrata todas as fases que envolvem a descoberta de um novo 
fármaco e que envolvem desde a síntese do fármaco, passando pelos testes 
pré-clínicos em animais até chegar às fases clínicas citadas, para posterior co- 
mercialização. O caminho até a comercialização de um novo medicamento é 
longo, dispendioso e envolve grande número de substâncias. 
GRÁFICO 1. NÚMERO DE SUBSTÂNCIAS, LINHAS DE TEMPO E FASES QUE CARACTERIZAM 
A DESCOBERTA DE NOVOS FÁRMACOS 
 
 
Número de substâncias químicas 
Fonte: HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015, p. 26. 
 
o Grupos-controle 
Nos ensaios clínicos, são comparadas as respostas de um grupo-controle 
sujeito a um tratamento padrão existente e as de um grupo de indivíduos que 
recebe um novo tratamento. Esse novo tratamento pode ser um fármaco novo, 
uma nova associação de fármacos já utilizados clinicamente ou qualquer outro 
tipo de intervenção terapêutica, como cirurgia, dieta, fisioterapia, entre outros. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
SER FARMA FARMABA UNIDL.indd 22 2808/2000 ORLGIA |
O grupo-controle pode receber o fármaco de escolha atualmente usado, 
um placebo para os casos em que não há tratamento eficaz disponível ou até 
mesmo não receber nenhum tipo de tratamento. 
O uso de grupos-controle é crucial nos ensaios clínicos, uma vez que afir- 
mações de eficácia de um determinado medicamento novo em um grupo de 
pacientes não têm valor algum se não houver dados dos pacientes que recebe- 
ram um tratamento diferente ou não receberam tratamento. 
Os grupos-controle podem ser compostos por um grupo separado de in- 
divíduos, ou pode ser feito um estudo cruzado, no qual os mesmos indivíduos 
mudam do grupo de teste com medicação para o grupo-controle, ou vice-ver- 
sa, com posterior comparação dos resultados obtidos. Neste último caso, a 
randomização,ou seja, a distribuição aleatória de pacientes, é fundamental, 
a fim de evitar uma eventual predisposição a determinado resultado. Dessa 
forma, o ensaio clínico controlado randomizado é considerado uma 
ferramenta indispensável para avaliar a eficácia terapêutica de no- 
vos fármacos. 
Outra técnica muito utilizada para dar confia- 
bilidade a um estudo é a técnica do duplo-cego, 
utilizada para minimizar a tendenciosidade no 
ensaio clínico: nem o paciente nem o pesquisa- 
dor sabem o tipo de tratamento que está sendo 
administrado. Embora esse método seja uma pro- 
teção importante para a confiabilidade dos resulta- 
dos, nem sempre é possível utilizá-lo, uma vez que, por exemplo, uma dieta 
dificimente pode ser disfarçada, assim como o gosto, cheiro e aparência de 
certos fármacos; porém, sempre que possível, a técnica do duplo-cego deve 
ser utilizada. 
EXPLICANDO 
Um placebo é um medicamento “simulado” que não contêm nenhum prin- 
cípio ativo capaz de exercer atividade farmacológica. Em alguns casos, 
um placebo pode ser uma simulação de procedimento cirúrgico, dieta 
ou outro tipo de intervenção terapêutica, desde que o paciente avaliado 
acredite que poderia ser verdadeiro. O placebo apresenta considerável 
efeito terapêutico, produzindo efeito benéfico significativo em cerca de um 
terço dos pacientes que o utilizam. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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Tamanho da amostra 
Uma das frequentes preocupações em um ensaio clínico é o tamanho da 
amostra, já que há a possibilidade de escolher uma amostra que não seja típica 
e não represente a população na qual teve origem. Devido ao uso de amostras, 
os resultados obtidos em um ensaio podem não ser totalmente conclusivos, 
uma vez que os ensaios devem envolver o menor número necessário de indiví- 
duos, com base em aspectos éticos e financeiros. 
Em um ensaio clínico, dois tipos de conclusões incorretas são possíveis: 
* Erro tipo |: erro do tipo falso-positivo, no qual os resultados indicam uma 
diferença entre A e B, quando esta não existe; 
* Erro tipo Il: erro do tipo falso-negativo, no qual os resultados não indicam 
qualquer diferença entre A e B; porém, ela existe. 
Um dos fatores que determinam o tamanho da amostra é o quanto o 
pesquisador deseja evitar a ocorrência de um desses tipos de erro. A signi- 
ficância do resultado do estudo é a expressão da probabilidade de cometer 
um erro tipo |. Geralmente, um nível de significância de 0,05 é considerado 
como aceitável e indica que a probabilidade de se obter um resultado do 
tipo falso-positivo é menor do que um em vinte. Já a probabilidade de evitar 
um erro tipo Il é denominada potência do estudo e geralmente é conside- 
rada como aceitável em valores entre 0,8 e 0,9. Para aumentar a significân- 
cia e a potência de um estudo, deve-se aumentar o tamanho da amostra. 
Outro fator que determina o tamanho da amostra é a amplitude da dife- 
rença entre A e B, que é considerada pelo pesquisador como clinicamente 
significativa. Para um estudo com nível de significância de 0,05 e uma po- 
tência de 0,9, em que o resultado indica uma redução de algum 
indicador, como a mortalidade, em dez pontos percentuais, deve 
ser necessária uma amostra com, pelo menos, 850 
indivíduos. Com um número maior de indivíduos, 
poderia ser detectada, por exemplo, uma redução 
percentual maior; porém, existe toda a questão 
ética e financeira envolvida, devendo-se avaliar 
 
 
 
os benefícios clínicos versus as considerações esta- 
tísticas no planejamento dos ensaios clínicos. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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o Mensuração dos resultados clínicos 
Durante o planejamento de um ensaio clínico, deve-se definir, de manei- 
ra apropriada, a forma que os resultados serão mensurados. Geralmente, 
são escolhidos efeitos clínicos objetivos e mais rápidos de serem observa- 
dos, como diminuição da pressão arterial, alteração da contagem de leucó- 
citos e melhoria da condutância das vias aéreas. 
A mensuração dos resultados clínicos pode ser: 
* Medidas fisiológicas (pressão sanguínea, testes de função hepática, 
função respiratória); 
* Resultado em longo prazo (sobrevida ou livre de recorrência); 
* Avaliações subjetivas (alívio da dor, humor); 
* Medidas de qualidade de vida global; 
* Anos de vida ajustados à qualidade (QALYs, do inglês quality-adjusted 
life years), que combinam sobrevida com qualidade de vida. 
& o Farmacocinética |: absorção de fármacos 
Os processos de absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e 
eliminação dos fármacos (ADME) constituem a farmacocinética. Um adequado 
entendimento dos princípios da farmacocinética pode influenciar, de forma be- 
néfica, a terapia, reduzindo a ocorrência de reações adversas a medicamentos. 
As etapas da farmacocinética de um fármaco no organismo são dependentes 
do seu transporte através das membranas celulares. As propriedades físico-qui- 
micas, tanto das moléculas do fármaco quanto das membranas, influenciam a 
transferência e distribuição dos fármacos no organismo. 
Em relação ao fármaco, podemos citar como características que influenciam 
seu transporte e sua presença no local de ação: peso molecular, conformação 
estrutural, grau de ionização, lipossolubilidade relativa dos compostos ionizados 
e não ionizados e ligação às proteínas séricas e teciduais. 
A membrana plasmática corresponde à barreira mais comum frente à distri- 
buição do fármaco e consiste em uma dupla camada de lipídeos, com suas ca- 
deias de ácidos graxos não polares voltadas para o interior, e os grupos polares 
e hidrofílicos voltados para o exterior da membrana. As moléculas do fármaco 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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podem atravessar a membrana por transporte passivo e por transporte ativo, 
como se vê na Figura 2. 
O transporte celular consiste na transferência de substâncias através de um 
epitélio, utilizando os espaços intercelulares. Essa transferência é bastante am- 
pla; no entanto, é limitada pelo fluxo sanguíneo quando ocorre a passagem pelo 
endotélio capilar. Os capilares de diversos tecidos epiteliais, a exemplo dos ca- 
pilares do sistema nervoso central (SNC), apresentam junções estreitas que im- 
pedem a transferência de solutos com massa molecular acima de 100 a 200 Da. 
Com isso, grande parte dos fármacos lipofílicos e com grande massa precisam 
permear a membrana sem a ajuda de água. 
No transporte passivo, a molécula do fármaco geralmente permeia a mem- 
brana por difusão simples ou facilitada, seguindo um gradiente de concentração, 
possibilitada pela sua solubilidade na dupla camada de lipídeos. A velocidade de 
difusão de uma molécula depende principalmente do seu tamanho molecular, 
sendo inversamente proporcional ao peso molecular. A difusão também é de- 
pendente da amplitude do gradiente de concentração através da membrana, do 
coeficiente de partição hidrolipídica do fármaco e da área da membrana exposta 
ao fármaco, sendo diretamente proporcional a todos esses parâmetros. 
 
 
 
TRANSPORTE PASSIVO 
x a 
/ a, Transporte ativo 
Transporte Difusão Difusão Transportadores ABC 
paracelular facilitada 
=” Y 
o tl a ay v. 
º q o 090 
X | A 
s > 
mB 
O 
O 
Figura 2. Mecanismos utikzados pelos fármacos para atravessar as barreiras celulares. Fonte: HILAL-DANDAN; BRUN 
TON, 2015, p, 39. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNIDLindd 26 28082000 OXté La
DICA 
Dois fatores que devem ser levados em consideração e influenciam 
consideravelmente a permeação do fármaco pela membrana são o pH e 
a ionização, pois muitos fármacos são ácidos ou bases fracas e podem 
ser encontrados tanto na forma ionizada quanto na forma não ionizada. 
Em ambos os casos, a espécie ionizada apresenta baixa solubilidade nos 
lipídeos da membrana e é incapaz de permeá-la, exceto em situações queapresentem um mecanismo específico de transporte. Muitos fármacos na 
forma não ionizada, porém, também não conseguem permear a membrana 
devido à baixa lipossolubilidade. 
 
 
A difusão facilitada e o transporte ativo são processos mediados por carreado- 
res, que podem ser divididos em transportadores carreadores solúveis e transpor- 
tadores de cassetes de ligação de ATP. Os transportadores carreadores solúveis 
facilitam a permeação passiva de solutos a favor de seu gradiente, e os transpor- 
tadores de cassetes de ligação de ATP são bombas ativas movidas por ATP. 
 
Absorção de fármacos 
Na maioria das situações, o fármaco necessita ser primeiramente aab- 
sorvido, para chegar ao seu local de ação e realizar seu efeito biológico. 
Esse processo não é necessário, por exemplo, para fármacos administrados 
pela via intravenosa, quando já são administrados diretamente na corrente 
sanguínea, assim como para fármacos administrados por via tópica, para os 
quais se deseja um efeito local e não sistêmico. 
As preparações sólidas, como comprimidos e cápsulas, precisam inicial- 
mente passar pela dissolução para liberar o fármaco e este ser absorvido. 
A absorção de um fármaco administrado por via oral, por exemplo, precisa 
ocorrer primeiramente no trato gastrintestinal (TG!) e é regulada por fatores 
como: 
* Conteúdo intestinal; 
* Fluxo sanguíneo esplâncnico; 
* Motilidade gastrointestinal; 
* Tamanho da partícula e formulação; 
* Concentração no local da absorção; 
* Fatores físico-químicos. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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A alimentação altera o conteúdo intestinal e o fluxo esplâncnico, e a 
sua influência benéfica ou não na absorção no TGI é avaliada desde os en- 
saios clínicos. A circulação esplâncnica fornece suprimento sanguíneo no 
TGI, baço e pâncreas. Muitos fármacos (como o propranolol, por exemplo), 
quando ingeridos após a refeição, são mais absorvidos pelo TGI devido ao 
aumento do fluxo sanguíneo esplâncnico pelo alimento. Por outro lado, em 
pacientes com insuficiência cardíaca, o fluxo sanguíneo esplâncnico encon- 
tra-se reduzido, o que resulta na redução da absorção de fármacos no trato 
gastrintestinal. 
A motilidade gastrointestinal também causa grande efeito na absorção 
no TGl, e alguns fármacos podem afetar essa motilidade, como a metoclo- 
pramida. O tamanho da partícula e a formulação também exercem impor- 
tantes efeitos sobre a absorção, especialmente de fármacos que são pou- 
co absorvidos, como a digoxina. Em relação à concentração do fármaco no 
TGl, quanto maior a concentração, maior será sua absorção, principalmente 
para fármacos, que são absorvidos por difusão passiva. 
O fármaco que foi absorvido no TGI passa, em seguida, pelo fígado, onde 
pode haver metabolismo e/ou excreção biliar antes que ele alcance a circu- 
lação sistêmica. Consequentemente, parte da dose administrada e absorvi- 
da será inativada ou desviada, no intestino e no fígado, antes de alcançar a 
circulação geral e ser distribuída para seus locais de ação. 
Se a capacidade metabólica ou excretora do fígado para o fármaco em 
questão for grande, a quantidade do fármaco que chegará à circulação (bio- 
disponibilidade) será consideravelmente reduzida, o chamado efeito de pri- 
meira passagem. 
4 ºg 
Biodisponibilidade e bioequivalência 
A biodisponibilidade de uma dose de fármaco administrada por via intra- 
venosa é 100%, por definição. Na administração de fármacos pela via oral, a 
biodisponibilidade é menor que 100% e pode apresentar valores muito bai- 
xos para certos fármacos, chegando a 5%, em decorrência de uma absorção 
incompleta na parede intestinal e, principalmente, pelo efeito de primeira 
passagem no fígado. O metabolismo hepático de primeira passagem é o que 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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mais afeta a biodisponibilidade de um fármaco, pois, quando o fármaco é 
metabolizado rapidamente pelo fígado, a fração do medicamento inaltera- 
do que chega à circulação sistêmica é diminuída. 
O efeito de primeira passagem no metabolismo hepático pode ser evita- 
do pelo uso de formas farmacêuticas como comprimidos sublinguais, adesi- 
vos transdérmicos e supositórios retais; porém, em menor extensão. Cerca 
de 50% da drenagem retal não passa pela circulação portal, ou seja, quando 
o fármaco é administrado por essa via, ele desvia-se do sistema porta e vai 
direto para os vasos, que desembocam na veia cava inferior. Com isso, o me- 
tabolismo hepático de fármacos administrados por essa via é minimizado. 
Já os fármacos administrados por inalação não apresentam o efeito de pri- 
meira passagem no metabolismo hepático. O pulmão, no entanto, pode tam- 
bém atuar como um local de perda por excreção e diminuir a biodisponibilidade 
- eo mesmo pode ocorrer com os fármacos administrados por vias parenterais. 
Quando dois medicamentos contendo o mesmo princípio ativo, na mes- 
ma quantidade e forma farmacêutica, apresentam a mesma biodisponibi- 
lidade no organismo, sua eficácia clínica é considerada comparável, e eles 
são considerados bioequivalentes. A realização de estudos de biodisponi- 
bilidade e bioequivalência ganhou força no Brasil após o estabelecimento 
do medicamento genérico pela Lei nº 9.787/99, pois o medicamento genéri- 
co e o de referência são bioequivalentes. 
Quando dois medicamentos são considerados bioequi- 
valentes, podem ser aproveitados os estudos clínicos 
completos de um medicamento para outro. Dessa for- 
ma, diminui-se a complexidade de provas de segurança 
e eficácia que o fabricante precisa apresentar no momen- 
to do registro do medicamento. 
Farmacocinética Il: distribuição de fármacos e 
ligação às proteínas plasmáticas 
Após a absorção do fármaco na corrente sanguínea, ou após sua administra- 
ção sistêmica (no caso de injetáveis intravenosos), o fármaco passa pelo proces- 
so de distribuição para os líquidos intersticiais e intracelulares. A distribuição 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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é dependente das propriedades físico-químicas de cada fármaco, sendo que a 
taxa de liberação e a quantidade potencial do fármaco distribuída aos tecidos 
são determinadas pelo débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilida- 
de capilar e volume tecidual. 
As maiores frações do fármaco são distribuídas, inicialmente, para o fígado, 
osrins e o cérebro, que são os órgãos que recebem maior fluxo sanguíneo, como 
se observa na Tabela 1. 
Uma segunda fase de distribuição libera o fármaco aos músculos, às vísceras, 
à pele e aos tecidos adiposos. No entanto, essa fase é mais lenta e pode levar 
de minutos a horas, até que a concentração do fármaco nesses tecidos esteja 
em equilíbrio com a concentração sanguínea. Essa segunda fase é responsável 
pela maior fração do fármaco distribuído ao espaço extravascular, decorrente 
do envolvimento de tecidos que apresentam uma massa corporal muito maior. 
TABELA 1. FLUXO SANGUÍNEO TECIDUAL TOTAL E NORMALIZADO PARA 
PESO NO ADULTO 
s [RD CURTE 
RICE ão) k NEO NORMAL- 
OTAN) [Pd tado) 
(mL/min/kg) 
ÓRGÃO PERFUNDIDO 
E O 
E RR O 
RC E O 
Er A O 
E PR E 
Fonte: GOLAN et al., 2010, p. 34, 
 
Em geral, a distribuição do fármaco para o líquido intersticial ocorre de modo 
rápido, com exceção do cérebro e alguns outros órgãos, devido ao fato de a mem- 
brana endotelial dos capilares apresentar alta permeabilidade. Além da permea- 
bilidade através das barreiras teciduais, outros fatores influenciam o padrão do 
equilíbrio de distribuição, como a partição pelo pH e a partição óleo/água. 
FARMACOLOGIA BÁSICA =) 
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Barreira hematoencefálica 
Como dito anteriormente, para a distribuição do fármaco para o líquido 
intersticial, o fármaco precisa atravessar a barreira celular - e, entre elas, a 
barreira hematoencefálica (BHE) tem característicasimportantes. 
A BHE impede a acessibilidade da maioria dos fármacos ao cérebro, 
uma vez que não apresentam lipossolubilidade suficiente (p. ex.: amino- 
glicosídeos). No entanto, a inflamação pode romper a integridade da BHE, 
permitindo a entrada de substâncias no cérebro, como antibióticos para o 
tratamento da meningite bacteriana. Ademais, a barreira é permeável em 
algumas partes do SNC, como na zona quimiorreceptora do gatilho, o que 
permite o acesso de certos fármacos ao cérebro, como a apomorfina, um 
fármaco utilizado para o tratamento da doença de Parkinson. 
Podemos definir o volume de distribuição aparente V, pela fórmula: 
V,=Q/C, (1) 
A proporção do fármaco aproveitada pelo organismo como um todo é 
maior quando o fármaco é distribuído de forma ampla pelos tecidos corporais. 
Com isso, o V, é baixo para fármacos, que ficam retidos, principalmente, no 
compartimento vascular; e alto, para fármacos que são amplamente distribuí- 
dos no músculo, tecido adiposo e outros compartimentos não vasculares. 
Diversos fármacos apresentam V, muito grandes, como: cloroquina (V, 
= 9.240 L), amiodarona (V, = 4.620 litros L), fluoxetina (V, = 2.450 L), azitro- 
micina (V, = 2.170 L), amitriptilina (V, = 1.050 L), clorpromazina (1.470 L) e 
digoxina (V, = 645 L). 
Um fármaco que é captado com elevadas concentrações por tecidos 
corporais, como os músculos e o tecido adiposo será, em grande parte, 
removido da circulação no estado de equilíbrio dinâmico. Na maioria dos 
casos, para haver efeito biológico no sítio-alvo do fármaco, o 
tecido precisa estar saturado para que os níveis plasmáti- 
cos desses fármacos aumentem de forma suficiente. Com 
isso, para dois fármacos com igual potência, aquele que 
apresentar maior distribuição entre os tecidos corporais 
geralmente precisará de uma dose inicial maior para alcan- 
çar uma concentração plasmática que seja terapêutica. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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CURIOSIDADE 
Alguns fármacos, como a heparina, não conseguem atravessar a parede 
dos capilares com facilidade, pois a molécula é muito grande, ficando 
confinados no compartimento plasmático. No entanto, é mais frequente ter 
fármacos confinados no compartimento plasmático devido à ligação com 
as proteínas plasmáticas, o que é prejudicial do ponto de vista terapêutico, 
pois é a fração livre do fármaco no líquido intersticial que produz os efei- 
tos farmacológicos. 
 
 
Ligação às proteínas plasmáticas 
Alguns fármacos em concentrações terapêuticas circulam na corrente 
sanguínea ligados às proteínas plasmáticas. A fração da forma livre do fár- 
maco em solução aquosa, que constitui a forma farmacologicamente ativa, 
pode ser inferior a 1%, estando os 99% restantes associados a proteínas 
plasmáticas. Pequenas diferenças na fração ligada às proteínas (exemplo: 
99,0 versus 98,5%) podem resultar em diferenças consideráveis na concen- 
tração de fármaco livre, e, consequentemente, na sua eficácia. 
A albumina é a proteína plasmática mais abundante do organismo e é o 
principal carreador dos fármacos ácidos; para os fármacos básicos, o prin- 
cipal carreador é a glicoproteína ácida a1. No entanto, mesmo sendo em 
número muito menor, a albumina também pode se ligar a fármacos básicos, 
como a clorpromazina e os antidepressivos tricíclicos. Ligações inespecíficas 
de fármacos a outras proteínas plasmáticas podem ocorrer, mas em uma 
quantidade muito menor, sendo que estas geralmente são reversíveis. Ade- 
mais, alguns fármacos podem ligar-se às proteínas que atuam como carrea- 
doras de hormônios específicos. 
A quantidade da fração do fármaco ligada às proteínas plasmáticas é de- 
pendente de três fatores: (a) concentração do fármaco livre; (b) afinidade 
pelos locais de ligação; e (c) concentração de proteínas. A variação das con- 
centrações plasmáticas dentro da faixa terapêutica, para grande parte dos 
fármacos, é limitada. Com isso, tanto a amplitude de ligação quanto a fração 
do fármaco livre geralmente são constantes. 
A concentração normal de albumina no plasma é de aproximadamente 
0,6 mmol/l (4 g/100 ml); porém, devido a patologias, os níveis de albumina 
podem estar alterados (exemplo: níveis baixos de albumina podem ser in- 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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dicativos de falha hepática). Com isso, a amplitude da ligação do fármaco 
às proteínas plasmáticas pode ser afetada. Outro exemplo de alteração da 
ligação às proteínas plasmáticas ocorre em doenças que causam uma rea- 
ção inflamatória aguda, como a doença de Crohn, aumentando os níveis da 
glicoproteína ácida a1 e ampliando sua ligação aos fármacos básicos. 
 
 
Local de ação farmacológica 
as 
Sing 
g Órgão de 
Ve 
 
 
Local de ação tamacelógica 
R Espaço vascular — 
[9º] 
Censo 
 
 & N (Q Fármeaxo A llgado à altureina Altumisa & À á (6 Fármeaxo B ligado à albumina 
as plasmáticas Figura 3. Ligação dos fármacos às proteínas piasmáticas. (A) Os fármacos que não se ligam às protein 
farmacológica (Fármaco AJ sofrem uma rápida difusão nos tecidos, resultando em alto nível de ligação ao local de ; 
(receptores) e numa aita taxa de eliminação (fluxo por meio de um órgão de depuração). (B) Os fármacos que exibem 
altos níveis de ligação às proteínas plasmáticas (Fármaco B) apresentam somente uma pequena fração do fármaco que 
pode sofrer difusão no espaço extravascular, com a ocupação de uma pequena porcentagem dos receptores. Fonte: 
GOLAN et al., 2010, p. 35. 
FARMACOLOGIA BÁSICA E» 
SER FARMA FARMABA UNIDl.indd 33 280182000 0MtéiA 
 
 
 
A ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas reduz a sua disponibi- 
lidade em ser distribuído para o tecido-alvo, uma vez que apenas a fração 
livre é capaz de difundir-se através das membranas (Figura 4). Uma fração 
maior de fármaco ligado também pode reduzir a difusão dos fármacos para 
compartimentos não vasculares, como o músculo e o tecido adiposo. Um 
fármaco altamente ligado às proteínas plasmáticas tende a permanecer na 
circulação sanguínea. Com isso, esse fármaco apresenta um volume de dis- 
tribuição baixo, cerca de 7-8 L para um indivíduo de 70 kg. 
A filtração glomerular, o transporte e o metabolismo também são afe- 
tados pela ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas, exceto quando 
eles são altamente eficazes e quando a depuração do fármaco é superior ao 
fluxo plasmático do órgão. 
 
Farmacocinética Ill: metabolismo e eliminação 
de fármacos 
A exclusão irreversível do fármaco do corpo ocorre por meio de dois proces- 
sos: metabolismo e eliminação. O metabolismo ou biotransformação consis- 
te na construção e degradação dos fármacos pela conversão enzimática de um 
grupamento químico, enquanto a eliminação ou excreção consiste na saída dos 
metabólitos do fármaco do organismo. 
O fígado é o principal órgão de metabolismo dos fármacos, embora as enzi- 
mas metabolizadoras estejam presentes na maioria dos tecidos do corpo, sen- 
do a pele, os pulmões, TGlI e os rins considerados locais particularmente ativos. 
Deve-se destacar o TGI, uma vez que as enzimas metabolizadoras presentes nas 
células epiteliais do TGI são responsáveis pelo metabolismo inicial de muitos fár- 
macos administrados por via oral. 
No figado, pode ser encontrada uma maior diversidade de enzimas meta- 
bólicas. A capacidade das enzimas em modificar os fármacos é dependente da 
quantidade de fármaco que adentra os hepatócitos. O fígado metaboliza princi- 
palmente os fármacos lipossolúveis, que penetram mais facilmente nos hepató- 
citos. No entanto, por meio de transportadores presentes nesse órgão, fármacos 
hidrossolúveis também conseguem adentrar as células hepáticas. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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Os fármacos são metabolizados para facilitar sua excreção pelo corpo. Esse 
processo, porém, também desempenha um papel importante naredução da ati- 
vidade biológica dos fármacos. 
As reações de biotransformação podem ser divididas em duas classes: as 
reações de oxidação/redução (fase 1) e de conjugação (fase Il). Ambas as fa- 
ses atuam diminuindo a lipossolubilidade e, consequentemente, aumentando 
a eliminação renal. Essas fases ocorrem frequentemente de modo sequencial e 
são independentes, sendo que as enzimas envolvidas nas reações de ambas as 
fases competem, com frequência, pelos substratos. 
Reações de oxidação/redução (fase 1) 
As reações de fase | (exemplo: oxidação, redução e hidrólise) modificam a 
estrutura química do fármaco por meio de enzimas presentes no figado, que 
facilitam cada um desses tipos de reações, sendo a via mais comum o sistema 
do citocromo P450 microssomal, responsável pelo metabolismo de grande parte 
das reações oxidativas. 
As enzimas P450 estão envolvidas na biotransformação de cerca de 75% de 
todos os fármacos atualmente utilizados, e as reações mediadas por essas enzi- 
mas correspondem a 95% das biotransformações oxidativas. 
Uma reação de oxidação comum envolve a introdução de um grupo reativo 
na molécula, o grupo hidroxila. No metabolismo do ácido acetilsalicílico, a hidro- 
xila serve de ponto de ataque para que, na fase de conjugação, ocorra a ligação 
de um substituinte, como o glicuronídeo (Figura 4). 
Reações de conjugação (fase Il) 
As reações de conjugação são sintéticas e conjugam o fármaco com uma 
molécula grande e polar, resultando, na maioria das vezes, em produtos mais 
solúveis para serem excretados na urina ou na bile - e muitos deles se tornam 
inativos. 
Muitas das reações de fase Il ocorrem no figado; porém, ou- 
tros tecidos, como pulmões e rins, estão envolvidos. Para uma 
molécula ser suscetível à conjugação, o fármaco ou metabó- 
lito resultante da fase | deve ter um grupamento adequado 
para sofrer ataque (p. ex.: hidroxil, tiol ou amino). Os grupos 
mais comumente adicionados nas reações de conjugação in- 
FARMACOLOGIA BÁSICA E 
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cluem glicuronato, sulfato, glutationa e acetato.
 
 
 
| 
Fase 1 
EE Oxidação 
Hidroxilação 
Desalquilação 
Desaminação 
Hidrólise 
oH 
Exemplo HO ae 
CooH cooH 0 
OCOCH, 0H 0 C00H 
Ácido acetilsalicílico Ácido salicílico Glicuronídeo 
Figura 4, As duas fases do metaboismo do ácido acetilsaliciico. Fonte: RANG et al., 2016, p. 116.. 
bl À 
 
Eliminação de fármacos 
Os fármacos e seus metabólitos são predominantemente eliminados do 
organismo por meio da excreção renal e biliar. A excreção renal é o meca- 
nismo mais comum, pois um número muito pequeno de fármacos é excreta- 
do de maneira primária pela bile. Ademais, alguns fármacos, em sua forma 
residual, podem ser eliminados por excreção fecal, em decorrência de uma 
absorção incompleta no TGI superior, e pelas vias respiratória e dérmica; 
porém, em quantidades mínimas. 
Alguns fármacos não são inativados pelo processo de metabolismo e, 
com isso, são eliminados praticamente inalterados na urina (Quadro 2). A ve- 
locidade de eliminação renal desses fármacos é o que determina a duração 
da sua ação no organismo, devendo esses medicamentos ser empregados 
com cautela em pacientes idosos ou naqueles com função renal diminuída. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNIDL.indd 36 2818/2000 0Mtéid
QUADRO 2. FÁRMACOS ELIMINADOS PRATICAMENTE INALTERADOS NA URINA 
E 
Benzilpenicilina, cimetdina, oxitetracidina, neostigmina 
e 
Fonte: RANG et aí. 2016, p. 123. (Adaptado). 
 
 
 
Excreção renal 
A excreção renal dos fármacos e de seus metabólitos envolve três proces- 
sos independentes entre si, que são: filtração glomerular, secreção tubular ati- 
va e reabsorção tubular passiva. Quando um paciente, por exemplo, apresenta 
alterações da função renal global, significa que os três processos são alterados 
na mesma extensão, e os fármacos que são dependentes do rim para a sua 
eliminação devem ter sua dose e frequência de administração alterados. 
O fluxo sanguíneo renal representa 1/4 do fluxo sanguíneo total do corpo. 
Isso assegura que o fármaco presente na corrente sanguínea seja exposto 
continuamente aos rins. Como veremos na Figura 5, a arteríola aferente é a 
responsável por introduzir no glomérulo o fármaco presente na corrente san- 
guínea, e, embora possam ser introduzidas as formas ligada e não ligada do fár- 
maco às proteínas plasmáticas, apenas a forma livre é filtrada no túbulo renal. 
A taxa de eliminação dos fármacos pelos rins é determinada pelo equilí- 
brio das taxas de filtração, secreção e reabsorção. O fluxo sanguíneo renal, 
assim como a taxa de filtração glomerular e a ligação do fármaco às proteí- 
nas plasmáticas, influencia diretamente a quantidade de fármaco que aden- 
tra os túbulos, no nível do glomérulo. Dessa forma, um aumento no fluxo 
sanguíneo, na taxa de filtração glomerular e na concentração de fármaco 
livre aumentam a taxa de eliminação do fármaco. 
Quanto à concentração urinária do fármaco no túbulo proximal, pode 
ser aumentada em decorrência do transporte por difusão passiva das mo- 
léculas não ionizadas do fármaco, bem como por difusão facilitada de mo- 
léculas ionizadas e não ionizadas. Por outro lado, a concentração urinária 
do fármaco pode diminuir se houver reabsorção nos túbulos proximais e 
distais, sendo limitada pelo pH. Um ajuste no pH urinário pode favorecer 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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ou não a reabsorção de fármacos no túbulo e pode ser necessário do pon- 
to de vista terapêutico. 
A reabsorção de fármacos também pode ser alterada como resposta à 
variação do débito urinário. Um aumento no débito urinário diminui a reab- 
sorção, uma vez que ocorre a diluição da concentração do fármaco no túbu- 
lo e a diminuição da possibilidade de haver difusão facilitada. 
 
 
túbulo proximal, (3) reabsorvidos a partir da luz tubular e transportados de volta ao sangue e (4) excretados na urina 
Fonte: GOLAN et al., 2010, p. 38. 
Depuração (clearance) renal 
A eliminação renal de fármacos pode ser quantificada pela depuração renal 
ou clearance (CL .). O CL, pode ser calculado a partir da concentração plas- 
mática (Co). da concentração urinária (Ce da velocidade do fluxo urinário (V,), 
conforme a seguinte equação: 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNIDt.indd 38 2808/2000 091628
Len (GXV)/C, (2) 
Os valores de CL,. variam muito para os vários fármacos disponíveis na te- 
rapéêutica, podendo chegar de menos de 1 ml/min até aproximadamente 700 
mi/min, que é considerado o máximo teórico. Alguns fármacos são depurados 
de forma muito rápida, como a penicilina, que é retirada do sangue pratica- 
mente em uma única passagem pelos rins, ou podem ser depurados de forma 
muito lenta, como a amiodarona e o risedronato; porém, a grande maioria dos 
fármacos apresenta CL. entre esses dois extremos. 
Excreção biliar 
Alguns transportadores presentes na membrana canalicular do hepatócito 
secretam fármacos e seus metabólitos na bile. Estes fármacos e seus metabóli- 
tos presentes na bile são liberados no TGl durante a digestão e podem ser reab- 
sorvidos pelo intestino de volta ao organismo, resultando em um prolonga- 
mento da permanência do fármaco no organismo, e, consequentemente, dos 
seus efeitos, antes de ser eliminado por outras vias, o que pode ser benéfico 
ou não para o paciente. 
Alguns fármacos são excretados em grande parte pela bile, a exemplo dos 
esteroides, digoxina e alguns agentes antineoplásicos. 
FARMACOLOGIA BÁSICA VR 
SER FARMA FARMABA UNIDL.indd 39 28M18/2000 09:16:28
Sintetizando o, 
No âmbito da farmacologia, os conceitos de droga, fármaco e medicamento 
são importantes de serem distinguidos. A droga é o conceito mais amplo e cor- 
responde a qualquer substância que, ao interagir com o organismo vivo, é capaz 
de exercer efeito clínico ou farmacológico,com ou sem intenção benéfica. Todo 
fármaco é uma droga e este apresenta finalidade medicamentosa em benefício 
da pessoa na qual se administra. Já o medicamento é o produto farmacêutico 
que pode conter um ou mais fármacos, além de outras substâncias. 
As formas farmacêuticas são as formas físicas de apresentação do medica- 
mento após a adição ou não de excipientes apropriados - e apresentam carac- 
terísticas apropriadas a uma determinada via de administração, ou seja, ao local 
do organismo por meio do qual o medicamento é administrado. As formas far- 
macêuticas podem ser classificadas em sólidas, semissólidas, líquidas, gasosas e 
especiais. Já as principais vias de administração são: oral, sublingual, retal, inala- 
ção, parenteral e aplicação em outras superfícies epiteliais. 
Avia de administração oral é a mais utilizada por ser mais conveniente, eco- 
nômica e, geralmente, mais segura. Embora apresente diversas vantagens, o 
efeito de primeira passagem é considerado um fator limitante, uma vez que di- 
minui a biodisponibilidade do fármaco administrado. 
Os ensaios clínicos, que consistem em estudos de medicamentos em volun- 
tários humanos, apresentam como objetivos principais a avaliação da eficácia 
terapêutica e identificação e/ou confirmação das reações adversas relacionadas 
aos medicamentos. O desenvolvimento clínico de um novo medicamento é lon- 
go e dispendioso e envolve quatro diferentes fases, sendo que a fase IV com- 
preende o acompanhamento pós-comercialização do medicamento. 
A farmacocinética é constituída pelos processos de absorção, distribuição, 
metabolismo (biotransformação) e eliminação dos fármacos. O processo de 
absorção é a passagem de um fármaco de seu local de administração para o 
plasma. A absorção no TG! é regulada pelo conteúdo intestinal, fluxo sanguíneo 
esplâncnico, motilidade gastrointestinal, tamanho da partícula e formulação, 
concentração no local da absorção e fatores físico-químicos. O processo de dis- 
tribuição é a passagem do fármaco para os líquidos intersticiais e intracelulares, 
o que é determinado pelo fracionamento do fármaco entre o sangue e os tecidos 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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específicos, e é dependente das propriedades físico-químicas de cada fármaco. 
Após ser distribuído, o fármaco passa pelo processo de metabolização, a fim 
de facilitar sua excreção pelo corpo. Geralmente, também ocorre redução da 
sua atividade biológica. As reações do metabolismo são divididas em reações de 
oxidação/redução (fase |) e de conjugação (fase Il). 
Os fármacos e seus metabólitos são predominantemente eliminados do or- 
ganismo por meio da excreção renal, que envolve três processos: filtração glo- 
merular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva, sendo que a taxa 
de eliminação dos fármacos pelos rins é determinada pelo equilíbrio desses três 
processos. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
SER FARMA FARMABA UNIDLindd 4t 2808/2000 091629
Referências bibliográficas o 
o 
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RANG, H. P. et al. Rang & Dale farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
SER FARMA FARMABA UNIDi.indd 42 2808/2000 09:16:29
Ao INT o 
E FARMACOS 
AUTONÔMICOS 
 
ser 
educacional 
SER FARMA FARMABA UNIDZindd 43 2808/2000 0%1%47
Objetivos da unidade 
Descrever as principais interações farmacológicas e seus mecanismos de ação; 
Compreender o modo de ação dos fármacos, bem como a interação com os 
EOTfeS ee co 6 
Conhecer a farmacologia do sistema nervoso autônomo e periférico. 
RS RES 
Interações farmacológicas 
Interações farmacocinéticas 
Interações farmacodinâmicas 
Farmacodinâmica | - Modo de 
Elelo Ras REG es 
Receptores fisiológicos 
Especificidade das respostas aos 
E gas id o 
Farmacodinâmica |l - Teoria dos 
receptores/papel dos segundos 
Ss Pede ge) 
Teoria dos receptores 
Era b pe sf piu go 
ER se e Re ISS ES a 
so autônomo 
Divisões do sistema nervoso 
autônomo 
Funções gerais do sistema nervoso 
autônomo 
Considerações farmacológicas 
Adrenérgicos/antiadrenérgicos 
Adrenoceptores 
Agonistas e antagonistas dos 
receptores adrenérgicos 
Colinérgicos/anticolinérgicos 
Agonistas e antagonistas 
muscarinicos 
Par A o pt ERR lat ido gi- 
pita o jala ia oi 
Bloqueadores neuromusculares 
FARMACOLOGIA BÁSICA E 
 
 
Interações farmacológicas 
As interações farmacológicas podem ocorrer por diferentes mecanismos, 
classificados em: farmacocinéticos, farmacodinâmicos e interações combi- 
nadas. No entanto, pode-se afirmar que algumas interações farmacológicas 
são resultado de dois ou mais mecanismos. 
Todavia, tais interações não estão restritas à associação de fármacos: elas 
podem ainda ocorrer entre fármacos convencionais e medicamentos fitoterá- 
picos, popularmente conhecidos como “ervas medicinais”, drogas de abuso (in- 
cluindo álcool e fumo), alimentos e solventes. 
Algumas interações com fitoterápicos já estão bem descritas, como aquela 
entre a carbamazepina e a erva-de-são-joão, que promove o aumento do me- 
tabolismo da carbamazepina. No entanto, quando comparados aos medica- 
mentos convencionais, os fitoterápicos são menos estudados e, dessa forma, 
sabe-se menos sobre suas possíveis interações. 
Embora a possibilidade da ocorrência de uma interação farmacológica pos- 
sa ser prevista, nem sempre ela resultará em um efeito adverso, posto que am- 
bas dependem de fatores específicos relacionados tanto ao paciente quanto ao 
fármaco. Assim, em relação ao paciente, tem-se fatores genéticos, sexo, idade, 
dieta e doenças. Já dentre os fatores específicos do fármaco, tem-se dose, for- 
mulação, via e regime de administração. 
Dessa forma, a resposta esperada a determinado tratamento farmacológi- 
co pode ser alterada por diversos fatores. Dentre eles, tem-se a administração 
simultânea de outros fármacos, o que pode ser muito comum, principalmente 
para a população idosa, que geralmente necessita de tratamento para mais de 
uma comorbidade. 
 
Interações farmacocinéticas 
Dentre as interações farmacológicas, as interações farmacocinéticas são as 
mais frequentes, podendo ocorrerdesde o processo de absorção até a excre- 
ção do fármaco. Assim, a absorção de fármacos no trato gastrointestinal (TGI) 
pode ser afetada pelo uso simultâneo de outros fármacos que possuem as se- 
guintes características: 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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* grande área de absorção no organismo; 
* capacidade de sofrer ligação ou quelação; 
* alteração do pH do estômago; 
* alteração da motilidade intestinal; 
* capacidade de afetar proteínas de transporte (como glicoproteína P e 
transportadores de ânions orgânicos). 
Aredução na extensão da absorção de um fármaco tem efeitos clínicos mais 
significativos do que a redução na taxa de absorção apenas, e pode resultar em 
concentrações subterapêuticas do fármaco na corrente sanguínea. 
Alguns exemplos de fármacos que retardam a absorção no TG! de outros 
incluem a atropina e os opioides, posto que os mesmos inibem o esvaziamento 
gástrico. Por outro lado, a metoclopramida promove o esvaziamento gástrico, 
acelerando a absorção gastrointestinal de outros fármacos administrados si- 
multaneamente. Outro exemplo é a adição de epinefrina a injeções de anes- 
tésicos locais, o que resulta em uma vasoconstrição que retarda a absorção, 
prolongando o efeito anestésico local. 
EXEMPLIFICANDO 
Um fármaco A pode interagir de modo físico ou químico com o fármaco 
B no intestino e inibir sua absorção intestinal. Por exemplo: complexos 
insolúveis podem ser formados pelos íons Ca” ou Fe? com o antibiótico 
tetraciclina, resultando em uma redução de sua absorção e na eficácia 
do cálcio/ferro. A colestiramina, um fármaco que atua se ligando ao ácido 
biliar, pode se ligar a outros diversos fármacos (como varfarina e digoxina) 
inibindo a sua absorção, se administrada concomitantemente. 
 
A distribuição de fármacos pode ser afetada por interações farmacológicas 
que promovem competição pelo sítio de ligação às proteínas plasmáticas, des- 
locamento desses sítios nos tecidos e alterações nas barreiras celulares, como 
a inibição da glicoproteína P na barreira hematencefálica. 
De acordo com Katzung e Trevor (2017), a importância clínica do desloca- 
mento da ligação às proteínas foi por muito tempo supervalorizada, sendo que 
as evidências atuais sugerem que essas interações provavelmente não resul- 
tam em efeitos adversos, visto que o aumento da concentração sanguínea do 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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fármaco deslocado é transitório.
Assim, alguns exemplos de fármacos ligados a proteínas, administrados em 
doses suficientes para atuar como agente de deslocamento, incluem muitas sul- 
fonamidas e o hidrato de cloral. 
O metabolismo dos fármacos pode ser induzido ou inibido por farmacotera- 
pia concomitante, podendo resultar em efeitos significativos para o tratamento. 
Assim, alguns fármacos, como barbitúricos, carbamazepina, efavirenz, fenitoína 
e rifampicina, podem agir induzindo as enzimas do citocromo P450, enquanto 
outros, como omeprazol, verapamil, fluconazol e fluoxetina, atuam como inibi- 
dores enzimáticos. 
Os efeitos máximos decorrentes de uma indução enzimática geralmente 
surgem com 7 a 10 dias de tratamento, sendo necessário o mesmo tempo, no 
mínimo, para retornar à normalidade após a interrupção do fármaco. Uma exce- 
ção é a rifampicina, visto que são necessárias poucas doses desse fármaco para 
produzir indução enzimática. Quanto à inibição do metabolismo, os efeitos são 
observados mais rapidamente, podendo ser notados tão logo o inibidor atinja 
uma concentração tecidual suficiente. 
A excreção renal de fármacos pode ser afetada por interações farmacológicas 
que promovem a inibição de transportadores envolvidos na secreção ativa de al- 
guns fármacos nos túbulos renais, considerados uma importante via de elimina- 
ção. Assim, alguns fármacos inibem a glicoproteína P, transportadores de ânions 
orgânicos e transportadores de cátions orgânicos, aumentando a concentração 
sérica do outro fármaco. Alguns exemplos de inibidores da glicoproteina P são: 
amiodarona, claritromicina, eritromicina, cetoconazol, ritonavir e quinidina. 
Outra forma de interação farmacológica no processo de excreção ocorre 
para fármacos que são ácidos fracos ou bases fracas, podendo a sua excreção 
ser influenciada por aqueles que afetem o pH da urina. 
 
Interações farmacodinâmicas 
De acordo com Golan et al. (2009, n.p.) “[...] surgem interações farmacodinã- 
micas quando um fármaco modifica a resposta dos tecidos-alvo ou não-alvo a 
outro fármaco”. As interações farmacodinâmicas são comuns na prática clínica, 
e, embora possam ocorrer por diferentes tipos de mecanismos, os efeitos cola- 
terais podem ser diminuídos caso sejam tomadas medidas antecipadas. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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Para isso é de extrema importância o conhecimento do modo que os fár- 
macos envolvidos agem no organismo. Dois destes com efeitos farmacológicos 
semelhantes, que atuem ou não no mesmo receptor, ao serem administrados 
simultaneamente geralmente promovem uma resposta aditiva ou sinérgica. 
Um exemplo são os benzodiazepínicos e barbitúricos, os quais atuam no mes- 
mo receptor e produzem efeito aditivo. Já nitratos e sildenafila, assim como 
sulfonamidas e trimetoprima, atuam em receptores ou processos sequenciais 
diferentes, produzindo efeitos sinérgicos. 
Em contrapartida, fármacos que promovem efeitos farmacológicos contrá- 
rios podem diminuir a resposta do outro ou de ambos. Como exemplo, tem- 
-se os antagonistas de receptores B-adrenérgicos que diminuem a eficácia dos 
agonistas de receptores B-adrenérgicos, como o salbutamol. Outros exemplos 
de interações farmacodinâmicas, conforme discorrem Rang et al. (2016), são: 
* Muitos diuréticos, por diminuírem a concentração plasmática de K*, predis- 
põem toxicidade com digoxina e fármacos antiarrítmicos do tipo Ill; 
* Os inibidores da monoamino oxidase (IMAO) interagem de forma perigosa 
com alguns fármacos, como a efedrina ou a tiramina, promovendo a liberação 
de norepinefrina armazenada. Isso pode ocorrer também quando há a inges- 
tão de alimentos ricos em tiramina, como os queijos fermentados; 
* A varfarina compete com a vitamina K, impedindo a síntese de vários 
fatores de coagulação no fígado. Caso a produção de vitamina K no intestino 
seja inibida (como por antibióticos), a ação anticoagulante da varfarina é au- 
mentada; 
* O risco de sangramento, principalmente do estômago, causado pela varfa- 
rina é aumentado pelo ácido acetilsalicílico, o qual inibe a biossíntese do trom- 
boxano A2 plaquetário e pode danificar o estômago; 
* Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), como ibuprofeno e indo- 
metacina, inibem a biossíntese de prostaglandinas e, quando administrados a 
pacientes que utilizam anti-hipertensivos, aumentam a pressão sanguínea. Os 
AINEs também causam descompensação cardíaca em pacientes tratados com 
diuréticos para insuficiência cardíaca crônica; 
* A sonolência causada pelo uso de antagonistas do receptor H1 de histami- 
na, como a prometazina, é potencializada quando esses fármacos são ingeri- 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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dos concomitantemente com álcool.
Interações combinadas 
Quando há o uso combinado de dois ou mais fármacos, apresentando efei- 
tos tóxicos individuais sobre o mesmo órgão, tem-se uma toxicidade combina- 
da que pode levar a uma lesão orgânica. Como exemplo, tem-se a administra- 
ção simultânea de dois fármacos que causam nefrotoxicidade e que leva a uma 
alta probabilidade de desenvolver uma lesão renal, ainda que a dose individual 
administrada não seja suficiente para promover esse efeito tóxico. 
Ademais, alguns fármacos aumentam a toxicidade de outros, mesmo que 
esses não apresentem efeito tóxico intrínseco sobre o órgão/tecido. 
 
Farmacodinâmica | - Modo de ação dos fármacos 
Afarmacodinâmica descreve os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fár- 
macos, bem como dos seus mecanismos de ação. Dessa forma, as ações de 
grande parte dos fármacos se devem à sua interação com as macromoléculas 
do organismo, especialmente os receptores. 
Vale ressaltar que o receptor é o alvo farmacológico no qual o fármaco 
interage a fim de produzir uma resposta celular. Eles geralmente encontram-se 
nas superfícies das células, mas também podem ser encontrados em compar- 
timentos intracelulares, como o núcleo. 
De modo geral, os fármacos agem alterando a velocidade ou amplitude de 
uma resposta celular do próprio organismo, em vez de desencadear reações 
que outrora não ocorriam. Muitos fármacos podem também interagir com 
aceptores, que são componentes do organismo (como proteínas plasmáticas), 
sem produzir uma resposta bioquímica ou fisiológica, mas resultando em uma 
alteração da farmacocinética do fármaco (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
 
Receptores fisiológicos 
Os receptores fisiológicos são proteínas que normalmente agem como 
receptores para substâncias reguladoras endógenas. No entanto, os fárma- 
cos podem se ligar a esses receptores e produzir uma resposta semelhante 
às substâncias endógenas. Para esses fármacos, dá-se a denominação de 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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agonistas.
Um agonista é considerado primário quando ligado ao mesmo sítio de re- 
conhecimento que o agonista endógeno. Porém, quando essa ligação é em um 
sítio diferente do receptor, alostérico ou alotópico, ele é considerado um ago- 
nista alostérico ou alotópico. 
Alguns fármacos podem mostrar apenas uma eficácia parcial quando liga- 
dos ao sítio ativo do receptor, independentemente da concentração utilizada, 
sendo conhecidos como agonistas parciais. No entanto, certos receptores 
podem exibir uma atividade típica mesmo com a ausência de uma substância 
reguladora, sendo que essa conformação inativa do receptor pode ser estabili- 
zada por fármacos, considerados agonistas inversos. 
A Figura 1 mostra algumas curvas de dose-resposta para diferentes agonis- 
tas do receptor muscarínico de acetilcolina (ACh) e é possível observar que as 
curvas de dose-resposta dos agonistas parciais (heptila e octila) formam um 
platô em valores abaixo dos agonistas integrais (butila e hexila). 
O derivado butila do trimetilamônio produz uma resposta máxima e é o 
mais eficaz dentre eles, sendo considerado um agonista integral ou pleno, as- 
sim como o derivado hexila, apesar de apresentarem potências diferentes. Já 
os derivados heptila e octila produzem uma resposta parcial, configurando-se 
como agonistas parciais desse receptor. 
 
% 
de
 
co
nt
ra
çã
o 
 
 10º 10º 10º 10* 10º [DI (molar) 
Figura 1. Curvas de dose-resposta de agonistas integrais e parciais. Fonte: GOLAN, D. E. et ai, 2009, p. 24 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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Por outro lado, o fármaco pode ligar-se aos receptores fisiológicos e blo- 
quear ou reduzir a ação de um agonista, sendo denominado de antagonista. 
O antagonismo é decorrente, na maioria dos casos, da competição com um 
agonista pelo mesmo sítio de ligação do receptor; em outras vezes, decorre da 
combinação com o agonista, resultando em um antagonismo químico; ou ainda 
pela inibição indireta dos efeitos celulares ou fisiológicos do agonista (antago- 
nismo funcional). Dessa forma, os agonistas parciais e inversos, na presença 
de um agonista pleno, comportam-se como antagonistas competitivos. No 
Quadro 1, é possível ver um resumo da ação dos agonistas e antagonistas. 
QUADRO 1. COMPETÊNCIAS PARA O PROFISSIONAL 
E ção 
ça ção 
PAS RAI 
SD EA a 
Antagonista ao sítio ativo do receptor; 
competitivo compete com a ligação do 
agonista a esse sítio. 
RR asse ato 
ao sítio ativo do receptor; 
impede a ligação do 
agonista a esse sítio. 
Antagonista não- 
competitivo no 
Efe Roo) 
Liga-se de modo reversível 
ou irreversível a um sítio 
diferente do sítio ativo 
Antagonista Fo eg oie nte p= eg DD (chi 
alostérico não- I para a ligação do agonista 
competitivo ou impede a mudança de 
conformação necessária 
para a ativação do receptor 
pelo agonista. 
"Kd. constante de dissociação de equilíbrio para a interação fármaco-receptor. Fonte: GOLAN, D. E. et al., 2009, 
p. 27. (Adaptado). 
FARMACOLOGIA BÁSICA E 
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Um antagonista competitivo liga-se de forma reversível ao sítio do receptor, 
porém, ao contrário do agonista, não estabiliza a conformação necessária para 
a ativação do receptor e ainda bloqueia a ligação do agonista ao seu receptor. 
Um antagonista não-competitivo pode-se ligar tanto ao sítio ativo quanto a 
um sítio alostérico de um receptor. No entanto, quando ligado ao sítio ativo, sua 
ligação geralmente é irreversível, impedindo que o agonista se ligue mesmo em 
altas concentrações. Como essa ligação não pode ser modificada, esse tipo de 
antagonismo é não-competitivo. 
Já o antagonista alostérico atua impedindo a ativação do receptor, mesmo 
quando o agonista está ligado ao sítio ativo. Dessa maneira, a ligação do anta- 
gonista alostérico no receptor pode ser reversível ou não, mas, quando ligado 
de forma irreversível, seu o efeito não diminui, mesmo após a eliminação do 
fármaco livre (não-ligado) do organismo, resultando em uma resposta máxima 
reduzida do agonista. 
Na Figura 2 é possível observar a diferença entre antagonistas competitivos 
e não-competitivos, sendo que os primeiros reduzem a potência (concentração 
do agonista que produz metade da resposta máxima), ao passo que os segundos 
diminuem a eficácia (resposta máxima a um agonista). 
EXEMPLIFICANDO 
Como exemplo de antagonista não-competitivo, temos a aspirina. Esse 
fármaco age acetilando de forma irreversível a ciclo-oxigenase (COX), 
uma enzima responsável pela síntese de tromboxano AZ nas plaquetas. 
Como o tromboxano AZ não é formado, ocorre a inibição da agregação 
plaquetária, que é uma das principais ações farmacológicas da aspi- 
rina. Como essa inibição é irreversível, as plaquetas não conseguem 
gerar novas moléculas de COX, fazendo com que os efeitos de uma 
única dose de aspirina persistam por dias, até a produção de novas 
plaquetas pela medula óssea. 
 
 
Essa diferença pode ser explicada pelo fato de um antagonista competitivo 
competir constantemente por sua ligação, diminuindo de modo efetivo a afini- 
dade do receptor pelo seu agonista sem diminuir o número de receptores dis- 
poníveis. Por outro lado, um antagonista não-competitivo diminui o número de 
receptores disponíveis para ligação do agonista. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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100 — — 
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” x Agonista + antagonista 
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é Antagosista não-competitivo 
 
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Agonista + antagonista 
 
 
 
 Antagonista isolado r 17777 t + TTTTEmM 1 r TTETTI r t Concentração de agonista ou de antagonista 
Figura 2. Efeitos dos antagonistas competitivos e não-competitivos sobre a relação de dose agonista-resposta. A) Um 
antagonista competitivo deminul à potência de um agonista, sem afetar a sua eficácia. B) Um antagonista não-competi- 
Uvo reduz a eficácia de um agonista. Fonte: GOLAN et al., 2009, p. 23. 
 
Especificidade das respostas aos fármacos 
A afinidade de um fármaco por seu receptor pode ser medida pela força da 
interação reversível entre eles. Essa afinidade e sua atividade intrínseca podem 
ser determinadas pela estrutura química da molécula do fármaco, a qual tam- 
bém contribui para a sua especificidade farmacológica. Então, se um determina- 
do fármaco interagir especificamente com um único tipo de receptor expresso 
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FARMACOLOGIA BÁSICA E 
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em um número reduzido de células diferenciadas, ele será altamente específico. 
Do contrário, se interagir com um tipo de receptor expresso em todo o organis- 
mo, produzirá efeitos generalizados (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
Muitos dos fármacos utilizados clinicamente apresentam ampla especificida- 
de por interagirem com diversos receptores espalhados em diferentes tecidos. 
Embora essa ampla especificidade possa aparentar ser altamente benéfica, por 
aumentar as indicações clínicas do fármaco, ela pode contribuir para o surgimento 
de vários efeitos adversos. 
Como exemplo, tem-se a amiodarona, um fármaco utilizado para o tratamento 
de arritmias cardíacas, que interage com diversos receptores, mas apresenta efei- 
tos tóxicos graves, alguns deles devido à sua capacidade de ligar-se aos receptores 
nucleares dos hormônios tireoidianos. 
A esteroquímica também pode influenciar a especificidade de um fármaco. 
Embora muitos fármacos sejam administrados como misturas racêmicas de este- 
reoisômeros, eles podem apresentar diferentes propriedades farmacodinâmicas 
e também farmacocinéticas. O sotalol, fármaco antiarrítmico, é disponível comer- 
cialmente na forma de mistura racêmica, embora o enantiômero L seja um anta- 
gonista B-adrenérgico muito mais potente. 
A administração contínua de um determinado fármaco pode resultar em des- 
sensibilização dos receptores, levando à necessidade de ajustes da dose para 
manter a eficácia do tratamento medicamentoso. Assim, a administração conti- 
nua de nitrovasodilatadores no tratamento da angina pode levar a um desenvol- 
vimento rápido de tolerância completa, conhecido como taquifilaxia (do grego, 
proteção rápida). Além disso, a resistência farmacológica pode ocorrer também 
devido a mecanismos farmacocinéticos, que impedem a ligação fármaco-recep- 
tor, ou por expansão clonal de células neoplásicas, que possuem mutações dos 
receptores. 
No entanto, nem todas as ações farmacológicas são mediadas pela interação 
dos fármacos com receptores macromoleculares. Os hidróxidos de alumínio e 
magnésio, por exemplo, exercem sua ação pela neutralização do H* e do OH, ele- 
vando o pH gástrico, sem a interação com um receptor. Já os fármacos anti-infec- 
ciosos (como antibióticos, antivirais e antiparasitários) têm como alvos receptores 
ou processos celulares presentes no agente infeccioso, os quais não existem no 
organismo humano ou não são essenciais. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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& p Farmacodinâmica Il - Teoria dos receptores/papel dos 
segundos mensageiros 
A ideia que de que a interação entre uma enzima e o seu substrato seria 
complementar surgiu em 1894 com 
Emil Fischer, responsável por elabo- 
rar o modelo “chave-fechadura”. A 
partir da ideia de complementarida- 
de foi possível aplicá-la em reações 
antígeno-anticorpo e também para 
a interação entre o fármaco e seu re- 
ceptor. Dessa forma, a nível molecular, 
a energia livre do complexo fárma- 
co-receptor é estabilizada através de 
interações intermoleculares, como in- 
 
 
 
 
terações hidrofóbicas, interações de van der Waals, ligações de hidrogênio e 
interações eletrostáticas (BARREIRO, E. ).; FRAGA, C. A. M., 2015). 
Na Figura 3, é possível observar o modelo chave-fechadura aplicado à in- 
teração entre o fármaco e seu receptor. Assim, a biomacromolécula, ou seja, o 
receptor, pode ser considerado como a fechadura; o sítio desse receptor, onde 
o fármaco irá interagir, é a “fenda” da fechadura; e as chaves são os ligantes do 
sítio receptor. Sabe-se que as ações de abrir a porta ou não são consideradas 
como as possíveis respostas biológicas dessa interação chave-fechadura. 
Neste modelo apresentado na figura, três diferentes tipos de chaves podem 
interagir com a fechadura: a) a chave original, que se encaixa de forma adequa- 
da com a fechadura, resultando na abertura da porta; b) a chave modificada, 
que apresenta características estruturais semelhantes à chave original e que 
permitem a abertura da porta; c) a chave falsa, que apresenta características 
estruturais mínimas comparadas à chave original, sendo incapaz de conseguir 
abrir a porta e impedindo ainda que outra chave apropriada faça a abertura. 
Para este modelo, a chave original é o agonista natural (endógeno), a chave mo- 
dificada é um agonista, que pode ser de origem sintética ou natural (fármaco) 
e a chave falsa é o antagonista, que também pode ser de origem sintética ou 
FARMACOLOGIA BÁSICA E» 
SER FARMA FARMABA UNIDZindd 55 2808/2000 091952 
natural.
 
Atividade intri 
fl 
ft 
as 
 
 
 
Figura 3. Modelo chave-fechadura aplicado à interação ligante-recentor, Fonte: BARREIRO; FRAGA, 2015, p, 3 
Com o modelo apresentado, é possível perceber dois fatores importantes 
para a interação do ligante ao receptor com o objetivo de desencadear a res- 
posta biológica: 
* Afinidade: traduz a capacidade do ligante em se complexar com o sítio 
ativo complementar do receptor; 
* Atividade intrínseca: traduz a capacidade do complexo ligante-receptor 
de desencadear uma certa resposta biológica. 
o ' Teoria dos receptores 
Com o objetivo de ajudar a compreender como se dá a interação fármaco-recep- 
tor, algumas teorias foram formuladas. 
Teoria da ocupação 
A teoria da ocupação, formulada por Clark e Gaddum, é baseada na afirmação 
de que o efeito farmacológico de um fármaco é diretamente proporcional ao núme- 
ro de receptores ocupados por ele. De acordo com esta teoria, o número de recep- 
tores ocupados é dependente do número total de receptores por unidade de área 
ou volume e pela concentração do fármaco na região do receptor. Com isso, eles 
acreditavam que a potência da atividade seria maior conforme fosse o número de 
receptores e, dessa forma, a ação máxima do fármaco seria obtida quando todos os 
receptores estivessem ocupados. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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No entanto, essa teoria apresenta várias limitações, como, por exemplo: certos 
agonistas nunca apresentam resposta máxima, mesmo que aumentem a sua con- 
centração, e, por outro lado, outros podem apresentar resposta máxima com me- 
nos de 100% de ocupação. Assim, em um sistema que possui receptores de reser- 
va, qualquer ligação de um agonista ao seu receptor pode levar à ativação de vários 
elementos da resposta celular. Dessa forma, somente uma pequena fração do total 
de receptores necessita ser ativada a fim de se obter a resposta celular máxima. 
Teoria da charneira 
A teoria da charneira foi proposta por Rocha e Silva com o intuito de explicar 
por que o agonista pode competir com o antagonista pelo sítio do receptor, embora 
não consiga deslocá-lo. Essa teoria baseia-se na hipótese que há dois centros no 
receptor farmacológico: um específico, que interage com os grupos farmacofóricos 
do agonista, e um inespecífico, que interage principalmente com os grupos apolares 
do antagonista. 
Segundo essa teoria, agonista e antagonista se ligam ao sítio específico, porém 
as forças envolvidas na ligação do receptor com o antagonista são maiores e, mes- 
mo com um excesso de agonista, graças ao fato de o antagonista estar ligado forte- 
mente, não é possível deslocá-lo. 
Teoria do encaixe induzido 
A teoria do encaixe induzido, baseada em sistemas enzimáticos, foi proposta 
inicialmente por Koshland e colaboradores. Essa teoria baseia-se na hipótese que, 
ao se complexar, o substrato induz uma mudança na conformação do sítio ativo da 
enzima com a qual interage, sendo responsável pelo processo catalítico e podendo 
ser propagada às subunidades vizinhas. Esse processo pode ser extrapolado à inte- 
ração de ligantes aos seus receptores. No entanto, para agonistas, a mudança con- 
formacional no receptor pode, por exemplo, modificar a condutância de um canal 
iônico, como os benzodiazepínicosfrente ao receptor GABAA. 
Essa teoria, então, considera que o ligante possui a capacidade de induzir a mo- 
dificação do sítio tridimensional de seu receptor biológico a fim de possi- 
bilitar seu reconhecimento e, simultaneamente, poder reconhecer o 
uma ou várias conformações do ligante e selecionar a bioativa 
(Figura 4). No entanto, o receptor não irá permanecer o tempo 
inteiro na conformação apropriada para o encaixe do fármaco: 
ele retorna à sua forma original após dissociação. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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Modificação do ambiente de 
reconhecimento molecular 
(sítio receptor) n- 
Complexo 
ligante-receptor 
 
Figura 4, Esquema do processo de indução e seteção da conformação bioativa de ligantes e receptores. Fonte 
BARREIRO; FRAGA, 2015, p. 18. (Adaptado). 
 
Segundos mensageiros 
Os receptores fisiológicos exibem duas funções principais: ligação às subs- 
tâncias reguladoras endógenas e propagação da mensagem (como sinalização), 
o que evidencia a existência de, pelo menos, dois domínios dentro do receptor: 
o domínio de ligação e o domínio efetor. 
As ações reguladoras de um receptor podem ser executadas diretamente 
no seu alvo celular, nas proteínas efetoras ou ainda podem ser difundidas por 
transdutores, ou seja, moléculas de sinalização celular intermediária. Dessa 
forma, a via de transdução de sinais ou sistema receptor-efetor é formado pelo 
receptor, seu alvo celular e as moléculas intermediárias envolvidas. 
Em diversos casos, o alvo fisiológico final não é a proteína efetora celu- 
lar proximal, mas pode ser uma enzima, um canal iônico ou uma proteína de 
transporte que sintetiza, transfere ou decompõe um segundo mensageiro. Os 
segundos mensageiros, quando propagados nas proximidades do local onde 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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são sintetizados ou liberados, podem transmitir a informação para diferentes 
alvos. Alguns exemplos de sistemas de segundos mensageiros são: AMP cíclico, 
PKA, PKG, PDESs e via da Gy PLC-DAG/IP,/IP,-CA?. 
O AMP cíclico (AMPc), ou 3'5'-adenosina-monofosfato-cíclico, é sintetiza- 
do pela adenilato ciclase e possui três alvos principais em grande parte das 
células: a) proteinocinase dependente do AMP cíclico (PKA); b) EPACs (fatores 
de permuta ativados diretamente pelo AMPc); e c) CREB (proteína de ligação 
do elemento de resposta do AMPc). Então, é importante ressaltar que o AMPc 
pode ter outros alvos em células com funções especializadas, como os canais 
iônicos controlados por nucleotídeo cíclico. 
A PKA é uma holoenzima formada por duas subunidades catalíticas ligadas, 
de forma reversível, a um dímero da subunidade reguladora (R). A enzima PKA 
possui diferentes isoformas: das subunidades reguladoras (RI e RII), tem-se as 
isoformas a e B, e da subunidade C, as isoformas Ca, CB e Cy. Além disso, vale 
considerar que as subunidades R apresentam localização subcelular e afinida- 
des de ligação diferenciadas para o AMPc. 
A PKG (proteinocinase dependente do GMP cíclico) é uma holoenzima res- 
ponsável pela fosforilação de substratos específicos e também de alguns subs- 
tratos que são os mesmos da PKA. Porém, ela é constituída pela dimerização 
de um único polipeptídeo e existe em duas formas: PKG-l e PKG-Il. Essa holoen- 
zima é ativada em decorrência da estimulação dos receptores que promovem 
o aumento das concentrações intracelulares do GMP cíclico (GMPc). Os níveis 
elevados de GMPc resultam em efeitos farmacológicos importantes, como a 
indução da ativação plaquetária e o relaxamento do músculo liso. 
As PDEs (fosfodiesterases) dos nucleotídeos cíclicos são proteínas sinaliza- 
doras importantes, as quais cessam a ação do AMPc e do GMPc pela hidróli- 
se da ligação 3',5-fosfodiéster cíclica. São encontradas mais de 50 proteínas 
PDESs diferentes, sendo que as formas de PDE3 são enzimas utilizadas 
como alvos para o tratamento de doenças como asma, insuficiên- Êo 
cia cardíaca, aterosclerose coronariana, doença arterial 
periférica e distúrbios neurológicos. Já a PDES é o alvo 
farmacológico da sildenafila, fármaco utilizado no tra- 
tamento da disfunção erétil e da doença pulmonar 
obstrutiva crônica. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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O cálcio é um importante mensageiro que atua na regulação de várias res- 
postas celulares, a exemplo da contração, secreção, metabolismo e atividade 
elétrica. O Ca?* pode adentrar a célula por meio de canais de cálcio presentes 
na membrana plasmática ou ser liberado por hormônios ou fatores de cresci- 
mento a partir das reservas intracelulares. O Ca?* é liberado destas reservas 
intracelulares através de uma via de sinalização que se inicia com a ativação da 
fosfolipase C (PLC) da membrana plasmática. 
Assim, as PLCs ativadas hidrolisam o fosfatidilinositol-4,5-bifosfato presen- 
te na membrana a fim de gerar dois sinais intracelulares: o inositol-1,4,5-tri- 
fosfato (IP3) e o lipídeo diacilglicerol (DAG). O IP3, ao se ligar em seu receptor 
na membrana do retículo endoplasmático, libera o Ca” armazenado que, por 
sua vez, ativa as enzimas sensíveis à calmodulina, como a PDE e a AMPc, e uma 
família de proteinocinases sensíveis ao Ca?*/calmodulina. As cinases sensíveis 
ao Ca?*/calmodulina podem modular grande parte dos eventos posteriores que 
ocorrem nas células ativadas. 
º 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo 
O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC), formado 
pelo cérebro e medula espinal, e sistema nervoso periférico (SNP), formado 
pelos tecidos neuronais que se encontram fora do SNC. Além disso, a porção 
motora (eferente) do sistema nervoso pode ser subdividida em autônoma e 
somática. 
O sistema nervoso autônomo (SNA), também conhecido como sistema 
nervoso visceral, vegetativo ou involuntário, é responsável pela regulação de 
funções autônomas que não são controladas pelo consciente. Ele baseia-se em 
nervos, gânglios e plexos que inervam diversos tecidos periféricos, estando 
ligado a funções altamente necessárias para a vida, como débito cardíaco, dis- 
tribuição do fluxo sanguíneo e digestão. 
Já o sistema nervoso somático (SNS) é responsável pelas funções con- 
troladas pelo consciente, como respiração, movimentos e postura. OSNA e o 
SNS apresentam influxos sensoriais (aferentes) que fornecem informações do 
ambiente, tanto interno quanto externo, capazes de modificar o efluxo motor 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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através de arcos reflexos.
 
 
Divisões do sistema nervoso autônomo 
O SNA pode ser dividido, anatomicamente, em duas grandes porções: sim- 
pática (toracolombar) e parassimpática (craniossacral) (Figura 5). Os neurô- 
nios, em cada uma das porções, são originados dentro do SNC e formam as 
fibras eferentes pré-ganglionares, as quais terminam em gânglios motores. As 
fibras pré-ganglionares simpáticas partem do SNC por meio dos nervos espi- 
nais torácicos e lombares, ao passo que as fibras pré-ganglionares parassimpá- 
ticas partem do SNC pelos nervos cranianos e pelas raízes nervosas espinais. 
Grande parte das fibras pré-ganglionares simpáticas são curtas e, com isso, 
terminam em gânglios localizados nas cadeias paravertebrais. 
 
Parassimpático 
Músculos cardíaco e liso, 
células de glândulas, 
terminais nervosos 
Simpático 
Glândulas sudoriparas 
Simpático 
Músculos cardíaco e liso, 
células de glândulas, 
terminais nervosos 
Simpático 
Musculatura lisa 
vascular renal 
Somático 
Musculo esquelético 
 
Figura 5. Esquema comparativo de alguns aspectos anatômicos e de neurotransmissores de nervos autônomos e 
motores sométicos. Os nervos colinérgicos são mostrados em azul, os noradrenérgicos em vermelho, Aqui, ACI 
acetilcolina; D: dopamina; Eo nefrina; M: receptores muscarínicos; N; receptores nicotínicos; e NE:norepinefrina 
Fonte: KATZUNG; TREVOR, 2017, o. 88. 
FARMACOLOGIA BÁSICA o 
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A acetilcolina (ACh) é o neurotransmissor de todas as fibras autônomas 
pré-ganglionares, da maior parte das fibras pós-ganglionares parassimpáticas 
e de poucas fibras pós-ganglionares simpáticas. Os neurônios que liberam ACh 
são denominados de colinérgicos. Alguns nervos pós-ganglionares parassim- 
páticos utilizam o óxido nítrico (NO), sendo conhecidos como nitrérgicos. Já as 
fibras pós-ganglionares simpáticas utilizam, majoritariamente, a norepinefri- 
na (NE) como neurotransmissor, sendo denominadas adrenérgicas. No entan- 
to, algumas dessas fibras podem liberar ACh em vez de NE. 
ºg 
Funções gerais do sistema nervoso autônomo 
O SNA simpático e a medula suprarrenal a ele associada não são essenciais 
para a vida em um ambiente controlado. Porém, em circunstâncias de estresse 
ele é totalmente necessário, posto que o grau de atividade desse sistema varia de 
acordo com a circunstância, ajustando-se a determinado ambiente ou situação. 
Então, frente à uma situação de perigo/estresse, o organismo é preparado para 
uma “luta ou fuga” e, com isso, a frequência cardíaca acelera, a pressão arterial e a 
glicemia se elevam, o fluxo sanguíneo é desviado de regiões como a pele e a região 
esplâncnica para os músculos esqueléticos e os bronquíolos e pupilas se dilatam. 
Por outro lado, na ausência do sistema simpático algumas funções passam a 
ser limitadas, não sendo possível regular a temperatura corporal quando a tem- 
peratura ambiente sofre variação, a concentração de glicose no sangue não sobe 
em uma urgência e não há reações instintivas ao ambiente externo, entre outros. 
O SNA parassimpático não atua de forma contínua, sendo organizado para 
realizar descargas limitadas e localizadas, com o intuito de conservar energia e 
manter a função dos órgãos durante períodos de 
pouca atividade. No entanto, o sistema paras- 
simpático é essencial para a vida. Entre suas 
funções, vale ressaltar a redução da frequên- 
cia cardíaca, diminuição da pressão arterial, es- 
timulação dos movimentos e secreções gastroin- 
testinais e esvaziamento da bexiga e do reto, além 
de ajudar na absorção de nutrientes e proteção da retina contra a 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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luz excessiva. 
 
 
 
Considerações farmacológicas 
Os fármacos podem alterar muitas funções autônomas através da mime- 
tização ou bloqueio das ações dos transmissores químicos, sendo úteis em 
diversas condições clínicas. Cada etapa envolvida no processo de neurotrans- 
missão representa um local possível de intervenção terapêutica. No entanto, 
diversos fármacos utilizados para outros alvos apresentam efeitos indesejá- 
veis sobre a função autonômica. 
No Quadro 2, é possível ver alguns exemplos de fármacos que atuam nas 
terminações colinérgicas e adrenérgicas periféricas. 
QUADRO 2. EXEMPLOS DE FÁRMACOS COM AÇÃO NAS JUNÇÕES NEUROEFETORAS 
COLINÉRGICAS E ADRENÉRGICAS PERIFÉRICAS 
Eça ng 
Colinérgico Inibidores da colina acetiltransferase 
isa io ga R ee To RE e 
Ee fe B acne aee ã iltirosina (inibiçã [ge] Adrenérgico Ee ais licge aee ERA ge tip 
hidroxilase) 
Transformação metabólica 
pelas mesmas vias dee é 
usadas pelo precursor do cid ln tr sp gror as 
Meu ua 
transporte na membrana 
Dogs ea sd sata ted 
 
 
Promoção da exocitose Colinérgico Latrotoxinas 
ou deslocamento do 
transmissor da terminação é : , 
Adrenergico Palatino RR ig ia] 
axonal. 
, q & Colinérgico Er = feia tita = 
Coal E Re 
ee d agiu e 2 a 
cxbosgir capa 
le [ee] poe ip taiee ME Time ETA ER 
epibatidina, citisina 
Colinérgico 
Mimetismo do transmissor 
em locais pós-juncionais. Ei gip Re ot pita Re eli cja=hÃo] ER 
Adrenérgico dobutamina, terbutalina, salbutamol, 
metaproterenol, isoproterenol 
FARMACOLOGIA BÁSICA E 
SER FARMA FARMABA UNIDZindd 63 28M18/2000 09:20:08 
 
FEIA Atropina, d-tubocurarina, atracúrio, 
Colinergico 5 
trimetafano 
Bloqueio do receptor pôs- 
ETA Te efa Fenoxibenzamina, fentolamina, prazosina, 
Pale gia ligáfeçe) terazosina, doxazosina, ioimbina, 
propranolol, metoprolol, atenolo! 
Colinérgico Edrofônio, neostigmina, piridostigmina 
Inibição da degradação 
Pargilina, nialamida, selegilina, 
entacapona, tolcapona 
enzimática do transmissor. 
Adrenérgico 
 
Fonte: HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015, p. 260. (Adaptado). 
 
Adrenérgicos/antiadrenérgicos 
Na fase final da neurotransmissão simpática ocorre a liberação de norepi- 
nefrina (NE), um neurotransmissor, em sítios pós-sinápticos com ativação dos 
adrenoceptores. Ademais, frente a diferentes estímulos, como o estresse, a 
medula suprarrenal libera um hormônio, a epinefrina, que é transportado até 
os tecidos-alvo. 
Os fármacos com ações semelhantes à epinefrina e à NE são denominados 
fármacos simpatomiméticos. Alguns desses são agonistas diretos, atuando 
diretamente nos adrenoceptores, e outros são agonistas indiretos, e depen- 
dem do aumento das ações de catecolaminas endógenas. Porém, certos fár- 
macos possuem ambas as ações, diretas e indiretas. 
Os agonistas indiretos apresentam dois mecanismos de ação diferentes: o 
primeiro consiste no deslocamento de catecolaminas armazenadas na termi- 
nação nervosa adrenérgica ou na diminuição da depuração de NE liberada; o 
segundo baseia-se na inibição da recaptação de catecolaminas que já foram 
liberadas ou na inibição do metabolismo enzimático da NE. Sendo assim, a tira- 
mina, por sua vez, atua pelo primeiro mecanismo, 
enquanto que a cocaína e os antidepressivos 
tricíclicos atuam pelo segundo. 
Os fármacos simpatomiméticos diretos e 
indiretos causam muitos ou todos os efeitos 
típicos das catecolaminas endógenas. No entan- 
to, os efeitos dos fármacos diretos dependem de 
sua afinidade com os subtipos dos adrenoceptores, bem como 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNIDZindd 64 2808/2000 09:20:10 
da expressão desses receptores em seus tecidos-alvo. 
 
 
 
o a Adrenoceptores 
Os adrenoceptores são receptores acoplados à proteína G. Cada proteina G 
é composta pelas subunidades a, B e y, sendo que sua classificação é baseada 
nas subunidades a distintivas. Para a função adrenoceptora, as proteínas G de 
maior importância são a Gs (estimuladora da adenilil ciclase), Gi e Go (inibido- 
ras da adenilil ciclase) e Gq e G11 (acoplamento de receptores a à fosfolipase C). 
A dopamina, uma catecolamina endógena, também produz diversos efeitos 
biológicos ao interagir com seus receptores específicos, os quais são importan- 
tes na região cerebral e diferem dos receptores a e B. 
Vale considerar que os subtipos de adrenoceptores foram revelados por 
clonagem molecular, e hoje tem-se o conhecimento de subtipos de receptores 
a, B e de dopamina. Os subtipos de receptores a são: a (a, A Ap) e a, (a, 
Ay 0º). Já Os receptores B apresentam três subtipos (B,. B, e B,), enquanto que 
os receptores do tipo dopamina apresentam cinco (D,-D,). 
DICA 
O subtipo de receptor «a, é encontrado na maioria dos músculos lisos 
vasculares, no músculo dilatador pupilar, no músculo liso pilomotor, 
na próstata e no coração. Já o subtipo «, é encontrado nos neurônios 
pós-sinápticos do SNC, plaquetas, terminais nervosos adrenérgicos e 
colinérgicos, alguns músculos lisos vasculares e adipócitos. Quanto 
aos receptores B, o subtipo B1 encontra-se distribuído no coração e 
nas células justaglomerulares; B2 nos músculos lisos respiratórios, 
uterinos e vasculares, músculo esquelético e fígado; e B3 na bexiga e 
nos adipócitos. 
 
 
ay 'o 
e Agonistas e antagonistas dos receptores adrenérgicos 
Os fármacos agonistas e antagonistas dos receptores adrenérgicos são a 
base para o tratamento da hipertensão, da asma e do infarto do miocárdio. 
Os fármacos a,-agonistas aumentam a resistência vascular periférica e, com 
isso, aumentam ou mantém a pressãoarterial. Já os fármacos B,-agonistas 
aumentam a frequência cardíaca e a força de contração do miocárdio, levando 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
SER FARMA FARMABA UNID2indd 65 2808/2000 09:20:11 
ao aumento do débito cardíaco.
Os B,-agonistas, por sua vez, provocam relaxamento do músculo liso vas- 
cular, brônquico e gastrointestinal. Dessa forma, exemplos de fármacos ago- 
nistas dos receptores adrenérgicos, bem como seus mecanismos, efeitos e 
aplicações clínicas podem ser vistos no Quadro 3. 
QUADRO 3. EXEMPLOS DE FÁRMACOS AGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS 
E ça ção 
Ea a 
a agonistas 
* Midodrina 
q,-agonistas 
* Clonidina 
B,-agonistas 
ER Bis te= Tp] 
B,agonistas 
Retira] 
B,-agonistas 
* Mirabegron 
DRE isa 
* Fenoldopam 
D,-agonistas 
EE ige age gjr sto 
Fonte: KATZUNG; TREVOR, 20 
SER FARMA FARMABA UNIDZindd 66 
Ativa a fosfolipase €, 
resultando em aumento 
do cálcio intracelular e 
vasoconstrição. 
Inibe a adenilil ciclase e 
[iscigs Aee pe Tag AUT 
intracelulares. 
Ativa a adenilil 
ciclase, aumentando 
a contratilidade do 
miocárdio. 
Ativa a adenilil ciclase. 
Ativa a adenilil ciclase. 
Ativa a adenilil ciclase. 
Inibe a adenilil ciclase e 
interage com outras vias 
intracelulares. 
17, p. 150. (Adaptado) 
Contração dos 
músculos lisos 
vasculares, 
aumentando a pressão 
arterial (PA). 
RM eo pit good 
mascarada por efeito 
Eli seja tes Rip eg] 
e DR 
Efeito inotrópico 
positivo. 
Dilatação dos músculos 
lisos brônquicos. 
Reduz o tônus da 
bexiga. 
Epica es a fe 
músculos lisos 
vasculares. 
Mimetiza ações da 
Es efe oT pp Tia Roe ei [OR 
Hipotensão 
Pop ee te eia [o] 
Hipertensão 
Choque 
cardiogênico, 
insuficiência 
cardíaca aguda 
ED p Ip ef: RM gia ig 
elege te 
Doença de 
aus] gd 
prolactinemia 
 
2818/2000 09:20:16
 
Antagoaistas do receptor adresérgico 
TT 
Da 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
[ e [ 3 * ) Àprimeira geração) ) | (segunda geração) ) | (terceira geração) ) | (terceira geração) 
*Fenoxibentamina +«Prazosina *ioimbina *Madobol «Acebutolol *Carteolol eBetaxolol 
«Fentolamina *Terazosina «Penbutobol «Atenolol *Carvediol* «Celiprolol 
*Doxazosisa «Findobel «Bisoprodol *Bucindolol *Nesivolol 
eMfsrosina «Propramolol «Esmolol «Labetalol* 
*Tamselosina eTimodol «Metoprolol 
*indoramina “Sotalol 
*Urapídila eLevobunolol 
*Sunazosina *Metipranolo! 
Figura 6. Classificação dos antagonistas dos receptores adrenérgicos. Os fármacos marcados com (*) asterisco tam 
bém bloqueiam receptores a1. Fonte: HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015, p. 366. (Adaptado) 
Os antagonistas dos receptores adrenérgicos inibem a interação da NE, 
da epinefrina e de outros simpatomiméticos com os receptores a e B. Os an- 
tagonistas dos receptores a apresentam efeitos clínicos importantes no sis- 
tema cardiovascular, causando vasodilatação, redução da pressão arterial e 
diminuição da resistência periférica. Já os antagonistas dos receptores B agem 
diminuindo a frequência cardíaca e a contratilidade do miocárdio, sendo que 
muitos deles apresentam efeito anestésico local ou estabilizador de membra- 
na, como o propranolol, acebutolol e carvedilol. 
Na Figura 6 é possível ver exemplos de fármacos antagonistas dos recepto- 
res adrenérgicos a e fp. 
 
Colinérgicos/anticolinérgicos 
A farmacologia colinérgica aborda as propriedades da acetilcolina (ACh), 
um neurotransmissor com diversas ações fisiológicas importantes 
que envolvem a junção neuromuscular (JNM), o SNA e o SNC. Os 
fármacos com atividades colinomiméticas e anticolinérgi- 
cas são amplamente utilizados devido aos seus efeitos 
na cognição e no comportamento, bem como na JNM, 
coração, olhos, pulmões e os tratos genitourinário e 
gastrointestinal. 
FARMACOLOGIA BÁSICA E 
SER FARMA FARMABA UNIDZindd 67 2808/2000 09:20:17
As ações específicas da ACh em uma dada sinapse colinérgica são resultan- 
tes do tipo de receptor de ACh envolvido. Assim, sabe-se que a acetilcolines- 
terase (AChE) é a enzima responsável pela degradação da acetilcolina, além de 
também representar um importante alvo terapêutico. 
Receptores colinérgicos 
Os receptores colinérgicos são divi- 
didos em duas grandes classes: mus- 
carínicos e nicotínicos. Os receptores 
muscarínicos são expressos nos gân- 
glios autônomos, em todas as fibras 
pós-ganglionares parassimpáticas, em 
algumas pós-ganglionares simpáticas 
e no SNC. Eles são ligados à proteína 
G e apresentam 5 subtipos, M1-MS, 
os quais podem ser reunidos em dois 
 
grupos distintos: aqueles que estimu- 
lam a fosfolipase C(M,. M, e M,) e os que inibem a adenilil ciclase e ativam os 
canais de K* (M, e M,). Desses subtipos, pode-se destacar: 
* M, (neuronais): produzem a excitação lenta dos gânglios. São bloqueados 
de modo seletivo pelo fármaco pirenzepina; 
* M, (cardíacos): medeiam a inibição pré-sináptica e provocam a diminuição 
da frequência cardíaca e da força de contração. São bloqueados de modo sele- 
tivo pelo fármaco galamina; 
* M, (glandulares): responsáveis pela secreção, contração dos músculos li- 
sos das vísceras e relaxamento vascular. O fármaco cevimelina é um agonista 
seletivo deste receptor. 
Os receptores nicotínicos da ACh são assim denominados porque podem 
também ser estimulados pelo alcaloide “nicotina”. Esses receptores são ca- 
nais iônicos controlados por ligantes que se interpõem pós-sinapticamente na 
JNM e nos gânglios autônomos periféricos. No SNC, os receptores nicotínicos 
controlam a liberação de outros neurotransmissores, como o glutamato e a 
dopamina, pelas estruturas pré-sinápticas. De acordo com Rang et. al. (2016), 
tem-se, até o momento, 17 tipos diferentes de receptores nicotínicos, os quais 
foram designados como a (10 tipos), B (4 tipos), y, 8 e £ (1 tipo de cada). 
FARMACOLOGIA BÁSICA E» 
SER FARMA FARMABA UNIDZindd 68 2808/2000 09:20:22
 
 
Agonistas e antagonistas muscarínicos 
Os agonistas muscarínicos são também conhecidos como parassimpa- 
tomiméticos, pois seus principais efeitos no organismo se assemelham aos 
decorrentes da estimulação parassimpática. Atualmente, apenas os fármacos 
betanecol, pilocarpina e cevimelina são utilizados na terapêutica. 
Dentre os efeitos cardiovasculares dos agonistas muscarínicos, tem-se a di- 
minuição da frequência e débito cardíaco, vasodilatação generalizada e queda 
acentuada da pressão arterial. Sobre a musculatura lisa, ocorre contração do 
músculo liso do intestino, dos brônquios e da bexiga e aumento da atividade 
peristáltica. Quanto às secreções, ocorre estimulação de glândulas exócrinas. 
Os agonistas muscarínicos também possuem efeitos oculares, que levam à 
constrição da pupila e contração do músculo ciliar, provocando diminuição da 
pressão intraocular de modo a permitir que o seu principal uso seja no trata- 
mento do glaucoma (especialmente a pilocarpina). 
A pilocarpina e cevimelina são utilizadas clinicamente para aumentar a 
produção da saliva e lágrimas em pacientes com boca ou olhos secos, princi- 
palmente em pacientes com síndrome de Sjôgren e também após irritação ou 
lesão nas glândulas salivares ou lacrimais. Já o betanecol possui uso raro como 
estimulante laxativo ou para estimular o esvaziamento da bexiga. 
Os antagonistas muscarínicos, também conhecidos como parassimpatolí- 
ticos, são antagonistas competitivos e têm como principais fármacos represen- 
tantes atropina, escopolamina, ipratrópio e pirenzepina, os quais apresentam 
efeitos periféricos semelhantes, porém podem variar quanto ao grau de seleti- 
vidade para tecidos, como o coração e a bexiga. 
Os principais efeitos dos antagonistas muscarínicos são: inibição de secre- 
ções, o que deixa a pele e boca muito secas; taquicardia; dilatação da pupila 
(midríase) e paralisia de acomodação, devido ao relaxamento do músculo ciliar; 
relaxamento da musculatura lisa (intestino, brônquios, trato biliar e bexiga); 
inibição da motilidadegastrointestinal (em doses superiores de atropina) e da 
secreção ácida do estômago (especialmente a pirenzepina); e efeitos sobre o 
SNC, que incluem principalmente os excitatórios (como atropina) e também 
sedativos (como hioscina), além dos efeitos antiemético e antiparkinsoniano. 
Quanto aos usos clínicos dos antagonistas muscarínicos, pode-se citar: 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
SER FARMA FARMABA UNIDZindd 69 2808/2000 09:20:23
* Atropina: tratamento da bradicardia sinusal (como, por exemplo, após in- 
farto agudo do miocárdio); 
* Colírio de tropicamida ou ciclopentolato: dilatação da pupila; 
* Hioscina (via oral ou transdérmica): prevenção da cinetose; 
* Benzexol e benztropina: neutralização dos distúrbios de movimento cau- 
sados por fármacos antipsicóticos; 
* Ipratrópio ou tiotrópio: tratamento da asma e da doença pulmonar obs- 
trutiva crônica; 
* Atropina e hioscina: redução de excreções (atualmente, esse uso é pouco 
importante); 
* Hioscina: relaxante da musculatura lisa gastrointestinal; 
* Dicicloverina (diciclomina): antiespasmódico na síndrome do cólon irritá- 
vel ou na doença diverticular do cólon. 
» s Agonistas e antagonistas nicotínicos 
Os agonistas nicotínicos atuam nos receptores neuronais (ganglionares e do 
SNC) ou nos receptores musculares estriados (placa motora). A maioria desses 
fármacos não são utilizados na prática clínica, exceto a nicotina e a varenidina, 
usadas como tratamento auxiliar para cessação do tabagismo. 
Os efeitos dos agonistas nicotínicos incluem: taquicardia, aumento da pressão 
arterial, efeitos variáveis sobre a motilidade e as secreções gastrointestinais, au- 
mento das secreções brônquica, salivar e sudorípara. Além disso, a nicotina tam- 
bém provoca efeitos importantes no SNC, uma vez que ela age por estimulação 
dos gânglios seguida de bloqueio por despolarização. 
Os antagonistas nicotínicos, que atuam como bloqueadores ganglionares, 
são clinicamente obsoletos, sendo utilizados atualmente apenas para o estudo ex- 
perimental da função autônoma. Como representantes dessa classe, temos o he- 
xametônio e a tubocurarina. Eles atuam bloqueando todos os gânglios autônomos 
e entéricos. Seus efeitos incluem: hipotensão, perda dos reflexos cardiovasculares, 
inibição de secreções, paralisia gastrointestinal e comprometimento da micção. 
Vale ressaltar que os antagonistas dos receptores nicotínicos utilizados atual- 
mente na prática clínica são os bloqueadores neuromusculares não despolari- 
zantes, muito empregados durante procedimentos cirúrgicos. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNIDZindd 70 2808/2000 09:20:23
 
 
Bloqueadores neuromusculares 
Os fármacos bloqueadores neuromusculares atuam na região pré-si- 
náptica, inibindo a produção ou liberação de ACh, ou na região pós-sinápti- 
ca, bloqueando ou ativando os receptores de ACh, sendo que essa ativação 
causa uma despolarização contínua na placa motora terminal. Esses agentes 
bloqueadores neuromusculares podem, então, ser classificados em despola- 
rizantes e não despolarizantes. Dentre os fármacos usados na prática clínica, 
apenas o suxametônio é um agente despolarizante. 
Bloqueadores neuromusculares não despolarizantes 
A tubocurarina é um alcaloide vegetal que foi muito utilizado por índios da 
América do Sul em suas flechas para causar paralisia. No entanto, atualmente 
é muito pouco empregado, posto que foram descobertos fármacos sintéticos 
com propriedades melhoradas, dentre elas a redução da ocorrência de efeitos 
colaterais. No entanto, os representantes mais importantes dessa classe hoje 
em dia são: pancurônio, vecurônio, cisatracúrio e mivacúrio, os quais diferem- 
-se, principalmente, quanto à duração da sua ação, sendo o pancurônio de lon- 
ga duração (1h a 2h), o vecurônio e cisatracúrio com efeito intermediário (-30 
min) e o mivacúrio de curta duração (-15 min). 
Dessa forma, o principal efeito colateral da tubocurarina é a queda da pres- 
são arterial e também o broncoespasmo em indivíduos predispostos. Os de- 
mais fármacos causam menos hipotensão. No entanto, o pancurônio também 
tem como efeito colateral uma taquicardia modesta devido ao bloqueio dos 
receptores muscarínicos no coração. 
Essas substâncias possuem baixa absorção oral e, com isso, são adminis- 
tradas por via intravenosa, tendo eliminação adequada pelos rins. Além disso, 
elas possuem a vantagem de não atravessar a placenta, o que permite a sua 
utilização na anestesia obstétrica. 
Quanto ao mecanismo de ação dos agentes não despolarizantes, eles 
atuam como antagonistas competitivos dos receptores nicotínicos presentes 
na placa terminal. Tais agentes também causam uma manifestação conhecida 
como “fadiga tetânica”, a qual se dá pela inibição da liberação da ACh durante a 
estimulação repetitiva do nervo motor, decorrente do bloqueio de autorrecep- 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
SER FARMA FARMABA UNIDZindd 71 2808/2000 09:20:23 
tores pré-sinápticos facilitadores.
Embora alguns bloqueadores neuromusculares não despolarizantes pos- 
sam causar efeitos autônomos, os principais são decorrentes da paralisia mo- 
tora. Os primeiros efeitos desses fármacos ocorrem nos músculos extrínsecos 
do olho, levando a uma visão dupla; nos músculos da face e da faringe, o que 
causa dificuldade para deglutir; e dos membros. Quanto aos músculos envolvi- 
dos na respiração, esses são os últimos a serem comprometidos e os primeiros 
a se recuperarem. 
Bloqueadores neuromusculares despolarizantes 
O suxametônio, único fármaco despolarizante em uso clínico, atua seme- 
lhantemente a ACh, posto que sua estrutura consiste em duas moléculas de ACh 
ligadas por seus grupos acetil, apresentando um metabolismo rápido por ser 
hidrolisado pela colinesterase do plasma, o que diminui o seu tempo de ação. No 
entanto, seu tempo de ação, após administração por via intravenosa, é suficiente 
para tornar a região de placa motora de fibras musculares inexcitável. 
Dessa maneira, a recuperação do paciente após a retirada do suxametônio 
é mais rápida quando comparada aos fármacos não despolarizantes, o que faz 
com que esse agente ainda seja utilizado apesar dos seus efeitos colaterais, 
como: bradicardia (efeito agonista muscarínico), arritmias cardíacas (devido 
ao aumento da concentração de K* do plasma, principalmente em pacientes 
com queimaduras ou traumatismos graves), aumento da pressão intraocular 
(efeito agonista nicotínico sobre os músculos extraoculares), dor muscular no 
pós-operatório e hipertermia maligna (rara). 
Com relação ao tempo de ação do suxametônio, que geralmente é muito 
rápido (< 5 minutos), ele pode ser prolongado por fatores que reduzem a ativi- 
dade da colinesterase, como: a) variantes genéticas, nas quais a colinesterase 
plasmática é anômala; b) recém-nascidos com baixa atividade da colinesterase 
plasmática; e c) uso de fármacos anticolinesterásicos, como os organofosfora- 
dos para o tratamento do glaucoma, podendo prolongar a ação do suxametô- 
nio pela inibição da colinesterase plasmática. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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Sintetizando o, 
Na administração simultânea de dois ou mais fármacos, podem ocorrer inte- 
rações farmacológicas, sendo mais frequentes as farmacocinéticas. Porém, as in- 
terações também podem ocorrer entre fármacos convencionais e medicamentos 
fitoterápicos, a exemplo da interação entre a carbamazepina e a erva-de-são-joão, 
que resulta no aumento do metabolismo da carbamazepina. 
As ações da maioria dos fármacos ocorrem pela sua interação com macromo- 
léculas no organismo, especialmente os receptores. Desse modo, a ligação dos fár- 
macos agonistas nos receptores fisiológicos produzem uma resposta semelhante 
às substâncias endógenas, enquanto que os fármacos antagonistas se ligam aos 
receptores fisiológicos e reduzem ou bloqueiam a ação de um agonista. 
Entretanto, para o fármaco desencadear uma resposta biológicaao se ligar ao 
seu receptor, é necessário que ele tenha afinidade, ou seja, tenha a capacidade de 
se complexar com o sítio ativo complementar do receptor, além de sua atividade 
intrínseca, que é a capacidade do complexo ligante-receptor de desencadear essa 
resposta biológica. 
Dentre as teorias dos receptores, destaca-se a teoria do encaixe induzido em 
que se considera que o fármaco possui a capacidade de induzir a modificação do 
sítio tridimensional de seu receptor biológico a fim de possibilitar o seu reconhe- 
cimento, assim como o receptor tem a capacidade de selecionar a conformação 
bioativa do fármaco. 
Assim, O sistema nervoso autônomo (SNA) é responsável pela regulação de 
funções autônomas que não são controladas pelo consciente, sendo dividido 
em simpático e parassimpático. Vale considerar que os fármacos podem alterar 
muitas funções autônomas através da mimetização ou bloqueio das ações dos 
transmissores químicos, como a acetilcolina e norepinefrina. No entanto, os fár- 
macos relacionados à acetilcolina são os colinérgicos, enquanto os relacionados 
à norepinefrina são os adrenérgicos. Entre os fármacos anticolinérgicos tem-se 
os bloqueadores neuromusculares, muito utilizados como anestésicos cirúrgicos. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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SER FARMA FARMABA UNIDZindd 74 
Referências bibliográficas 0, 
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FÁRMACOS QUE 
ATUAM NO SISTEMA 
[mp OO DON Eai 
 
ser 
educacional 
SER FARMA FARMABA UNIDIindd 75 28M08/2000 09:22:51
TT SER Eq 
Conhecer os mediadores químicos envolvidos na sinalização no Sistema 
Nervoso Central (SNC); 
Compreender o modo de ação dos fármacos no SNC; 
Conhecer as diferentes classes de fármacos que agem no SNC. 
Tópicos de estudo 
Introdução à farmacologia do SNC 
Sinalização química no SNC 
Locais de ação dos fármacos 
pio 
Ação dos fármacos no SNC 
Farmacologia dos sedativos- 
Ea pias ido 
Benzodiazepínicos 
Novos agonistas do receptor 
benzodiazepínico 
E ge it qse 
Outros fármacos sedativos-hip- 
ps ise 
Farmacologia dos antidepressivos 
Inibidores da captura das mono- 
aminas 
Antagonistas do receptor de 
pal Sata 
Inibidores da monoaminoxidase 
NUA] 
Farmacologia dos antipsicóticos 
Antipsicóticos de primeira 
dcig= 9-1 
Antipsicóticos de segunda geração 
E Re E pie PS 
VE tt=o 
Anticonvulsivantes clássicos 
Anticonvulsivantes desenvolvidos 
ES cogita pio 
ias De) APR e SETTE 
nianos 
Precursores da dopamina e 
agonistas dos receptores de 
dopamina 
Inibidores da MAO e fárma- 
cos não dopaminérgicos 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
 
 
o Introdução à Farmacologia do SNC 
Os fármacos que agem no sistema nervoso central (SNC) são amplamente 
utilizados na prática clínica para o tratamento de diversas condições neuro- 
lógicas, transtornos psiquiátricos, alívio da dor e redução da febre. Ademais, 
muitos desses fármacos produzem um efeito de sensação de bem-estar, fator 
esse que leva à automedicação por parte da população (p. ex. opioides e anfe- 
taminas) (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
O estudo do efeito dos fármacos no SNC é desafiador, visto que esse siste- 
ma é o mais complexo do corpo. É, portanto, no cérebro que o comportamento 
individual das células apresenta uma maior diferença quando comparado com 
o órgão como um todo, diferentemente de outros órgãos (RANG et al., 2016). 
Embora Rang et al., (2016) declarem que “[...] atualmente, o vínculo entre a 
ação de um fármaco, em níveis bioquímico e celular, e seus efeitos na função 
cerebral permanece, em sua maior parte, misterioso”, sabe-se que a ação da 
grande maioria dos fármacos no SNC envolve a interação com receptores espe- 
cíficos, os quais regulam a transmissão sináptica. Algumas substâncias, como 
os anestésicos gerais e o álcool, provocam ações inespecíficas nas membranas 
sem necessidade da interação com o seu receptor, no entanto, também resul- 
tam em alterações na transmissão sináptica (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
Com o intuito de avançar na descoberta do mecanismo de ação dos fár- 
macos no SNC, nos dias de hoje, é possível estudar essa ação em neurônios 
de forma individual, assim como em receptores isolados dentro das sinapses 
(KATZUNG; TREVOR, 2017). Com isso, antes de abordar especificamente a far- 
macologia do SNC, deve-se ter o conhecimento dos sistemas transmissores 
predominantes do SNC e as maneiras pelas quais os fármacos os afetam. 
o o Sinalização química no SNC 
A sinalização química no SNC envolve mediadores químicos que podem 
atuar de formas distintas, produzindo efeitos de curta ou de longa duração, 
podendo agir de maneira muito difusa e também com uma distância significati- 
va do local de liberação. Esses mediadores podem afetar a condução iônica da 
membrana celular pós-sináptica, além de interferir na síntese do transmissor, 
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na expressão dos receptores do neurotransmissor e na morfologia neuronal 
(RANG et al., 2016). No Quadro 1 é possível verificar os tipos de mediadores 
químicos envolvidos na sinalização no SNC. É importante destacar que a maior 
parte dos fármacos utilizados clinicamente com ação central é centralizada nos 
mediadores de pequenas moléculas. 
QUADRO 1. TIPOS DE MEDIADORES QUÍMICOS NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
LES Die: ps je e ACTAS TAR Canais iônicos 
Mediadores conven- leia ee [Tp TD controlados por vol- ge essi SEE 
cionais de pequenas dopamina, tagem Tejo Des ]s e Rod pes 
moléculas 5-hidroxitriptamina, Receptores acopla- Neuromodulação. 
[dei dos à proteina G. 
Substância P, neuro- 
peptideo Y, endorfinas, Receptores acopla- 
fator de liberação de dos à proteina G. 
eo) peiee ddr iTTo To = com 
Mediadores Prostaglandinas, a dardo acopla- 
Neuromodulação. 
lipídicos endocanabinoides. dos à proteina G. 
seia Óxido nítrico, monóxi- 
Guanilato ciclase. Neuromodulação. 
seia do de carbono. 
eis Re co ifelipicigito 
Neurotrofinas, neuronal, fator neuro- | Receptores ligados à 
citocinas trópico derivado do quinase. 
cérebro, interleucina-1. 
: Andrógenos, Receptores nuclea- sd ; 
Esteroides o: o LER E G=[e = nice qo] Plasticidade funcional. 
peida dami de membrana. 
Fonte: RANG et al., 2016. (Adaptado) 
Neuropeptideos Neuromodulação. 
DE Co ops pise Ro] /ge js ER 
sobrevivência e 
plasticidade funcional. 
De forma geral, os processos envolvidos na transmissão sináptica no SNC 
são semelhantes aos que ocorrem na periferia. A comunicação entre os neurô- 
nios, assim como entre os neurônios e outros tipos de células, ocorre pela libe- 
ração de neurotransmissores, pequenas moléculas ou peptídeos que podem 
atuar em células-alvo por uma curta distância através de sinapses ou podem 
ainda ser liberados na circulação a fim de atuar em órgãos distantes (RANG et 
al., 2016; GOLAN et al., 2009). 
Os neurotransmissores são liberadospelos terminais pré-sinápticos, pro- 
duzindo efeitos excitatórios ou inibitórios nos neurônios pós-sinápticos. Eles 
FARMACOLOGIA BÁSICA RE 
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podem ser rápidos (p. ex. glutamato, GABA) tendo como alvo os canais iônicos 
controlados por voltagem ou podem ser lentos, atuando em receptores acopla- 
dos à proteína G (RANG et al., 2016). 
Muitos mediadores químicos, a exemplo do óxido nítrico e de neuropepti- 
deos, são denominados neuromoduladores, pois, suas ações não se enqua- 
dram no conceito original de neurotransmissor. De forma geral, os mediadores 
que possuem como função principal a neuromodulação estão envolvidos em 
ações fisiológicas de curto prazo, como na regulação da liberação do transmis- 
sor pré-sináptico ou na excitabilidade pós-sináptica (RANG et al., 2016). 
Os astrócitos, que são as principais células não neuronais presentes no SNC, 
também apresentam um relevante papel na sinalização e funcionam como 
“neurônios inexcitáveis”. Essas células, embora apresentem escala de tempo 
mais lenta que a comunicação neuronal, expressam receptores e transporta- 
dores variados, assim como liberam diversos tipos de mediadores químicos, 
como o glutamato, D-serina, ATP, mediadores lipídicos e fatores de crescimento 
(RANG et al., 2016). 
Deve-se ressaltar que o mesmo mediador pode funcionar tanto como neu- 
rotransmissor quanto como neuromodulador. Além disso, esse pode ter como 
alvo os canais controlados por voltagem e também os receptores acoplados à 
proteína G (p. ex., glutamato, 5-hidroxitriptamina, acetilcolina). 
bu 
Locais de ação dos fármacos no SNC 
De acordo com Hilal-Dandan e Brunton (2015) “[...] um conceito fundamen- 
tal da Neurofarmacologia é o de que os fármacos que influenciam o comporta- 
mento e melhoram o estado funcional dos pacientes com doenças neurológicas 
ou psiquiátricas atuam aumentando ou atenuando a eficácia de transmissores 
e canais específicos”. Em sua grande maioria, os fármacos produzem seus efei- 
tos no SNC ao modificar alguma etapa da transmissão sináptica química. Na 
Figura 1 é possível observar algumas das etapas que podem ser alteradas por 
esses fármacos. 
As etapas da transmissão sináptica são dependentes do transmissor e po- 
dem ser divididas em ações pré-sinápticas e pós-sinápticas. Os fármacos que 
possuem ações pré-sinápticas são aqueles que atuam na síntese (2), no arma- 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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zenamento (3), no metabolismo (4) e na liberação (5) de neurotransmissores. A 
reserpina é um exemplo de fármaco que deprime a transmissão sináptica por 
interferir no armazenamento intracelular. Alguns exemplos de substâncias que 
alteram a etapa de liberação incluem, a anfetamina que induz a liberação de 
catecolaminas nas sinapses adrenérgicas, a capsaicina que induz a liberação 
da substância P dos neurônios sensoriais e a toxina tetânica que bloqueia a 
liberação dos transmissores (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
 
 
Figura 1. Etapas nas quais os fármacos podem alterar a transmissão sináptica. Fonte: KATZUNG; TREVOR, 2017, 
Os fármacos com ações pós-sinápticas atuam principalmente no receptor (8) do 
transmissor, podendo se comportar como agonistas do neurotransmissor ou 
como antagonistas. Como exemplo de uma classe de fármacos agonistas de neu- 
rotransmissores tem-se os opioides, os quais possuem ação semelhante a ence- 
falina. Os fármacos antagonistas bloqueiam o receptor e impedem ou reduzem 
a ação de um agonista e, consequentemente, o seu efeito biológico. Fármacos 
antagonistas de receptores no SNC são mais comuns clinicamente, tendo como 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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alguns exemplos: a) a estricnina, que apresenta ação convulsivante, bloqueia o 
receptor de glicina, um transmissor inibitório, resultando em excitação; b) a ce- 
tamina, um anestésico, bloqueia o canal iônico de receptores ionotrópicos de 
glutamato; c) as metilxantinas, bloqueiam o metabolismo do AMPc, um segundo 
mensageiro, prolongando a sua ação (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
 
Ação dos fármacos no SNC 
Os fármacos podem apresentar ações específicas ou inespecíficas no SNC. 
O efeito do fármaco é considerado específico quando esse interage com os 
receptores das células alvo, afetando um mecanismo molecular único e reco- 
nhecível. Em regra, quanto maior a potência do fármaco, menor a probabili- 
dade dele exercer efeitos indesejáveis, no entanto, mesmo fármacos com alta 
especificidade podem apresentar ações inespecíficas em doses elevadas. De 
acordo com Hilal-Dandan e Brunton (2015), os fármacos que atuam no SNC 
podem ser classificados em: depressores gerais (inespecíficos) do SNC, estimu- 
lantes gerais (inespecíficos) do SNC e fármacos que modificam seletivamente 
a função do SNC. 
Os depressores gerais (inespecíficos) do SNC incluem os agentes anes- 
tésicos nas formas de gases e vapores, os alcoóis alifáticos e alguns fármacos 
sedativos-hipnóticos. Essas substâncias deprimem os tecidos excitáveis em 
todos os níveis do SNC, reduzindo a quantidade de neurotransmissores libera- 
dos, deprimindo o transporte iônico e a reatividade pós-sináptica. O álcool, em 
concentrações subanestésicas, pode apresentar efeito levemente específico 
em alguns neurônios, o que pode causar dependência. 
Os estimulantes gerais (inespecíficos) do SNC incluem o fármacos pen- 
tilenotetrazol e compostos semelhantes, capazes de induzir intensa excitação 
do SNC, e as metilxantinas, as quais apresentam ação estimulante mais fraca. 
Essas substâncias estimulam o SNC pelo bloqueio da inibição ou pela excitação 
neuronal direta, resultando no aumento da liberação de neurotransmissores 
ou no prolongamento da ação deles. 
Os fármacos que modificam seletivamente a função do SNC podem cau- 
sar depressão ou excitação, sendo que, em alguns casos, os dois efeitos po- 
dem ser observados simultaneamente em diferentes sistemas. Embora esses 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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fármacos apresentem ação seletiva no SNC, esses normalmente afetam várias 
funções neurológicas centrais, porém com intensidades variáveis. As 
principais classes de fármacos com ações no SNC incluem os an- 
ticonvulsivantes, antidepressivos, antipsicóticos, seda- 
tivos-hipnóticos, antiparkisonianos, tranquilizantes, 
analgésicos opioides e não opioides, supressores 
do apetite, antieméticos, analgésicos-antipiréticos, 
alguns estimulantes e fármacos usados no tratamen- 
to da doença de Alzheimer. 
CURIOSIDADE 
O efeito de determinado agente terapêutico no SNC pode ser adítivo com 
os efeitos de outros agentes depressores ou estimulantes. Como exemplo, 
tem-se a combinação de barbitúricos ou benzodiazepínicos com etanol, 
a qual pode ser fatal por ambos apresentarem efeitos depressores. Um 
caso muito relatado na mídia em 2012 foi a morte da cantora Whitney 
Houston, que faleceu após a ingestão de álcool e de um coquetel de medi- 
camentos que incluia o alprazolam (benzodiazepínico). 
 
 
& Farmacologia dos sedativos-hipnóticos 
Os fármacos pertencentes à classe dos sedativos-hipnóticos são depressores 
do SNC e possuem a capacidade de produzir sedação (ao mesmo tempo que ali- 
viam a ansiedade) ou de induzir o sono. Essa classe de fármacos é amplamente 
prescrita em todo o mundo, e incluem os benzodiazepínicos, novos agonistas do 
receptor benzodiazepínico (os “compostos Z”), os barbitúricos e outros fármacos 
sedativos-hipnóticos (KATZUNG; TREVOR, 2017; HILAL-DANDAN, 2015). 
Um fármaco sedativo atua diminuindo a ansiedade, moderando a excitação 
e exercendo um efeito calmante. É importante ressaltar que muitos fármacos 
que não são depressores do SNC apresentam a sedação como efeito colateral, 
como é o caso dos fármacos anti-histamínicos (KATZUNG; TREVOR, 2017; HI- 
LAL-DANDAN, 2015). 
Um fármaco hipnótico atua produzindosonolência e estimulando o início e 
a manutenção de um estado de sono. Quando comparados com a sedação, os 
efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais pronunciada do SNC, geral- 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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mente obtida pelo aumento da dose destes fármacos. Os fármacos sedativos- 
-hipnóticos mais antigos, como os barbitúricos e os álcoois, apresentam uma 
relação dose-resposta linear, onde progressivamente com o aumento da dose 
pode-se alcançar respostas desde uma sedação branda, passando por estado 
de hipnose e podendo levar a uma situação de anestesia geral. Em doses ainda 
maiores, podem levar ao coma e à morte, por depressão dos centros respira- 
tórios e vasomotor no bulbo (KATZUNG; TREVOR, 2017; HILAL-DANDAN, 2015). 
o a Benzodiazepínicos 
Os benzodiazepínicos são fárma- 
cos sedativos-hipnóticos amplamente 
utilizados na prática clínica no trata- 
mento da ansiedade aguda e da insô- 
nia. Esses fármacos atuam promoven- 
do a ligação do ácido y-aminobutírico 
(GABA), um importante neurotrans- 
o ops. 
 
 
 
 
GABAA. O receptor GABAA é um canal 
iônico dependente da voltagem que 
contém diferentes subunidades, den- 
 
tre elas destacam-se as subunidades 
a, Be y. Os benzodiazepínicos se ligam ao receptor GABAA através da interface 
entre as subunidades a e B, em um local distinto do ponto de ligação do GABA, 
e de maneira alostérica, modulam os efeitos do GABA (RANG et al., 2016). 
Grande parte dos efeitos dos benzodiazepínicos se dá pelas suas ações 
sobre o SNC, como a sedação, hipnose, redução da ansiedade, relaxamento 
muscular, amnésia anterógrada e ação anticonvulsivante. Esses fármacos pos- 
suem dois efeitos de origem periférica, a vasodilatação coronária e o bloqueio 
neuromuscular, sendo essa última ação observada apenas em doses muitos 
elevadas (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
Os graus de depressão neuronal produzidos pelos benzodiazepínicos são di- 
ferentes dos barbitúricos e anestésicos voláteis, sendo que entre os benzodia- 
zepínicos todos apresentam perfis farmacológicos similares embora possam 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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diferir quanto à seletividade e, consequentemente, quanto ao uso terapêutico. 
No Quadro 2 é possível ver os usos terapêuticos dos principais benzodiazepíni- 
cos disponíveis comercialmente. 
QUADRO 2. USOS TERAPÊUTICOS E MEIA-VIDA DOS PRINCIPAIS BENZODIAZEPÍNICOS 
a a o 
a a os 
Sintomas de abstinên- 
cia podem ser espe- 
cialmente graves. 
Ele segredo 
Ea a ansiedade, agorafobia. 
Distúrbios convulsivos, 
tratamento adjuvante ftp t=R<e ipa ato = ee 
Clonazepam na mania aguda e em ice =p fas To pit 
determinados distúr- vantes. 
bios do movimento. 
ELES dA ts 
siedade, estado epi 
léptico, relaxamento Benzodiazepínico 
muscular esquelético, prototípico. 
préê-medicação 
anestésica. 
Diazepam 
Metabólitos ativos 
Flurazepam acumulam-se com o 
uso crônico. 
Transtornos de ansie- 
Lorazepam dade, medicação 
gm js (i eh 
Metabolizado somente 
[efe aee Ta) A: [e 
Medicação 
Midazolam pré-anestésica e 
intraoperatória. 
Rapidamente 
inativado. 
EL segs fe ro Metabolizado somente 
Oxazepam ; EE] a à 
ansiedade. por conjugação. 
Metabolizado princi- 
EE ra To RES palmente por 
conjugação. 
Fonte: HILAL-DANDAN, BRUNTON, 2015. (Adaptado) 
 
Quanto aos aspectos farmacocinéticos, os benzodiazepínicos apresentam 
boa absorção após administração oral, atingindo a concentração plasmáti- 
ca máxima em cerca de uma hora, embora alguns deles, como o lorazepam, 
apresentem absorção mais lenta. Os benzodiazepínicos, assim como os seus 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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metabólitos ativos, ligam-se às proteínas plasmáticas, e por apresentarem 
uma solubilidade lipídica alta, muitos desses fármacos se acumulam de forma 
gradual no tecido adiposo. Como visto no Quadro 2, esses fármacos variam 
quanto à sua meia-vida de eliminação, podendo ser de ação curta (meias-vi- 
das de menos de 6h), intermediária (meias-vidas de 6-24h) e longa (meias-vi- 
das de mais de 24h). Os benzodiazepínicos são metabolizados pelas enzimas 
do citocromo P450 (CYP) hepáticas, principalmente as CYPs 344 e 2C19, e em 
certos casos podem ser excretados como conjugados glicuronídeos na urina 
(HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
Dentre os efeitos adversos relacionados ao uso de benzodiazepínicos tem- 
-se tontura, aumento dos tempos de reação, falta de coordenação motora, 
comprometimento das funções mentais e motoras, confusão e amnésia ante- 
rógrada, fraqueza, cefaleia, visão borrada, vertigem, náuseas e vômitos, des- 
conforto epigástrico e diarreia. Com isso, o uso de benzodiazepínicos pode 
comprometer a capacidade do indivíduo em conduzir veículos assim como ou- 
tras habilidades psicomotoras (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
DICA 
O flumazenil é um antagonista do receptor de benzodiazepínicos e é utili- 
zado como antídoto no tratamento da superdosagem de benzodiazepínicos 
e do zolpidem e também na reversão dos efeitos sedativos dos benzodia- 
zepínicos administrados para anestesia geral ou procedimentos diagnós- 
ticos e terapêuticos. Esse fármaco é administrado por via intravenosa, 
sendo que os efeitos decorrentes de doses terapêuticas de flumazenil são 
revertidos após uma dose total de 1 mg de flumazenil administrada durante 
1-3 minutos. 
 
a 'o 
o Novos agonistas do receptor benzodiazepínico 
Os hipnóticos dessa classe incluem o zolpidem, zaleplona, zopiclona e es- 
zopiclona (enantiômero S(+) da zopiclona), e são conhecidos como “compos- 
tos Z”. Esses fármacos são muito utilizados no tratamento da insônia, tendo 
substituído os benzodiazepínicos nos últimos anos para este fim. Quando 
comparados aos benzodiazepínicos, os compostos Z possuem menor ativida- 
de como anticonvulsivantes e relaxantes musculares. Embora os compostos 
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Z tenham sido aprovados com a informação que a dependência gerada pelo 
uso desses era inferior ao dos benzodiazepínicos, após a comercialização 
destes fármacos foi verificado que os mesmos causam tolerância e depen- 
dência física após o uso prolongado, principalmente quando utilizadas doses 
altas (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
O mecanismo de ação dos compostos Z se dá pela ligação seletiva aos 
receptores GABAA que contêm a subunidade aí, atuando como agonistas 
no mesmo local de ligação do benzodiazepínico ao receptor e aumentando 
a hiperpolarização da membrana (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
O zolpidem e a zaleplona aliviam a insônia resultante da incapacidade de 
conciliar o sono, apresentando ação hipnótica prolongada e sem o surgimento 
de insônia de rebote na interrupção súbita. A zaleplona tem uma meia-vida 
curta, cerca de uma hora, enquanto a meia-vida do zolpidem é de duas horas. A 
partir disso, a zaleplona pode ser administrada em um horário mais avançado, 
até quatro horas antes da hora prevista para levantar-se. Já a recomendação 
para o zolpidem é que seja administrado somente ao deitar-se. O zolpidem e 
a zaleplona apresentam biodisponibilidade após administração oral de 70% e 
30%, respectivamente, sendo a zaleplona metabolizada, principalmente, pela 
enzima aldeído oxidase (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
A eszopiclona, utilizada para o tratamento prolongado da insô- 4 
nia e na manutenção do sono, apresenta uma biodispo- 
nibilidade de cerca de 80% após ser administrada oral- 
mente, com meia-vida de aproximadamente 6 horas e 
é metabolizada pela CYP 3A4 e 2E1. 
Ss E Barbitúricos 
Os barbitúricos são fármacos que já foram amplamente utilizados como 
 
sedativos-hipnóticos, no entanto foram substituídos pelos benzodiazepí- 
nicos por serem mais seguros. De acordo com Katzung e Trevor (2017), sua 
ação se dá pela ligação “[...] a subunidades específicas do receptor GABAA 
em sinapses neuronaisdo SNC, facilitando a duração de abertura dos ca- 
nais iônicos de cloreto mediados pelo GABA”. No Quadro 3, é possível ver 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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os principais usos terapêuticos desses fármacos.
Dentre os efeitos adversos relacionados ao uso de barbitúricos tem-se 
alterações de humor, comprometimento do julgamento e das habilidades 
motoras finas, vertigens, náuseas, vômitos, diarreia, inquietação, excitação, 
reações de hipersensibilidade e, em alguns pacientes, os barbitúricos causam 
excitação ao invés de depressão do SNC, dando a impressão de estar embria- 
gado (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
QUADRO 3. USOS TERAPÊUTICOS DOS PRINCIPAIS BARBITÚRICOS. 
a ação 
ça aço 
To Paes Eis 
EE PE 
Insônia, sedação pré-ope- | Apenas o sal sódico é 
Amobarbital ORA jog e afete Re ES sig administrado por via 
Fu R seg ir e A Pete ae 
ER co [eai e Pi [e= [e Rip st o 
Insônia, sedação pré-ope- | ta para 8 ha duração 
ratória. da ação de uma única 
dose. 
j Distúrbios convulsivos, Polajales pi E ICT NG Tae =R e [o 
Mefobarbital Oral Ea: É 
sedação diuma. segunda linha. 
Apenas o sal sódico 
Ra aih id está disponível; uma 
Metoexital A ndução e manutenção d€ | única injeção resulta 
anestesia. Ú 
em 5-7 min 
de anestesia. 
Insônia, sedação pré-ope- | Apenas o sal sodico é 
 
[edb date tj os] 
cia icej sr) g ei os] Oral, IM, IV, retal eee ata e ste [Pies Re Rir o administrado por via 
gência es Ta ID | ich [ari clic q R 
Anticonvulsivante 
Distúrbios convulsivos, ET ue 
Fenobarbital OR estado epileptico, seda- apenas o sal sódico e 
[efe Re Mi administrado por via 
eia g ic EIA 
á Insônia, sedação Apenas o sal sódico 
Secobarbital Ea [olá e Jeca gi estã disponível. 
Indução e/ou ma- Apenas o sal sódico 
nutenção de anestesia, está disponível; in- 
EO] Iv sedação pré-operatória, | jeções únicas resultam 
conduta de emergência Elaa fc ogfe je (oca iate 
Efe a Eta L <A de anestesia. 
IM: intramuscular; IV: intravenosa. 
Fonte HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015. (Adaptado). 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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Quanto à farmacocinética, os barbitúricos apresentam meias-vidas varia- 
das, de 4-60h, sendo que o fenobarbital apresenta a meia-vida mais longa. O 
metabolismo destes fármacos é hepático, e o fenobarbital apresenta 20% de 
eliminação renal (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
 
& Outros fármacos sedativos-hipnóticos 
A ramelteona é um análogo tricíclico sintético da melatonina utilizado para 
o tratamento de insônia, principalmente para pacientes com dificuldades para 
adormecer. A ramelteona se liga com alta afinidade aos dois receptores para 
melatonina (MT1 e MT2) nos núcleos supraquiasmáticos do SNC, ativando-os. 
Esse fármaco é administrado oralmente, porém sua biodisponibilidade é infe- 
rior à 2%, e é extensamente metabolizado pelas enzimas CYP 1A2, 2C E 344, 
sendo que durante a metabolização pela CYP 1A2 é formado um metabólito 
ativo que contribui para os efeitos indutores do sono da ramelteona. 
A buspirona é um agonista parcial do receptor 5-HT1A, utilizado no trata- 
mento dos estados de ansiedade generalizada, porém apresenta pouco efeito 
sedativo. Os efeitos ansiolíticos deste fármaco começam a aparecer dentro de 
uma a duas semanas após o início do uso, sendo que a buspirona apresen- 
ta pouco comprometimento psicomotor e sem efeito aditivo na depressão do 
SNC ao ser utilizado com outros fármacos sedativos-hipnóticos concomitante- 
mente (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
Farmacologia dos antidepressivos 
A depressão é uma das doenças mentais mais prevalentes em todo o mundo e 
pode ser classificada como depressão maior (depressão unipolar) ou doença manía- 
co-depressiva (depressão bipolar). Os sintomas do transtorno depressivo maior 
(TDM) induem: humor deprimido, pessimismo, diminuição do interesse pelas ati- 
vidades normais, distúrbios do sono, perda ou ganho significativo de peso, agita- 
ção ou atraso psicomotor, sentimento de culpa e inutilidade, perda da libido e ideias 
suicidas. A depressão bipolar é menos comum e quando ocorre, é mais frequente 
no início da vida adulta, resultando em depressão e mania, os quais oscilam pelo 
período de algumas semanas (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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As causas e fisiopatologia do TDM ainda não foram totalmente esclarecidas, 
com isso há diferentes teorias para a depressão, como a teoria das monoaminas 
e a teoria neurotrófica. 
De acordo com Rang et al. (2016) a teoria das monoaminas, proposta por 
Schildkraut em 1965, “[...] afirma que a depressão pode ser causada por déficit 
funcional de transmissores de monoaminas, norepinefrina (NE) e 5-hidroxitrip- 
tamina (5-HT), em certos locais do cérebro, enquanto a mania resulta de excesso 
funcional”. Essa teoria foi baseada na capacidade de alguns antidepressivos co- 
nhecidos induzirem a transmissão monoaminérgica, enquanto outros fármacos 
possuem a capacidade de causar depressão (p. ex. reserpina que inibe o arma- 
zenamento de NE e 5-HT). Embora muitos fármacos antidepressivos possuam 
como mecanismo de ação a transmissão de monoaminas, essa teoria é insufi- 
ciente como explicação da depressão. 
Na teoria neurotrófica acredita-se que a depressão está associada à redu- 
ção dos níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, de brain-derived 
neurotrophic factor) ou o mau funcionamento do seu receptor, denominado TrkB. 
De acordo com Katzung e Trevor (2017), “[...] acredita-se que o BDNF exerça a sua 
influência sobre a sobrevida neuronal e efeitos de crescimento ao ativar a tirosi- 
na-cinase do receptor B tanto nos neurônios como na glia”. Os antidepressivos 
atuam aumentando os níveis de BDNF, aumentando a neurogênese e também a 
conexão sináptica no hipocampo. 
Alterações na transmissão glutamatérgica também podem estar envolvidas 
na depressão, assim como fatores neuroendócrinos, como as anormalidades do 
eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal, em pacientes com TDM, que incluem 
níveis elevados de cortisol e elevação crônica dos níveis do hormônio liberador 
de corticotrofina (CRH, de corticotrophin-releasing hormone). 
Os antidepressivos agem, de forma geral, aumentando a transmissão seroto- 
nérgica e noradrenérgica. Os antidepressivos disponíveis clinicamente 
são diferentes estruturalmente e também em relação aos alvos mo- 
leculares, podendo ser classificados em diferentes sub- 
classes, a saber: inibidores da captura das monoaminas, 
antagonistas do receptor de monoamina, inibidores da 
monoaminoxidase (IMAOs) e agonista do receptor da me- 
latonina. A subclasse de agonista do receptor da melatonina 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
SER FARMA FARMABA UNID3indd 89 2808/2000 09:23:53
tem a agomelatina como único fármaco representante, sendo este um agonista 
dos receptores MT, e MT, da melatonina e um antagonista fraco do 5-HT2C. As 
demais subclasses serão discutidas. 
o o Inibidores da captura das monoaminas 
Dentre os fármacos inibidores da captura das monoaminas tem-se os: a) ini- 
bidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs); b) antidepressivos tricí- 
clicos (ADTs); c) inibidores seletivos da recaptação de serotonina-norepinefrina 
(IRSNSs); d) inibidores da recaptação de norepinefrina. 
Os ISRSs (p. ex. fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, 
escitalopram) atuam inibindo o transportador de serotonina (SERT), o qual 
medeia a recaptação da serotonina no terminal pré-sináptico. Os ISRSs são os 
antidepressivos de maior uso clínico na atualidade devido à facilidade de uso, 
tolerabilidade relativa, custo, segurança em casos de superdosagem e diver- 
sidade de usos, sendo também utilizados no tratamento de outras doenças 
como transtorno de pânico, bulimia, transtorno obsessivo-compulsivo e trans- 
torno de ansiedade generalizada (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
Os ADTs (p. ex., imipramina,desipramina, amitriptilina, nortriptilina, domi- 
pramina) eram os principais antidepressivos antes da introdução dos ISRSs. 
Atualmente eles são indicados para o tratamento da depressão não responsiva 
aos ISRSs ou os IRSNS. Esses fármacos variam quanto a sua atividade e seleti- 
vidade em relação à inibição da recaptação de serotonina e norepinefrina. A 
imipramina, por exemplo, é muito anticolinérgica e apresenta forte inibição da 
recaptação de ambos transmissores, enquanto a desipramina é muito menos 
anticolinérgica e apresenta maior potência e ligeira seletividade para a recap- 
tação de NE quando comparado com a imipramina (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
Os IRSNSs (p. ex. venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina e levomilnacipra- 
na) são efetivos no tratamento do TDM e também possuem outros usos te- 
rapêuticos como no tratamento da fibromialgia e neuropatias, na ansiedade 
generalizada, incontinência urinária por estresse e sintomas vasomotores da 
menopausa. Os IRSNs, assim como os ADTs, ligam-se aos transportadores de 
serotonina (SERT) e de norepinefrina (NET), inibindo a recaptação desses trans- 
missores, no entanto, os IRSNs não apresentam afinidade com outros recepto- 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNID3indd 90 2808/2000 09:23:53
res como os ADTs, o que leva à diminuição de efeitos colaterais relacionados ao 
uso destes fármacos. A venlafaxina, por exemplo, apresenta atividade seme- 
lhante à imipramina porém com menos efeitos colaterais. 
Os inibidores da recaptação de norepinefrina incluem a bupropiona, 
reboxetina e atomoxetina. A bupropiona é um fármaco utilizado no trata- 
mento da depressão associada à ansiedade e atua inibindo seletivamente 
a recaptação de NE sobre a serotonina, no entanto, também inibe a re- 
captação da dopamina. A reboxetina inibe seletivamente a recaptação de 
NE e é considerada mais segura e com menos efeitos adversos quando 
comparada aos ADTs. 
No Quadro 4 é possível ver as várias características farmacocinéticas dos ini- 
bidores da captura das monoaminas e das demais classes de antidepressivos. 
QUADRO 4. USOS TERAPÊUTICOS DOS PRINCIPAIS BARBITÚRICOS 
ie sig) 
[ue] [ee j Too] 
o]
 
e
 
[e
] Fluoxetina 
Fluvoxamina 
Paroxetina 
Sae 
e)
 
a]
 
[BIT i ent ja lg 
E o!
 
Milnaciprana 
Venlafaxina 
FARMACOLOGIA BÁSICA E» 
SER FARMA FARMABA UNID3indd 91 2808/2000 09:23:58 
 
ADTs 
Selegilina 
IMAOSs: inibidores da monoaminoxidase; ND: nenhum dado encontrado; IRSNs: inibidores da re- 
captação de serotonina-norepinefrina; ISRSs: inibidores seletivos da recaptação de serotonina. 
Fonte: KATZUNG; TREVOR, 2017. (Adaptado). 
 
4 Antagonistas do receptor de monoamina 
Os antagonistas do receptor de monoamina induem a trazodona, nefazodo- 
na, mirtazapina e mianserina. Esses fármacos não são seletivos e, com isso, ini- 
bem outros receptores. A trazodona, por exemplo, inibe os receptores 
5-HT2 e os receptores a1-adrenérgicos, além de também 
inibir o transportador de serotonina embora com me- 
 
nor potência. Já a mirtazapina e a mianserina inibem 
os receptores da histamina H1 e também apresentam 
afinidade com os receptores a2-adrenérgicos. 
Quanto aos usos clínicos a trazodona apresenta eficácia mais limitada quan- 
do comparada aos ISRSs, enquanto a mirtazapina e a mianserina promovem 
bastante sedação, sendo os tratamento de escolha para pacientes depressivos 
O 
SER FARMA FARMABA UNID3Iindd 92 2808/2000 09:24:06 
que sofrem de insônia. 
FARMACOLOGIA BÁSI
 
 
o Inibidores da monoaminoxidase (IMAOSs) 
Os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) foram introduzidos na década 
de 1950, porém, atualmente, possuem pouco uso clínico, em decorrência da 
sua toxicidade e de sua baixa segurança, já que certas interações medicamen- 
tosas e alimentares podem ser fatais. Seus usos terapêuticos incluem o trata- 
mento da depressão não responsiva a outros antidepressivos, da doença de 
Parkinson e da ansiedade social e transtorno de pânico. 
Os IMAOSs disponíveis comercialmente incluem a fenelzina, a isocarboxazi- 
da, a tranilcipromina, a selegilina e a moclobemida. A fenelzina, isocarboxazida 
e tranilcipromina são inibidores irreversíveis e não seletivos 
aos subtipos MAO-A e MAO-B, enquanto os outros IMAOs 
apresentam propriedades reversíveis e seletivas para de- 
terminado subtipo (p. ex. a moclobemida é reversível e 
seletiva para MAO-A. 
EXEMPLIFICANDO 
A “reação ao queijo"é um exemplo de uma interação grave entre IMAOs 
e alimentos. O queijo maturado contém tiramina, um neurotransmissor 
derivado da tirosina. Quando o queijo maturado é consumido em grandes 
quantidades por um paciente que faz uso IMAO, ocorre uma interação 
fármaco-nutriente que causa crise hipertensiva ou aumento súbito da 
pressão sanguínea que pode ser perigoso. Essa interação ocorre devido 
à tiramina ser degradada pela monoaminoxidase, inibida pelos IMAOs. 
Com isso, os níveis de tiramina aumentam no organismo causando efeitos 
simpaticomiméticos. 
 
 
 
o Farmacologia dos antipsicóticos 
A psicose é um dos sintomas de doenças mentais que se caracteriza por 
uma realidade distorcida ou inexistente. Dentre os transtornos psicóticos mais 
comuns que acometem a população tem-se a depressão maníaco-de- 
pressiva, psicose induzida por substâncias, transtorno psicó- > 
tico breve, transtorno delirante, transtorno esquizoafetivo, 
esquizofrenia, demência e delirium com aspectos psicóticos 
(HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
SER FARMA FARMABA UNID3.indd 93 2808/2000 09:24:06
Os sintomas dos transtornos psicóticos incluem as alucinações, ilusões, de- 
sorganização do pensamento, fala incoerente e agitação. Além desses sintomas, 
pacientes esquizofrênicos também apresentam os denominados sintomas ne- 
gativos, que incluem a apatia, avolição (incapacidade de iniciar ou persistir na 
busca de um objetivo), alogia (marcante pobreza de fala e fala vazia de conteúdo) 
e déficits cognitivos (p. ex. atenção, memória e cognição social) (HILAL-DANDAN; 
BRUNTON, 2015). 
A esquizofrenia possui um componente hereditário significativo e atinge cer- 
ca de 1% da população (RANG et al., 2016). Os primeiros fármacos que apresen- 
taram atividade na redução dos sintomas das esquizofrenia foram a reserpina e 
a clorpromazina, descobertos a partir dos estudos baseados na hipótese da do- 
pamina. No entanto, atualmente a reserpina não é mais utilizada como fárma- 
co antipsicótico e a dorpromazina é classificada como fármaco neuroléptico. De 
acordo com Hilal-Dandan e Brunton (2015) “[...] o termo “neuroléptico” refere-se 
aos fármacos antipsicóticos típicos, que atuam através do bloqueio do receptor 
D2, mas são associados a efeitos colaterais extrapiramidais”. 
Segundo a hipótese da dopami- 
na a redução dos sintomas da esqui- 
zofrenia é obtida pela diminuição 
da neurotransmissão dopaminéregi- 
ca. No entanto, esta hipótese apre- 
senta limitações pois a dopamina 
não é responsável pelos déficits 
 
cognitivos associados à essa doen- 
ça, e nem explica os efeitos alucinógenos da fenciclidina e cetamina que 
são fármacos antagonistas do receptor do glutamato N-metil-D-aspar- 
tato (NMDA) (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). Porém, essa hipótese 
continua sendo relevante, pois, a partir dela é possível compreender os 
principais aspectos da esquizofrenia assim como os mecanismos de ação 
da maioria dos fármacos antipsicóticos (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
Os fármacos mais recentes foram obtidos a partir da experiência com a clo- 
zapina, um agente antipsicótico atípico que provoca menos efeitos colaterais 
extrapiramidais (EEP), e de mecanismos não dopaminérgicos, como o antago- 
nismo do receptor 5-HT2. De acordo com Hilal-Dandan e Brunton (2015) “[..)] 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNID3indd 94 2808/2000 09:24:29
são promissores os medicamentos que almejam o glutamato e os subtipos do 
receptor 5-HT7, os receptores para o ácido y-aminobutírico(GABA) e acetilco- 
lina (ambos muscarínicos e nicotínicos) e até mesmo os receptores de hormô- 
nios peptídicos (p. ex., a ocitocina)”. No entanto, até o momento, todos os an- 
tipsicóticos disponíveis comercialmente são antagonistas dos receptores D2 de 
dopamina, podendo ser divididos em duas principais classes: antipsicóticos de 
primeira e segunda geração. 
EXPLICANDO 
Os sintomas negativos da esquizofrenia são caracterizados pela ausência 
de manifestações psíquicas que deveriam estar presentes no indivíduo. 
Já os sintomas positivos referem-se aos comportamentos psicóticos que 
normalmente não são observados em pessoas saudáveis, como as aluci- 
nações, delírios, distúrbios de movimento e pensamentos desordenados. 
 
» s Antipsicóticos de primeira geração 
A classificação em antipsicóticos de primeira e segunda geração é basea- 
da no perfil dos receptores, incidência de EEP, eficácia em pacientes não res- 
ponsíveis ao tratamento e eficácia no tratamento dos sintomas negativos. 
Os antipsicóticos de primeira geração (também conhecidos como “an- 
tipsicóticos típicos” ou “convencionais”) são aqueles que foram desenvol- 
vidos inicialmente, como a clorpromazina, haloperidol e outros compos- 
tos análogos (p. ex. flufenazina, flupentixol e clopentixol). 
Os antipsicóticos de primeira geração atuam bloqueando os recepto- 
res D2 de modo estereosseletivo (em grande parte) sendo que a afinida- 
de de ligação ao receptor relaciona-se a potência antipsicótica e incidên- 
cia de EEP. 
A clorpromazina é um derivado da fenotiazina com baixa potência, 
incidência média de EEP e que provoca alta ação sedativa e hipotensora, 
além de ganho de peso. Outro derivado da fenotiazina é a flu- 
fenazina, e ele difere da clorpromazina por apresentar o 
alta potência clínica e baixa ação sedativa e hipoten- 
sora. No entanto, a flufenazina apresenta uma inci- 
dência alta de EEP (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
FARMACOLOGIA BÁSICA E 
SER FARMA FARMABA UNID3.Indd 95 2808/2000 09:24:29
O haloperidol, um derivado de butirofenona, é o antipsicótico de primeira 
geração mais utilizado, possuindo alta potência e baixa ação sedativa e hipo- 
tensora. No entanto, esse fármaco apresenta um nível elevado de EEP quando 
comparado aos demais fármacos dessa classe (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
 
 
Antipsicóticos de segunda geração 
Os antipsicóticos de segunda geração (também conhecidos como “an- 
tipsicóticos atípicos”) foram desenvolvidos mais recentemente e incluem a 
clozapina, risperidona, olanzapina, sertindol, quetiapina, amissulprida, aripi- 
prazol, zotepina, ziprasidona. Esses fármacos causam menos efeitos adver- 
sos e apresentam uma farmacologia complexa, diferente dos compostos de 
primeira geração. 
Os fármacos atípicos possuem maior capacidade de atuar sobre recep- 
tores 5-HT,, (antagonismo) do que nos receptores D,. e a maior parte deles 
wu O que resulta 
em efeitos sinérgicos. A maioria desses fármacos também são antagonistas 
dos receptores 5-HT,ou 5-HT,. 
também atuam como agonistas parciais do receptor 5-HT 
A escolha do antipsicótico baseia-se nas diferenças da eficácia e do sur- 
gimento de efeitos colaterais, além do custo e da disponibilidade no setor 
público. No Quadro 5 é possível ver algumas vantagens e desvantagens dos 
antipsicóticos de segunda geração, enquanto no Quadro 6 é possível ver os 
principais efeitos colaterais dos fármacos antipsicóticos. 
QUADRO 5. ALGUNS FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GERAÇÃO 
Possibilidade de causar agra- 
nulocitose em até 2% dos 
pacientes; redução do limiar 
Possibilidade de beneficiar 
pacientes resistentes ao tra- 
Clozapina 
ES gls (ep 
SER FARMA FARMABA UNIDI.indd 96 
tamento; pouca toxicidade 
Cneu a Te ie Isis =| R 
Ampla eficácia; pouca ou ne- 
nhuma disfunção do sistema 
extrapiramidal com doses 
[ETA cê 
convulsivo relacionada com 
a dose. 
Disfunção do sistema extra- 
[fes Lute (RR aTT se jec]p o(a feio 
[e fe pg [= je A 
 
FARMACOLOGIA BÁSICA 
2808/2000 09:24:32 
 
ape pie Esse 
ativos, bem como positivos; 
pouca ou nenhuma disfunção 
do sistema piramidal. 
Olanzapina 
Epp psd Re prá e ip e 
vez com menos ganho 
de peso. 
LO MME) 
Talvez menos ganho de peso 
do que com a clozapina, forma 
Eles gel Res ea SR 
Ziprasidona 
ate ape pa RE eo] pipe = 
peso, meia-vida longa, poten- 
Fort) e CB pao jo ips e Rae ço d 
Aripiprazol 
Fonte: KATZUNG; TREVOR, 2017. (Adaptado). 
 
Ganho de peso; redução rela- 
cionada com a dose do 
ia To AE Ie 
Pode exigir doses altas se 
houver hipotensão associada; 
t1/2 curta e administração da 
dose 2x/dia. 
Prolongamento do QTc (inter- 
valo QT corrigido) do eletro- 
cardiograma. 
ie ge A possíveis novas 
Eee pe [o eF-fe A 
QUADRO 6. EFEITOS COLATERAIS DOS FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS 
Perda da acomodação, boca 
seca, dificuldade de urinar, 
a = constipação intestinal. 
Sistema nervoso autônomo add 
Hipotensão ortostática, im- 
potência, falha na ejaculação. 
Sindrome de Parkinson, 
acatisia, distonias. 
Er cp Ro ape te de pie g]] 2 é é A 
Discinesia tardia. 
Estado tóxico-confusional. 
Amenorreia, galactorreia, in- 
ETC Re efa go o) Ti E ARE 
Ligo e Ee nisi get 
Bloqueio muscarínico dos re- 
ceptores colinérgicos. 
Bloqueio dos receptores 
a-adrenérgicos. 
Bloqueio dos receptores de 
dopamina. 
Supersensibilidade dos recep- 
es lg=Me [Nele ja Taio 
Bloqueio muscarínico. 
Bloqueio dos receptores de 
dopamina, resultando em 
hiperprolactinemia. 
Possivelmente bloqueio H, e 
Fonte: KATZUNG; TREVO DR, 2017. (Adaptado) 
 
Farmacologia dos anticonvulsivantes 
A epilepsia é um distúrbio neurológico muito comum, caracterizada por con- 
vulsões, que atinge aproximadamente 1% da população mundial. De acordo com 
Rang et al (2016) “nem todas as crises envolvem convulsões. Essas estão associa- 
SER FARMA FARMABA UNIDIindd 97 
FARMACOLOGIA BÁSICA o 
2808/2000 09:24:43
das à despolarização episódica de alta frequência de impulsos por um grupo de 
neurônios (algumas vezes referido como foco) no cérebro. O que se inicia como 
despolarização local anômala pode propagar-se para outras áreas do cérebro”. 
O tratamento da epilepsia é sintomático, visto que até o momento não 
há cura para essa condição. No entanto, 20% dos pacientes não apresen- 
tam controle das convulsões após o uso da farmacoterapia padrão. As cri- 
ses convulsivas podem levar à depressão transitória da consciência, o que 
prejudica as atividades cotidianas do indivíduo (KATZUNG; TREVOR, 2017; 
HILAL-DANDAN, 2015). 
As causas da epilepsia são diversas, podendo desenvolver-se após lesão cere- 
bral, doenças traumáticas, neoplásicas e degenerativas, infecção ou crescimento 
tumoral, assim como defeitos genéticos e de desenvolvimento. Com base nas par- 
ticularidades da crise convulsiva, essas podem ser classificadas em: crises parciais 
e crises generalizadas. O conhecimento do tipo de convulsão é importante para 
definir a melhor terapia farmacológica. 
As crises parciais acometem apenas uma parte do cérebro e podem ser subdi- 
vidas em: 
* Crises parciais simples: manifestações determinadas pela região do córtex ati- 
vada pela crise, com duração de cerca de 20-60s, com preservação da consciência; 
* Crises parciais complexas: presença de movimentos involuntários como estalar 
dos lábios ou contorção das mãos, com comprometimento da consciência por cerca 
de 30s a 2min; 
* Crises parciais secundariamente generalizadas: ocorre quando a crise do tipo 
parcial simples ou complexa evolui para uma crise tônico-clônica. 
Já as crises generalizadas envolvem todo o cérebro e podem ser subdividas em: 
* Crises de ausência: comprometimento abrupto da consciência associado a 
olhar fixo, de curta duração (inferior a 30s) levando à interrupção das atividades 
realizadas pelo indivíduo no momento; 
* Crises mioclônicas: contrações musculares muito rápidas (aproximadamente 
1s) semelhantes a choques, podendo ser locais, atingindo apenas umaparte do 
membro, ou generalizadas; 
* Crises tônico-clônicas: contrações persistentes (tônicas) dos músculos de todo 
o corpo e perda da consciência, seguidas por períodos de contrações musculares al- 
ternados com períodos de relaxamento (clônicos), com duração de cerca de 1-2 min. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
SER FARMA FARMABA UNID3indd 98 2808/2000 09:24:43
 
 
Anticonvulsivantes clássicos 
Os fármacos anticonvulsivantes, 
também conhecidos como antiepi- 
lépticos, atuam inibindo a despo- 
larização neuronal através de três 
diferentes mecanismos de ação: a) 
potencialização da ação do GABA; b) 
inibição da função dos canais de só- 
dio; c) inibição da função dos canais 
 
 
de cálcio. Os anticonvulsivantes de- 
senvolvidos recentemente apresentam novos mecanismos de ação, sendo 
alguns ainda não elucidados (RANG et al., 2016). 
Dentre os fármacos anticonvulsivantes clássicos, tem-se a carbamazepi- 
na, fenitoína, valproato, etossuximida, fenobarbital e os benzodiazepínicos. 
O fenobarbital e os benzodiazepínicos atuam potencializando a ativação dos 
receptores de GABAA através do favorecimento da abertura dos canais de 
cloreto, enquanto a carbamazepina e fenitoína inibem a excitabilidade da 
membrana através da ação destes fármacos sobre os canais de sódio depen- 
dentes de voltagem. Os agentes que são utilizados no tratamento de crises 
de ausência, como o valproato e a etossuximida, atuam inibindo os canais de 
cálcio que são ativados por baixa voltagem do canal do tipo T, sendo esses 
relevantes na determinação do ritmo de despolarização dos neurônios do 
tálamo (RANG et al., 2016). 
A carbamazepina é o anticonvulsivante mais utilizado clinicamente, sendo 
especialmente eficaz no tratamento das crises convulsivas do tipo parciais 
complexas. Ela também é utilizada no tratamento de outras condições, como 
dor neuropática e doença maníaco-depressiva. A fenitoína também é um fár- 
maco muito utilizado, sendo eficaz nas crises convulsivas dos tipos parciais 
e generalizadas, porém sem efeitos nas crises de ausência. O fenobarbital, 
um dos primeiros barbitúricos desenvolvidos, apresenta usos clínicos seme- 
lhantes à fenitoína, porém é muito pouco utilizado por causar sedação. As 
propriedades farmacológicas dos anticonvulsivantes clássicos podem ser me- 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
SER FARMA FARMABA UNIDIindd 99 2808/2000 09:25:38 
lhores vistas no Quadro 7.
QUADRO 7. PROPRIEDADES DOS FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES CLÁSSICOS 
EEE 
DOT geo pprá= sia, 
Valproato 
Etossuximida 
Fenobarbital 
Benzodiazepínicos 
(p. ex., clonaze- 
pam, clobazam, 
lorazepam, 
diazepam) 
Fonte: RANG et ai, 
 
Todos os tipos, exceto 
crises de ausência. Es- 
pecialmente epilepsia 
do lobo temporal. 
Também usada em 
neuralgia do trigê- 
meo. Antiepiléptico 
mais amplamente 
usado. 
Todos os tipos, exceto 
crises de ausência. 
Meg Re ie] ei 
inclusive crises de 
ausência. 
Crises de ausência 
Pode exacerbar crises 
tônico-clônicas. 
Todos os tipos, exceto 
crises de ausência. 
Lorazepam tem 
SE e ERR DAR 
2016. (adaptado) 
Sedação, ataxia, visão 
embaçada, retenção 
hidrica, reações de hi- 
persensibilidade, leu- 
Pato o =p [ER Pira = pu 
os spiele DN te D e) 
Pale RA Og aa pp 
eai ge TERA Ap EIA 
hirsutismo, anemia 
EA] (e jo E Ejde:Mpgl 
died sn oo Rijo Mm 
ções de 
hipersensibilidade. 
Em geral, menos que 
Eee ae Pego CRE grs [ ee 
Nãuseas, perda de ca- 
belos, ganho de peso, 
malformações fetais. 
Náuseas, anorexia, 
alterações do humor, 
cefaleia. 
Sedação, depressão. 
Sedação 
Sindrome 
de abstinência. 
Meia-vida de 12-18h 
(mais longa inicial- 
[uligto| 
Forte indução de en- 
zimas microssômicas, 
portanto risco de inte 
rações 
medicamentosas. 
UT e To 
Cinética de saturação, 
portanto, níveis plas- 
máticos imprevisíveis 
[eis D o dp e 
sária a monitoração 
LEE jd e: 
Meia-vida de 12-15h. 
Meia-vida plasmática 
longa (-60h). 
Meia-vida plasmática 
longa (> 60h) 
Forte indução de en- 
zimas hepáticas, por- 
tanto, risco de inter- 
ações medicamentosas 
(p. ex., com fenitoina). 
Lorazepam tem 
meia-vida de 8-12h. 
Anticonvulsivantes desenvolvidos recentemente 
Dentre os fármacos anticonvulsivantes desenvolvidos recentemente, tem-se: vi- 
gabatrina, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, felbamato, tiagabina, topiramato, 
levetiracetam, zonisamida, rufinamida, lacosamida, retigabina e perampanel. 
ÁSICA e) 
2808/2000 09:25:43 
co
 FARMACOLOGIA 
SER FARMA FARMABA UNIDI.indd 100
Avigabatrina e a tiagabina atuam potencializando a ação do GABA, o primeiro 
inibindo de forma irreversível a enzima GABA transaminase que inativa o GABA, e o 
segundo inibindo os transportadores (p. ex. GAT1, neuronais e gliais) que removem o 
GABA das sinapses. A lamotrigina e a lacosamida inibem a função dos canais de só- 
dio, sendo que a lamotrigina atua de forma semelhante aos anticonvulsivantes clássi- 
cos carbamazepina e fenitoína, enquanto a lacosamida, difere por 
afetar os processos de inativação lentos ao invés dos rápidos, 
como os demais. A gabapentina e a pregabalina atuamsobre 
os canais de cálcio, inibindo a entrada de cálcio nos terminais 
nervosos o que reduz a liberação de neurotransmissores e mo- 
duladores (RANG et al., 2016). 
Os demais fármacos anticonvulsivantes foram desenvolvidos com base na sua 
resposta nos modelos animais sem uma elucidação do mecanismo de ação em nível 
celular. Acredita-se que o levetiracetam liga-se à proteína SV2A (de synaptic vesicle 
protein 24), o perampanel atue como antagonista AMPA não competitivo e a retiga- 
bina atue na ativação dos canais de potássio contendo a subunidade K 7.2. As proprie- 
dades farmacológicas dos novos fármacos anticonvulsivantes podem ser melhores 
vistas no Quadro 8. 
QUADRO 8. PROPRIEDADES DOS NOVOS FÁRMACOS ANTICONVULSIONANTES 
= 
E EaD Principal(ais) 
efeito(s) adverso(s) 
Meia-vida plasmática 
Sedação, alterações 
Todos os tipos 
siga RS ie) Eq gi 
curta, mas inibição 
comportamentais e do 
E humor (ocasionalmen- 
Vigabatrina é 
aee grp) 
[CE] = = )s Sig sig 
pregabalina 
SER FARMA FARMABA UNIDIindd 101 
[pa [pe Estepe 
a outros fármacos. 
Todos os tipos 
Crises parciais 
te psicose) 
Falhas no campo 
visual. 
Brejo iat ig MES e [10 
erupções cutâneas. 
Poucos efeitos adver- 
sos, principalmente 
sedação. 
enzimática prolongada. 
Meia-vida plasmática 
E CE 
Meia-vida plasmática 
el R 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
2808/2000 0925:d6 
 
ERA] 
E eJe Ti pico) 
Levetiracetam 
Zonisamida 
Rufinamida 
Lacosamida 
Retigabina 
Perampanel 
Usado geralmente 
para casos graves 
(sindrome de Len- 
nox-Gastaut) em 
razão do risco de 
reação adversa. 
O] i ga A 
O Bi ga To 
Flag Dr [e Re ia 
co-clônicas Sindrome 
Ros ep Crie Td 
E ida To 
tônico-clônica 
generalizadas. 
Crises parciais. 
Crises parciais. 
OB] go TER 
Crises parciais. 
Crises parciais. 
Poucos efeitos adver- 
sos agudos, mas pode 
causar anemia aplás- 
tica e lesão hepatica 
E EM us Ba RR 
Sedação 
Eri et ig: 
Sensação de leveza. 
Sedação . 
oca fes 
farmacocinéticas que 
a fenitoína 
Malformação fetal. 
Sedação (discreta). 
Sedação (discreta) 
Supressão do apetite, 
e perda de peso. 
[O Ma ce pis TIA 
fadiga. 
Náuseas, vômitos, 
vertigens, disturbios 
visuais, coordenação 
comprometida, mu- 
danças do humor. 
DO cid geo 
Prolongamento do 
intervalo QT, ganho 
Rad 
= ao 
peso, sedação, coorde- 
nação comprometida, 
alterações do humor e 
do comportamento. 
Meia-vida plasmática 
20h e eliminado em 
forma inalterada. 
Meia-vida plasmática 
TÁ 
Metabolismo hepático. 
Meia-vida plasmática 
20h 
Eliminado em forma 
inalterada. 
Meia-vida plasmática 
7h 
Eliminado em forma 
inalterada. 
Meia-vida plasmática 
ALR 
Meia-vida plasmática 
td 
Meia-vida plasmática 
13h. 
Meia-vida plasmática 
[Lis A 
Meia-vida plasmática 
70-100h. 
Fonte: RANG et al., 2016. (Adaptado) 
 
SER FARMA FARMABA UNIDI.indd LO 2808/2000 092603o Farmacologia dos antiparkinsonianos 
A doença de Parkinson (DP) é uma síndrome clínica que altera progressiva- 
mente os movimentos, caracterizando-se por uma combinação de quatro mani- 
festações principais: rigidez muscular, bradicinesia (lentidão e pobreza de movi- 
mentos), tremor em repouso e instabilidade postural (KATZUNG; TREVOR, 2017; 
HILAL-DANDAN, 2015). 
Pacientes com DP apresentam um grau variável de comprometimento cog- 
nitivo devido o processo degenerativo afetar diferentes partes do cérebro, 
podendo a DP estar associada à demência, depressão e disfunção autônoma 
(RANG et al., 2016). 
De acordo com Hilal-Dandan e Brunton (2015) “[...] o achado patológico 
característico da DP é a perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados 
da parte compacta da substância negra, com aparecimento de inclusões in- 
tracelulares conhecidas como corpúsculos de Lewy. A DP sintomática está 
associada à perda de 70 a 80% desses neurônios que contêm dopamina”. Ade- 
mais, os neurônios que contêm noradrenalina e 5-hidroxitriptamina também 
são afetados (RANG et al., 2016). 
Sem um tratamento efetivo, essa síndrome é progressiva, causando 
incapacidade crescente e podendo levar à morte, no entanto, os trata- 
mentos atuais permitem a manutenção, por muitos anos, de uma mobili- 
dade funcional satisfatória, além do aumento da expectativa de vida. No 
entanto, nenhum dos fármacos atuais impedem a progressão da doença 
(HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
A DP é mais comum em idosos, e geralmente não possui uma causa óbvia 
(idiopática), porém pode ser resultante de algumas condições cerebrais como 
isquemia cerebral, encefalite viral ou outros tipos de lesão patológica. Embora 
existam poucos casos de DP na mesma família, foram identificadas várias muta- 
ções gênicas, dentre elas as que codificam a sinudeiína e a parquina e as muta- 
ções do gene LRRK2 (quinase de repetição rica em leucina). É importante relatar 
que alguns sintomas da DP também podem ser induzidos pelo uso de fármacos 
que diminuem a quantidade de dopamina no cérebro, como a reserpina, ou que 
bloqueiam os receptores deste neurotransmissor, como a clorpromazina, um an- 
tipsicótico (RANG et al., 2016). 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNID3.indd 103 2808/2000 09:26:03
Na década de 1980 foi descoberto que uma neurotoxina denominada de 
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) que afeta neurônios dopami- 
nérgicos foi responsável por causar uma forma grave de DP em usuários de um 
substituto de heroína que continha este composto na formulação. Com isso, um 
dos mecanismos de ação dos fármacos usados no tratamento da DP é o impedi- 
mento da neurotoxicidade induzida pela MPTP. 
 
Precursores da dopamina e agonistas dos receptores 
de dopamina 
De acordo com Rang et al (2016) os principais fármacos antiparkisonianos 
utilizados na atualidade são: 
* Levodopa (geralmente em combinação com carbidopa e entacapona); 
* Agonistas da dopamina (p. ex., pramipexol, ropinirol, bromocriptina); 
* Inibidores da monoaminoxidase B (MAO-B) (p. ex., selegilina, rasagilina); 
* Antagonistas dos receptores muscarínicos da acetilcolina (p. ex., triexife- 
nidil e benzatropina). 
A levodopa é o fármaco de escolha para o tratamento da DP, geralmen- 
te combinada com a carbidopa e entacapona. Essa combinação é altamen- 
te benéfica, pois reduz em aproximadamente 10 vezes a dose necessária 
de levodopa, além de diminuir os efeitos adversos periféricos. A levodopa 
(Iggol-DOPA) é o precursor imediato da dopamina capaz de atravessar a 
barreira hematoencefálica. Após adentrar o SNC, a levodopa é convertida 
em dopamina pela enzima aminoácido aromático descarboxilase (AADC). 
Quando administrada oralmente, a levodopa é convertida rapidamente 
em dopamina pela AADC no trato gastrintestinal, porém ape- 
nas 1 a 3% da dose administrada atinge o SNC em sua forma 
inalterada. A carbidopa, um inibidor da AADC, e 
a entacapona, um inibidor da catecol-O-metil- 
transferase (COMT), aumentam a fração de 
levodopa periférica disponível para o cére- 
bro (Figura 2), diminuindo a dose necessária 
de levodopa para obter uma eficácia clínica 
(GOLAN et al., 2009). 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNID3indd 104 2808/2000 09:26:03
 
Periferi 
3-0-MD 
“4 
Entacapona | comT 
tolcapona 
3MT 
comr |--—— Tokcapona 
LNAA AADC 
DO —=) DOPA —>» DA 
 
I 
E Selegilina 
Carbidopa — + AAD ! MAO I— Es 
P c I 4 rasagilina 
l 
w ! w 
DA DOPAC 
I 
Barreira hematoencefálica 
Figura 2. Efeitos da carbidopa, dos inibidores da COMT e dos inibidores da MAO-B sobre o metabolismo periférico e 
central da levodopa. Fonte: GOLAN et al, 2009. 
Embora aproximadamente 80% dos pacientes que utilizam levodopa 
apresentem uma melhora inicial, especialmente da rigidez e da bradi- 
cinesia, ao passar do tempo, a efetividade deste fármaco declina gra- 
dualmente, sendo que o uso contínuo geralmente resulta em tolerância 
à medicação. 
A fim de aumentar a neurotransmissão dopaminérgica, no 
tratamento da DP também são utilizados os agonis- 
tas dos receptores de dopamina que incluem a 
 
bromocriptina (agonista D2), a pergolida (agonis- 
ta D1 e D2), o pramipexol (agonista D2/3) e o ro- 
pinirol (agonista D2/3). Esses fármacos possuem a 
vantagem de possuir meias-vidas mais longas que a 
levodopa, o que permite doses menos frequentes além de uma resposta 
mais uniforme aos fármacos. Além disso, esses fármacos permanecem 
sendo efetivos durante a fase avançada da DP. Por outro lado, a ten- 
dência em induzir efeitos adversos, como náuseas, vômitos, sonolência 
e risco de reações fibróticas nos pulmões, limita o uso dos agonistas dos 
receptores de dopamina (GOLAN et al., 2009). 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNID3indd 105 2808/2000 09:26:03
 
 
e Inibidores da MAO e fármacos não dopaminérgicos 
Os inibidores da MAO (p. ex. seleginina) são utilizados como adjuvantes 
da levodopa na prática clínica, por proteger a dopamina da degradação in- 
traneuronal. A seleginina é um inibidor seletivo para a MAO-B (isoforma da 
MAO que predomina no estriado). A selegrina pode causar excitação, ansie- 
dade e insônia, uma vez que ela é metabolizada em anfetamina. A rasagilina 
é um análogo de selegrina e não possui estes efeitos adversos, podendo ser 
utilizada de forma mais segura no tratamento da DP (RANG et al., 2016). A 
safinamida, aprovada em 2017 nos Estados Unidos, é um fármaco que inibe 
tanto a MAO-B quanto a recaptação de dopamina e a liberação de glutamato 
(CABRITA, 2017). 
Dentre os fármacos não dopaminérgicos tem-se a amantadina, um fárma- 
co desenvolvido inicialmente como agente antiviral, no qual apresentou ativida- 
de benéfica na DP. A amantadina é menos eficaz que a levodopa no tratamento 
da DP, porém é utilizada na fase tardia da doença para a redução da discinesia 
induzida pelo tratamento prolongado com levodopa. Acredita-se que a amanta- 
dina atua bloqueando os receptores NMDA excitatórios através da estabilização 
do estado fechado do canal (RANG et al., 2016; GOLAN et al., 2009). 
O triexifenidil e a benzatropina são fármacos que atuam como antagonis- 
tas dos receptores muscarínicos, sendo utilizados no tratamento de pacien- 
tes que possuem como principal manifestação da DP o tremor. Esses fármacos 
modificam as ações dos neurônios colinérgicos estriatais, os quais regulam as 
interações dos neurônios das vias direta e indireta (GOLAN et al., 2009). 
De acordo com Rang et al (2016) como novas abordagens farmacológicas 
tem-se os “[...] antagonistas dos receptores AZA de adenosina (p. ex., istrade- 
filina e preladenant), antagonistas dos receptores 5-HT1A (p. ex., sarizotan) e 
antagonistas do receptor do glutamato ou moduladores alostéricos negati- 
vos (que atuam nos receptores mGluR5, AMPA ou NMDA), bem como os novos 
inibidores de COMT. 
FARMACOLOGIA BÁSICA E) 
SER FARMA FARMABA UNID3indd 106 2808/200009:26:03
Sintetizando o, 
Os fármacos que agem no SNC são amplamente utilizados na prática clíni- 
ca para o tratamento da insônia, ansiedade, depressão, ansiedade, esquizo- 
frenia, epilepsia, doenças neurodegenerativas, dentre outros. 
A ação de grande parte desses fármacos que atuam no SNC envolve a 
interação deles com receptores específicos, os quais regulam a transmissão 
sináptica. Diversos tipos de mediadores químicos estão envolvidos na sinali- 
zação no SNC, no entanto a maioria dos fármacos utilizados clinicamente tem 
ação sobre os mediadores de pequenas moléculas, como o glutamato, GABA 
e dopamina. 
Os fármacos sedativos-hipnóticos são depressores do SNC e produzem 
sedação com alívio da ansiedade ou induzem o sono. Pertencem a essa classe 
os barbitúricos, benzodiazepínicos e os novos agonistas do receptor benzo- 
diazepínico, como o zolpidem. 
Os fármacos antidepressivos são utilizados no tratamento do transtorno 
depressivo maior (TDM) e atuam aumentando a transmissão serotonérgica e 
noradrenérgica. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), 
como a fluoxetina, paroxetina e sertralina, são os antidepressivos de maior 
uso clínico na atualidade. Outras subclasses de antidepressivos incluem os 
antidepressivos tricíclicos, os inibidores seletivos da recaptação de serotoni- 
na-norepinefrina, os inibidores da recaptação de norepinefrina, os antago- 
nistas do receptor de monoamina e os inibidores da monoaminoxidase. 
Os fármacos antipsicóticos são utilizados no tratamento dos transtornos 
psicóticos, como a esquizofrenia e a depressão maníaco-depressiva. Dentre 
os antipsicóticos de primeira geração, o haloperidol é o mais utilizado, e pos- 
sui alta potência e baixa ação sedativa, porém apresenta um nível elevado 
de efeitos colaterais extrapiramidais. Já os antipsicóticos de segunda geração 
apresentam menores efeitos adversos e incluem a clozapina, risperidona, 
olanzapina, quetiapina, dentre outros. 
Os fármacos anticonvulsivantes são utilizados no tratamento das crises 
convulsivas, que podem ser parciais ou generalizadas. A carbamazepina é um 
dos anticonvulsivantes mais utilizados clinicamente, sendo extensamente uti- 
lizada no tratamento das crises convulsivas do tipo parciais complexas. 
FARMACOLOGIA BÁSICA OQ 
SER FARMA FARMABA UNID3indd 107 2808/2000 09:26:03
Os fármacos utilizados na doença de Parkinson incluem a levodopa, os ago- 
nistas do receptor da dopamina, os inibidores da monoaminoxidase B e a aman- 
tadina. Porém nenhum desses fármacos impedem a progressão da doença. A 
combinação de levodopa com a carbidopa e a entacapona geralmente é a te- 
rapia medicamentosa de escolha para o tratamento da doença de Parkinson, 
no entanto a efetividade da levodopa declina gradualmente com o aumento da 
tolerância à medicação. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNIDIindd 108 2808/2000 092603
Referências bibliográficas o 
. o 
CABRITA, M. F. V. F. O papel dos inibidores da Monoamino Oxidase nas Doen- 
ças Neurodegenerativas. 2017. 51 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Mestra- 
do). Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa, Portugal, 2017. Disponível 
em: <https://repositorio.ul.pt/bitstream/10451/36066/1/MICF Manuel Cabrita. 
pdf>. Acesso em: 20 jul. 2020. 
GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farma- 
coterapia. 2. ed. [s.l.]: Guanabara Koogan, 2009. 
HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. Manual de farmacologia e terapêutica de 
Goodman & Gilman. Porto Alegre: AMGH, 2015. 
KATZUNG, B. G; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica. 13. ed. Porto Ale- 
gre: AMGH, 2017. 
RANG, H.P. et al. Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNIDIindd 109 2808/2000 092603
UNIDADE 
Ea aa ico 
E a” ea aà 
SER FARMA FARMABA UNIDáindd ttO 
OUTROS FÁRMACOS 
QUE ATUAM NO 
SIS TEMA NERVOSO 
CENTRAL E FÁRMACOS 
ANTEINFLAMATÓRIOS 
 
ser 
educacional 
28M18/2020 09:24:59
TRA SER ES 
Conhecer a ação dos anestésicos e analgésicos no sistema nervoso central; 
Conhecer os fármacos utilizados na farmacoterapia da inflamação; 
Compreender as ações fisiológicas da histamina bem como os fármacos anti- 
alt= ppa ee A 
Roe So REU o 
Anestésicos gerais 
Anestésicos inalatórios 
Anestésicos intravenosos 
Anestésicos locais 
Estrutura química e propriedades 
farmacológicas 
Usos terapêuticos e efeitos 
adversos 
Gases terapêuticos 
Oxigênio 
Dióxido de carbono 
Hélio e óxido nítrico 
Analgésicos opioides e não 
[Ja] (e) fe [5 
Agonistas e antagonistas dos 
receptores opioides 
Analgésicos não opioides 
Anti-inflamatórios não esteroidais 
Inibidores da cidoxigenase 
Inibidores seletivos da COX-2 
Anti-inflamatórios esteroidais 
Corticosteroides sintéticos 
Indicações terapêuticas em 
distúrbios não suprarrenais 
Pao iai pa Tai 
Antagonistas do receptor H, 
Antagonistas dos receptores 
ga 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
 
 
Anestésicos gerais 
Os anestésicos gerais são fármacos depressores do sistema nervoso cen- 
tral (SNC), cujo objetivo é possibilitar a realização de cirurgias ou procedimentos 
médicos desagradáveis. Esses fármacos procuram promover uma anestesia 
equilibrada que atenda aos requisitos de relaxamento, analgesia e amnésia, 
de acordo com a necessidade do procedimento a ser realizado (KATZUNG; TRE- 
VOR, 2017; RANG et al., 2016). 
Segundo Katzung e Trevor (2017), o estado neurofisiológico produzido pelos 
anestésicos gerais se caracteriza por cinco efeitos principais: perda da consciên- 
cia, amnésia, analgesia, inibição dos reflexos autônomos e relaxamento da 
musculatura esquelética. No entanto, nenhum anestésico utilizado na prática 
clínica é capaz de apresentar esses cinco efeitos quando administrado isolada- 
mente. Com isso, esses fármacos são normalmente administrados em conjunto. 
Os fármacos pertencentes a essa classe farmacológica possuem classes 
químicas diversas, dentre as quais têm-se: gases simples (óxido nitroso e xe- 
nônio), hidrocarbonetos halogenados (isoflurano), barbitúricos (tiopental) e 
esteroides (alfaxalona) (RANG et al., 2016). 
Na prática clínica, esses fármacos têm sido utilizados há mais de 170 anos, 
entretanto, o seu mecanismo de ação permanece desconhecido. Sabe-se que, 
embora os anestésicos atuem sobre os neurônios em diversos locais celula- 
res, o principal alvo tem sido a sinapse, podendo atuar na fase pré-sináptica, 
interferindo na liberação de neurotransmissores, ou na fase pós-sináptica, po- 
dendo alterar a frequência bem como a amplitude dos impulsos que saem da 
sinapse (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
Organicamente, os anestésicos podem aumentar a atividade sináptica ini- 
bitória ou diminuir a atividade excitatória do sistema nervoso central. Segun- 
do Katzung e Trevor (2017), estudos realizados com tecido isolado 
da medula espinal demonstraram que a transmissão excitatória é 
 
muito mais afetada pelos anestésicos, em comparação à 
potencialização dos efeitos inibitórios. 
Os anestésicos alteram diferentes tipos de canais 
iônicos, entre os quais os canais de cloreto (recepto- 
res de ácido y-aminobutírico A [GABAA] e glicina) e os 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNIDá.indd 112 2808/2000 09:24:59
canais de potássio (canais de K2P, possivelmente, KV e KATP) são considerados 
os principais candidatos de ação anestésica com efeitos inibitórios. Quando 
se tem como alvos canais iônicos com efeitos excitatórios, os principais canais 
iônicos são os ativados por: 
* Acetilcolina (receptores nicotínicos e muscarínicos); 
* Glutamato (receptores de ácido amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-pro- 
piônico (AMPA), de cainato e N-metil-d-aspartato (NMDA)); 
* Serotonina (receptores de 5-HT, e 5-HT.,). 
Outro fator que não sugere um mecanismo em particular, mas deve ser con- 
siderado, é a correlação da potência anestésica com a solubilidade lipídica prova- 
da por Overton e Meyer,na virada do século XX. O Gráfico 1 mostra a correlação 
entre a concentração alveolar mínima (CAM), que indica a potência anestésica 
nos seres humanos, e a solubilidade lipídica, expressa como coeficiente de par- 
tição óleo: água, de diversos agentes anestésicos inalatórios. O valor de CAM é 
inversamente proporcional à potência, visto que a CAM indica a quantidade ne- 
cessária para abolir a resposta à incisão cirúrgica em 50% dos indivíduos. Desse 
modo, o metoxiflurano, que apresenta uma alta solubilidade lipídica, é o que 
apresenta menor CAM, e, consequentemente, maior potência anestésica. 
GRÁFICO 1. CORRELAÇÃO DA POTÊNCIA ANESTÉSICA COM O COEFICIENTE DE PARTIÇÃO 
ÓLEO: GÁS DE DIVERSOS ANESTÉSICOS INALATÓRIOS 
 
 
== 
so 
Tetrafluoreto de carboso 
— 10 
Hexafiuorento de enxofre - | 
Óxido nitroso 4 
Xenônio “+ — 1 
Cicopropano z 
f 01 
Fluroxeso . q 
Éter A 
Halotano 
Corofémio «* = 0,01 
Metoxiflurano 
T T T T T T—— 8,001 
5.000 1.000 100 o 1 01 
Coeficiente de partição de óleo: gás (37 ) 
Fonte: RANG et al., 2016, p. 498. (Adaptado). 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
SER FARMA FARMABA UNID4indd 113 2818/2000 09:24:59
 
 
Anestésicos inalatórios 
Muitos anestésicos inalatórios utilizados na prática clínica no passado, 
como o éter, clorofórmio, ciclopropano, metoxiflurano, foram substituídos pelo 
isoflurano, sevoflurano e desflurano, que apresentam propriedades farma- 
cocinéticas melhoradas, menos efeitos adversos e, além disso, não são infla- 
máveis. Atualmente, o isoflurano é o anestésico inalatório mais utilizado, pois 
não é consideravelmente metabolizado e possui poucos efeitos adversos. Dos 
fármacos mais antigos, o óxido nitroso ainda é amplamente utilizado, princi- 
palmente na obstetrícia, e em certas situações, o halotano também é utilizado 
(RANG et al., 2016). No Quadro 1, é possível ver as principais características dos 
anestésicos inalatórios. 
QUADRO 1. CARACTERÍSTICAS DOS ANESTÉSICOS INALATÓRIOS 
ça ção 
ça ça ção 
Te et d au E ER a O RE TA RR = 
o desv. ed o recuperação antagens 
Poucos efeitos adversos; Bom efeito analgésico; 
“SEE ; PR Risco de anemia (uso PM ER ie ep] 
Óxido nitroso Tae | 3 ) espreado; 
prolongado ou repetido); impossibilita o uso como 
Acúmulo em cavidades gasosas. | agente anestésico único. 
Poucos efeitos adversos; 
A Ad Possível risco de isquemia Amplamente usado como 
coronariana nos pacientes EMC ie E [e Ryo j ds pad 
suscetíveis. 
Usado para cirurgias mais 
ES geo See simples por causa da 
Eee Sa irritação do trato respiratorio; estoria Pb ER ae 
tosse; broncoespasmo. Aga Sei 
rapidas (comparáveis ao 
óxido nitroso). 
Poucos relatos; 
Sevoflurano Risco teórico de toxicidade Similar ao desflurano. 
[ER To eb j [Et T e] 00 A 
[als re eia et fe es 
Pi PEGA Pouco utilizado atualmente; 
Halotano FR Ai Metabolização significativa 
Hepatotoxicidade (uso repetido); Sra 
: E T ER ti je cr ce 
ac ER DAT (eia 
ie) Risco de convulsões (leve): Pode induzir convulsões Leela gu Ras (==) R o 
2 a gjs= [me RES jie= Lee] g ES Obsoleto, exceto quando 
eg Lenta Nauseas e vômitos; não houver instalações 
Risco de explosão. modernas. 
Fonte: RANG et al,, 2016, p. 504. (Adaptado). 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNID4indd 11d 2818/2000 09:25:07 
 
 
SER FARMA FARMABA UNID4indd 115 
CONTEXTUALIZANDO 
A maioria das operações cirúrgicas só ocorreram após a descoberta dos 
anestésicos inalatórios. O óxido nitroso e o êter já estavam sendo utilizados 
desde o início do século XIX, como entretenimento popular e na extração de 
dentes. Em 1846, o cirurgião John Collins Warren, do Massachusetts General 
Hospital, utilizou o éter como agente anestésico em uma das suas cirurgias 
e obteve sucesso. No mesmo ano, o clorofórmio foi utilizado como agente 
anestésico para aliviar a dor do parto pelo professor James Simpson, na 
Universidade de Edimburgo. 
 
bl 
Anestésicos intravenosos 
Os anestésicos intravenosos (propofol, tiopental e etomidato) atuam de 
modo mais rápido que os inalatórios, produzindo um estado de inconsciência 
em aproximadamente 20 segundos. Desse modo, esses fármacos, geralmente, 
são utilizados para indução da anestesia. Muitos anestésicos intravenosos não 
são adequados na manutenção da anestesia por apresentarem velocidade de 
eliminação lenta, quando comparados aos inalatórios. Para resolver esse pro- 
blema, um opioide de curta duração, como o alfentanilo ou remifentanilo, 
pode ser administrado para induzir a analgesia (RANG et al., 2016). 
O propofol é um agente anestésico potente, rapidamente metabolizado, 
de curta ação e útil para cirurgias simples. Esse fármaco substituiu largamente 
o tiopental como agente indutor. As outras características do propofol e dos 
demais anestésicos intravenosos podem ser vistas no Quadro 2. 
QUADRO 2. CARACTERÍSTICAS DOS ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS 
a a o 
a a ção 
Rapidamente metabolizado; 
Depressão cardiovascular Uso possível como 
Eco ge e TgR infusão continua; 
Causa dor no local da injeção. 
Início rápido, 
age eps je] [ao sl sig [= te fig Trico] 
rápida. 
Posta Eta pie stage bite da] 
ecile Bs feia ce jíe a 
Causa dor no local da injeção; 
Risco de precipitar a porfiria 
em pacientes suscetíveis. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
Rápida (ocorre 
acúmulo, levando à | Depressão cardiovascular 
[ele o =p [0= (ed ip] 0=) A e respiratória. 
ECT 
EE e 
 2818/2000 09:25:10
Início rápido, 
Te sf pone te] 
ELE N Tudo 
rápida. 
Etomidato 
Início lento, pós- 
efeitos comuns 
durante a 
[ee eso p= [0=[0 
Cetamina 
Mais lento que os 
Midazolam 
[JE A ge =) p e 
Efeitos excitatórios 
durante a indução e 
ela tia lg: [o[e 
Supressão das 
EPs dE TER 
[Ste cd ee teria fa 
após a recuperação; 
Náuseas, vômitos e 
salivação pós-operatórios; 
Aumento da pressão 
intracraniana. 
Menos depressão 
cardiovascular e respiratória 
[e B=do Bee /s ip es |» 
ec ii = Re side o =| DER = 0 [0 A 
Produz boa analgesia 
EE TE Res E 
depressão respiratória. 
Pequena depressão 
respiratória ou cardiovascular. 
SER FARMA FARMABA UNID4indd 116 
Fonte: RANG et aí, 2016, p. 501. (Adaptado) 
 
 
Anestésicos locais 
Os anestésicos locais são fármacos que produzem uma perda completa de 
todas as modalidades sensoriais em uma determinada região do corpo sem 
causar perda da consciência. No entanto, muitas vezes, esses fármacos são uti- 
lizados como analgésicos. Quanto ao local de administração, a anestesia local 
se diferencia da anestesia geral por ser administrada diretamente no órgão-al- 
vo, e a circulação sistêmica é utilizada somente para diminuir ou interromper o 
seu efeito (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
Na prática clínica, os agentes anestésicos locais mais utilizados incluem a 
procaína, a lidocaína, a bupivacaína e a tetracaína. Segundo Rang et al. (2016), 
o mecanismo de ação desses fármacos consiste: 
[..] no bloqueio do início e a propagação dos potenciais de ação 
por impedirem o aumento de condutância de Na* voltagem-de- 
pendente. Eles bloqueiam os canais de sódio, fechando fisica- 
mente o poro transmembrana, interagindo com resíduos de vá- 
rios aminoácidos do domínio helicoidal transmembrana S6 da 
proteína do canal (RANG et al., 2016, n.p.). 
Quando são utilizadas concentrações pequenas desses fármacos, ocorre 
a redução da taxa de aumento do potencial de ação estendendo a sua dura- 
ção, além do aumento do período refratário. Por outro lado, em concentrações 
mais altas, ocorre impedimento do disparo do potencial de ação. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
2808/2000 09:25:13
 
O) Estrutura química e propriedades farmacológicas 
Grande parte dos anestésicos locais possuem em sua estrutura química 
um grupo lipofílico (por exemplo, anel aromático), um grupo éster ou amida 
e um grupo ionizável (por exemplo, amina terciária), conforme o Quadro 3. Os 
anestésicos com ligações éster apresentam uma duração de ação mais curta 
quando comparados àqueles com ligações amida, por sofrerem hidrólisemais 
facilmente (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
QUADRO 3. ESTRUTURA E PROPRIEDADES DE ALGUNS ANESTÉSICOS LOCAIS 
DO GRUPO Este E AMIDA 
ee] 
ars Ra] run 
 
 
EO fe= Tip, 
ESSE e lip o 
DRT 
na superfície. 
Benzocaina 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNID4indd 117 28M08/2020 09:25:13 
 
Lidocaina 
Mepivacaina 
[EMP a oe e [ISA 
ENT JET E e Tig 
 
Ropivacaina 
Es Não 
Pelgaie= 1/9] 
encontrado. 
Fonte: KATZUNG; TREVOR, 2017, p. 442. (Adaptado) 
 
Os anestésicos locais são bases fracas que, geralmente, estão disponíveis 
comercialmente na forma de sais, cujo objetivo é aumentar a sua solubilidade 
e estabilidade. Esses apresentam valores de pKa entre oito e nove, ou seja, se 
encontram principalmente na forma ionizada em pH fisiológico, sendo a ben- 
zocaína uma exceção, pois apresenta pKa igual a 3,5, existindo somente na 
forma não ionizada em condições fisiológicas normais. O sítio do receptor dos 
anestésicos locais se situa no vestíbulo interno do canal de sódio e, com isso, a 
ionização é um fator importante para a penetração desses fármacos na bainha 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNID4indd 118 2808/2000 09:25:13 
nervosa e na membrana do axônio.
No entanto, quando o anestésico se encontra dentro do axônio, é a forma 
ionizada que se liga ao canal e o bloqueia. Essa influência do pH é importante e 
deve ser considerada clinicamente, sendo que tecidos inflamados não respon- 
dem aos anestésicos locais, pois possuem um líquido extracelular relativamen- 
te ácido (RANG et al., 2016). 
Quanto às propriedades estereoquímicas, certas configurações especí- 
ficas podem apresentar diferenças na potência dos estereoisômeros, como 
por exemplo, levobupivacaíina (enantiômero S da bupivacaína) e ropivacaína 
(enantiômero puro contendo mais de 99% de sua forma levógira) (KATZUNG; 
TREVOR, 2017). 
& ” Usos terapêuticos e efeitos adversos 
Os anestésicos locais apresentam como principais efeitos adversos aqueles 
que envolvem o sistema nervoso central e o cardiovascular. A procaína foi o pri- 
meiro agente anestésico sintético desenvolvido, entretanto, atualmente é pouco 
utilizada. Seus efeitos adversos no sis- 
tema nervoso central incluem agitação, 
tremores, ansiedade e, eventualmente, 
convulsões seguidas por depressão 
respiratória. No sistema cardiovascu- 
lar, pode causar bradicardia, diminui- 
ção do débito cardíaco e vasodilatação 
(RANG et al., 2016). 
A lidocaína é o protótipo dos anes- 
tésicos locais amídicos e é utilizada 
 
 como o fármaco de referência para a 
comparação da maioria dos anestésicos, sendo utilizada em procedimentos de 
curta duração. Além das preparações injetáveis de lidocaína, são encontradas 
formulações para uso tópico, oftálmico, nas mucosas e via transdérmica. Para 
pacientes sensíveis aos anestésicos locais do tipo éster, a lidocaína é considerada 
uma opção benéfica. Com relação aos efeitos adversos, são semelhantes aos da 
procaína, no entanto, com menos ocorrência de efeitos no sistema nervoso cen- 
tral (KATZUNG; TREVOR, 2017; HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
SER FARMA FARMABA UNIDáindd 119 2808/2000 09:25:41
A buvicaína é utilizada em procedimentos de maior duração, no entanto, seu 
uso está relacionado a um maior risco de cardiotoxicidade, o que faz com que 
seja evitada em procedimentos que necessitem de grandes volumes de anestési- 
co concentrado, como bloqueios epidural ou de nervos periféricos. A levobupiva- 
caína, enantiômero S da bupivacaína, causa menor cardiotoxicidade e menor de- 
pressão sobre o sistema nervoso central do que a mistura racêmica, no entanto, 
é menos potente e apresenta duração de ação mais longa. A articaína é utilizada 
na odontologia, enquanto a tetracaína é utilizada, especialmente, na anestesia 
espinhal e da córnea (RANG et al., 2016). 
e » Gases terapêuticos 
De acordo com a Anvisa (2016), os gases terapêuticos ou gases medicinais, 
 
[..] são medicamentos na forma de gás, gás liquefeito ou líquido 
criogênico isolados ou associados entre si e administrados em hu- 
manos para fins de diagnóstico médico, tratamento ou prevenção 
de doenças e para restauração, correção ou modificação de fun- 
ções fisiológicas (ANVISA, 2016). 
Os gases terapêuticos, como o oxigênio e o dióxido de carbono, são utiliza- 
dos em hospitais e demais estabelecimentos de saúde, além de serem utiliza- 
dos em tratamentos domiciliares de pacientes. Esses produtos são classifica- 
dos como medicamentos e são regulados pela Anvisa por meio das resoluções 
RDC n. 69 e n. 70, de 2008. A RDC n. 69/2008 dispõe sobre as boas práticas 
de fabricação de gases medicinais, enquanto a RDC n. 70/2008 estabelece a 
lista de gases medicinais de uso con- 
sagrado e de baixo risco sujeitos à no- 
tificação e aos procedimentos para a 
notificação (ANVISA, 2016). 
Nos hospitais, também são utiliza- 
dos outros gases que não condizem 
com a definição de gás terapêutico, a 
exemplo do óxido de etileno frequen- 
temente utilizado em processos de 
esterilização. 
 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNIDáindd 120 2808/2000 09:25:45 
 
 
 
o = Oxigênio 
O oxigênio (O,) é indispensável à vida, e a hipóxia, que é a baixa concen- 
tração de oxigênio no sangue, sendo insuficiente para atender às demandas 
metabólicas dos tecidos, pode ser uma condição fatal. A hipóxia pode ser cau- 
sada por diferentes fatores como alterações da perfusão tecidual, redução da 
pressão do oxigênio no sangue, alterações no transporte de oxigênio e redução 
da utilização de oxigênio no interior das células. Uma condição de hipóxia pode 
produzir uma interrupção do metabolismo aeróbio e da fosforilação oxidativa, 
a diminuição de compostos ricos em energia, a disfunção celular e, por fim, 
como já mencionado, a morte (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
O oxigênio é fornecido com alta pureza sob a forma de gás comprimido 
em cilindros de aço. Esse gás medicinal pode ser administrado por inalação ou 
dissolvido diretamente no sangue circulante durante a circulação extracorpó- 
rea. A oxigenoterapia deve ser monitorada a fim de alcançar o objetivo dessa 
terapia e evitar complicações e efeitos colaterais. 
A inalação de oxigênio é utilizada especialmente para reverter ou evitar a 
progressão de um quadro de hipóxia. Em geral, a hipóxia ocorre em decorrên- 
cia de uma doença subjacente (por exemplo, doenças pulmonares) e, com isso, 
a administração de oxigênio frequentemente é utilizada como medida tempo- 
rária até que o tratamento definitivo reverta a condição primária (HILAL-DAN- 
DAN; BRUNTON, 2015). 
De acordo com Hilal-Dandan e Brunton (2015) outras condições que utili- 
zam o oxigênio como gás terapêutico são: 
* Redução da pressão parcial de um gás inerte: o nitrogênio ocupa a maio- 
ria dos espaços do organismo preenchidos por ar, desse modo, em algumas si- 
tuações, como no pneumotórax, é necessário reduzir o volume preenchido por 
ar, e isso é possível por meio de inalação de altas concentrações de oxigênio, 
que reduz a pressão parcial corporal total do nitrogênio, removendo-o rapida- 
mente dos espaços aéreos; 
* Oxigenoterapia hiperbárica: nessa terapia, o gás oxigênio pode ser ad- 
ministrado em pressão mais alta que a atmosférica, sendo útil no tratamento 
de queimaduras, traumatismo, lesão por radiação, infecções, úlceras não cica- 
trizadas, enxertos de pele, espasticidade e algumas condições neurológicas. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
SER FARMA FARMABA UNIDá.indd 121 2808/2000 09:25:45
Quando o oxigênio é inspirado em grandes quantidades ou por períodos lon- 
gos, podem ocorrer alterações fisiológicas secundárias e efeitos tóxicos. Após 
uma exposição continua a pressões mais altas de oxigênio no corpo, alterações 
leves da função pulmonar podem ser observadas entre 8 e 12 horas, aproxima- 
damente. Após 18 horas de exposição, podem ser observados aumentos da per- 
meabilidade capilar e depressãoda função respiratória. Lesões graves, como a 
morte, são causadas após uma exposição muito mais prolongada. 
Podem ocorrer efeitos tóxicos no sistema nervoso central, no entanto, são 
raros e limitados às condições hiperbáricas, quando a exposição é superior à 
200 kPa (2 atm). Os sintomas incluem convulsões e alterações visuais, que desa- 
parecem quando a pressão do oxigênio é ajustada ao normal (HILAL-DANDAN; 
BRUNTON, 2015). 
ASSISTA 
No vídeo Oxigenoterapia hiperbárica, o Dr. Fabrício 
Valandro Rech, da Sociedade Brasileira de Medicina 
Hiperbárica (SBMH], explica como o oxigênio atua 
no tratamento complementar de diversas doenças. 
Nessa reportagem, é possível conhecer também uma 
câmara hiperbárica e entender um pouco sobre sua 
funcionalidade. 
e “ Dióxido de carbono 
O dióxido de carbono (CO,) é naturalmente produzido pelo metabolismo em 
uma taxa semelhante ao consumo de oxigênio. A elevação da pressão parcial de 
gás carbônico (PCO,) provoca acidose respiratória, e sua diminuição causa alcalo- 
se respiratória. A acidose respiratória pode ser causada pela redução da inalação 
ou da ventilação de dióxido de carbono, enquanto a alcalose respiratória pode ser 
causada pelo aumento da ventilação. As alterações da PCO, e do pH sanguíneo re- 
sultam em efeitos em todo o corpo, principalmente na respiração, na circulação e no 
sistema nervoso central (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
O dióxido de carbono medicinal é utilizado em sua forma pura ou misturado 
 
com oxigênio. A sua administração, geralmente, é realizada utilizando máscara facial 
em concentrações entre 5 e 10% em combinação com o oxigênio. 
FARMACOLOGIA BÁSICA E) 
SER FARMA FARMABA UNIDá.indd 122 2808/2000 09:25:45
Quanto aos usos dlínicos do dióxido de carbono, pode-se citar: 
* Insuflação para a realização dos procedimentos endoscópicos, por exemplo, 
cirurgia laparoscópica; 
* Em cirurgia cardíaca para inundação do campo cirúrgico; 
* Ajuste do pH durante a circulação extracorpórea. 
Ahipocapnia, ou seja, a diminuição de dióxido de carbono no sangue, em situa- 
ções específicas, pode ser utilizada na anestesia a fim de facilitar o desempenho de 
neurocirurgias. A hipocapnia resulta em contração dos vasos cerebrais, com ligeira 
redução do tamanho do cérebro (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
& Hélio e óxido nítrico 
O hélio (He) é um gás inerte que possui baixas densidade e solubilidade, 
além de apresentar alta condutividade térmica. Medicinalmente, pode ser uti- 
lizado misturado ao oxigênio e administrado por uma máscara ou tubo endo- 
traqueal. Segundo Hilal-Dandan e Brunton (2015), as principais indicações do 
hélio incluem a avaliação da função pulmonar, no tratamento da obstrução 
respiratória, durante a cirurgia a laser das vias respiratórias, como marcador 
em exames de imagens e para mergulhos em profundidade. 
A desobstrução das vias respiratórias pelo gás hélio é possível devido à 
sua densidade ser inferior e à sua viscosidade ser superior à do ar. Já a sua 
aplicabilidade em cirurgias das vias respiratórias a laser está relacionada à 
sua grande condutividade térmica. Quanto ao seu uso como marcador em 
exames de imagens, o hélio é polarizado pelo laser, podendo, assim, ser utili- 
zado como contraste inalatório para a técnica de ressonância magnética dos 
pulmões (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
O óxido nítrico (NO) é um radical livre, gasoso, incolor, utilizado na sinali- 
zação celular endógena, apresentando diversas aplicações terapêuticas. Se- 
gundo Hilal-Dandan e Brunton (2015), o óxido nítrico inalado dilata de modo 
seletivo os vasos sanguíneos pulmonares e tem potencial terapêutico para 
inúmeras doenças associadas ao aumento da resistência vascular pulmonar. 
O óxido nítrico inalado é aprovado e indicado pela FDA (Food and Drug Ad- 
ministration) apenas no tratamento de hipertensão pulmonar persistente do 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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recém-nascido.
A inalação de óxido nítrico apresenta outros usos diagnósticos, tais como: 
* Na avaliação da capacidade de vasodilatação pulmonar, por exemplo, em 
pacientes com insuficiência cardíaca e lactentes com cardiopatia congênita; 
* Na determinação da capacidade de difusão (DL), por meio da unidade al- 
veolocapilar; 
* Na determinação do nível de óxido nítrico exalado fracionado (FeNO), por 
exemplo, na avaliação das doenças respiratórias. 
O óxido nítrico apresenta efeitos tóxicos pulmonares quando administrado 
em doses mais elevadas, acima de 50 e 100 ppm. Para Hilal-Dandan e Brunton 
(2015), parte da toxicidade do NO pode estar relacionada com a sua oxidação 
adicional em dióxido de nitrogênio (NO,) em presença de concentrações altas 
de oxigênio. 
A metemoglobinemia, ou seja, o aumento da concentração de metemo- 
globina no sangue, é uma complicação resultante da inalação de óxido nítrico 
medicinal em concentrações elevadas. Com isso, deve-se realizar uma monito- 
ração intermitente das concentrações de metemoglobina durante a inalação 
de óxido nítrico. 
Outros efeitos tóxicos que podem ocorrer após a inalação de óxido nítrico 
são a inibição da função plaquetária e o aumento do tempo de sangramento, 
além da potencialização da piora do desempenho do ventrículo esquerdo em 
pacientes com disfunção ventricular esquerda. Esses efeitos do óxido nítrico 
sobre o ventrículo esquerdo são resultantes da dilação da circulação pulmonar 
e do aumento do fluxo sanguíneo, ocorrendo elevação da pressão no átrio es- 
querdo, o que contribui para a formação de edema pulmonar. 
 
o Analgésicos opioides e não opioides 
A dor se encontra presente na maioria das patologias clínicas, tornando o 
seu tratamento farmacológico essencial. Os fármacos opioides com- 
põem a base do tratamento da dor, mas dependendo da condição ÉS 
 
dolorosa, podem ser necessários outros fármacos, inclusive 
de diferentes classes farmacológicas, como anti-inflama- 
tórios não esteroides e antidepressivos (HILAL-DANDAN; 
BRUNTON, 2015). 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNIDá.indd 124 2808/2000 09:25:45
Segundo Katzung e Trevor (2017), o termo opioide se refere a todas as subs- 
tâncias que têm como alvo os receptores de opioides, enquanto o termo opiáceo 
se refere, de modo específico, aos alcaloides de origem natural como a morfina, 
codeína, papaverina e tebaína. 
Os opioides podem ser agonistas integrais, agonistas parciais ou antagonistas, 
sendo a morfina um exemplo de agonista do receptor de opioides do tipo q (mu), 
o principal subtipo de receptor de opioides. A morfina, um alcaloide obtido a partir 
da papoula, foi primeiramente isolada em 1803, e desde então, é conhecida pela 
sua capacidade em aliviar dores intensas. A morfina é o protótipo dos agonistas 
opioides e, até hoje, é utilizada como o fármaco padrão para a comparação da 
atividade analgésica dos novos fármacos semissintéticos e sintéticos (KATZUNG; 
TREVOR, 2017). 
Outros subtipos de receptores de opioides descobertos inicialmente incluem 
os receptores 6 (delta) e K (capa). Existem várias famílias de opioides endógenos, 
das quais se podem destacar as encefalinas, endorfinas e dinorfinas. Cada subtipo 
de receptor apresenta uma afinidade diferente com esses peptídeos opioides en- 
dógenos e diferentes funções quando ativados, como pode ser visto no Quadro 4. 
QUADRO 4. SUBTIPOS DE RECEPTORES DE OPIOIDES, SUAS FUNÇÕES E 
AFINIDADES COM PEPTÍDEOS ENDÓGENOS 
EST so Afinidade com peptídeos 
e sta opioides endógenos 
Analgesia supraespinal e espinal, sedação, inibição 
da respiração, redução do trânsito gastrintestinal, Endorfinas, encefalinas, 
modulação da liberação de hormônios e dinorfinas. 
[algo is gone EA 
 
 
A add] 
Analgesia supraespinal e espinal, modulação da e EM pe letais Ro 
ô (deita) E o Tor 2 : 
liberação de hormonios e neurotransmissores. dinorfinas. 
x (copa) Analgesia supraespinal e espinal, efeitos Dion dis pele ia Tip Aopsicotomiméticos, redução do trânsito gastrintestinal. encefalinas. 
Fonte: KATZUNG; TREVOR, 2077, p. 532. (Adaptado). 
Outro receptor opioide foi identificado por apresentar um elevado grau de ho- 
mologia na sequência com os receptores opioides 4, 8 e x, denominado subtipo 
1 da orfanina semelhante ao receptor opioide (ORL1), cuja ativação resulta em 
analgesia supraespinal e espinal, imobilidade e dificuldade de aprendizado (RANG 
et al., 2016). 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNID4indd 125 2808/2000 09:25:52
 
 
e Agonistas e antagonistas dos receptores opioides 
Os agonistas dos receptores opioides são os principais fármacos utilizados 
no controle agudo da dor moderada a intensa. Os opioides também podem causar 
depressão respiratória, náusea, vômito e obstipação, por meio da ação sobre recep- 
tores localizados no centro de controle respiratório medular, na zona quimiorrecep- 
tora medular e no trato gastrointestinal. Ademais, esses fármacos podem provocar 
sedação, confusão, tontura e euforia. 
A morfina, um agonista parcial dos receptores opioides |, ainda é amplamente 
utilizada, entretanto, outros opioides sintéticos e semissintéticos foram introduzidos 
na prática clínica. A codeína, outro exemplo de agonista dos receptores opioides de 
origem natural, é frequentemente utilizada pelos seus efeitos antitussivo e antidiar- 
reico. Os compostos semissintéticos oxicodona e hidrocodona são os análogos da 
codeína mais efetivos e amplamente utilizados (GOLAN et al., 2009). 
Entre os agonistas sintéticos dos receptores opioides |, as duas principais das- 
ses são as fenileptilaminas (metadona) e as fenilpiperidinas (fentanila, meperidi- 
na). A metadona apresenta ação de longa duração, motivo pelo qual geralmente é 
utilizada para alcançar um alívio da dor crônica em pacientes com câncer terminal. 
De acordo com Rang et al. (2016), 
[..] os opioides variam não somente em sua especificidade para recep- 
tores, mas também em sua eficácia nos diferentes tipos de receptor. 
Desse modo, alguns agentes atuam como agonistas ou agonistas par- 
Ciais em um tipo de receptor, e antagonistas ou agonistas parciais em 
outro, produzindo quadro farmacológico muito complicado (RANG 
etal., 2016, p. 518). 
A buprenorfina é um exemplo de fármaco que atua como agonista parcial dos 
receptores q e antagonista dos receptores ô e K, motivo esse pelo qual é conhecido 
como agonista-antagonista misto. 
Os antagonistas dos receptores opioides |, como a naloxona, são utilizados para 
reverter os efeitos colaterais de opioides, especialmente de depressão respiratória, 
que pode levar à morte. A naltrexona, outro fármaco antagonista dos receptores 
opioides, é frequentemente utilizada por via oral em condições ambulatoriais para 
esse mesmo fim. O Quadro 5 apresenta um resumo das características dos princi- 
pais analgésicos opioides. 
FARMACOLOGIA BÁSICA E) 
SER FARMA FARMABA UNIDá.indd 126 2808/2000 09:25:52
QUADRO 5. CARACTERÍSTICAS DOS PRINCIPAIS ANALGÉSICOS OPIOIDES 
Amplamente ia ER To ERR nice p= q Leci] si es i co go] picia Toro [e baianas 
usada para E Apa de abstinência não são 
ais ta JET ES E fe ua iáe 
dores crônica e ú pr comuns quando usada para 
FESP prurido, tolerancia, EP tade 
E 5 dependencia e euforia. 5 >» 
ueixas por menor 
Ê Disse o Q P 2 
Oxicodona Er OT peR=D one gs abuso potencial 
; não são registradas. 
PRA 4 E Dor ErGica E Ra MCs p pe RM pe EUR sis ação lenta dd 
w Ellis e] p ico RE] Jg igios] em sindrome de abstinência 
Metadona optelafbia efe Re (o á ER re 
lo edi f=ise Bit fa gia eR atenuada em consequência da 
dependentes. a USÉNa 
pe es ida cus gg dE ut pat ed meia-vida longa. 
Dis T a Adao pz So 
ita Util na dor crônica com 
[age pie ER y Do cao Rs Dire gi Moita e= | pico a Repr ge 
[Ee gone ais a E sistemas de injeção 
ogia bjao [e Re menos pronunciados. PE AR E AS 
dependentes. o a ) 
R Dor aguda e em Alta potência, permite 
Fentanila o Z eine E Dss sa Tigo a Vs a PS Se 
anestesia. administração transdermica. 
a NATE Roo pat o go ET AT e [Epis Ãoo ppi pe o 
Codeina Dor moderada. Metabolizada em morfina e moderada, mas, tambem, é 
outros opioides ativos. usada para suprimir a tosse. 
Mecanismo de ação incerto. 
' ig a vç e Rets Me Pare la ie Rig mo Die Agente ig 
Tramadol o io age Eee pi ( ta ==] 4] de opioides. 
e a [e Coe got [e Rigo Tg jee ER Tambem inibe a captação de Essa 
á Agi monoamina. 
Fonte: RANG et al., 2016, p. 527. (Adaptado). 
Analgésicos não opioides 
Os fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) são muito utiliza- 
 
 
dos no tratamento de condições inflamatórias dolorosas, assim como na redu- 
ção de quadros febris. A associação de opioides e AINEs (por exemplo, codeína 
+ acetaminofeno ou aspirina) promovem um sinergismo de ação benéfico na 
redução da dor. 
Muitos fármacos não opioides, que também são utilizados para outros 
efeitos clínicos além do analgésico, são eficazes no tratamento da dor neuro- 
pática, uma condição que causa dor grave, debilitante e crônica. Entre esses, 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNID4indd 127 2808/2000 09:26:03 
pode-se citar:
* Antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina e desipramina), que 
são muito utilizados; 
* Duloxetina e venlafaxina, que são inibidores seletivos da recaptação de 
serotonina-norepinefrina; 
* Agentes anticonvulsivantes gabapentina e pregabalina. 
Outros agentes anticonvulsivantes, como o ácido valproico, lamotrigina, ox- 
carbazepina e topiramato, apresentam eficácia apenas em alguns estados da 
dor neuropática, enquanto a carbamazepina é eficaz somente na neuralgia do 
trigêmeo. Já a lidocaína, um anestésico 
local, pode ser utilizada por via tópica 
para alívio da dor neuropática (RANG 
et al., 2016). 
No tratamento da fibromialgia, 
uma síndrome crônica caracterizada 
por dor musculoesquelética generali- 
zada, fadiga e insônia, os analgésicos 
opioides não apresentam muita efi- 
cácia. Com isso, atualmente, são uti- 
lizados no tratamento uma gama de 
fármacos antidepressivos (amitriptilina, citalopram, milnacipram, duloxetina, 
venlafaxina), agentes anticonvulsivantes (gabapentina, pregabalina) e ben- 
zodiazepínicos (clonazepam, zopiclona). 
Segundo Rang et al. (2016), outros fármacos não opioides utilizados para o 
alívio da dor incluem: 
* Cetamina, memantina e dextrometorfano: fármacos antagonistas do re- 
ceptor NMDA, reduzem os sintomas de dor crônica e dor pós-operatória. No en- 
tanto, a cetamina apresenta uso limitado devido os seus efeitos psicomiméticos; 
* Ziconotida: um análogo sintético do peptídeo bloqueador dos canais de 
cálcio do tipo N, utilizado em pacientes cuja dor não responde a outros agentes 
analgésicos; 
* Toxina botulínica: as injeções são eficazes para o alívio da dor nas costas e 
da dor associada à espasticidade; 
* Canabinoides: alívio da dor neuropática em pacientes com esclerose 
múltipla. 
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o Anti-inflamatórios não esteroidais 
O processo inflamatório apresenta padrões agudos e crônicos, e consiste 
em uma resposta de proteção do organismo desencadeada por estímulos físi- 
cos, químicos ou biológicos, que podem resultar em dor, edema e disfunção do 
tecido (BRASILEIRO-FILHO, 2009). 
Os principais fármacos utilizados na farmacoterapia dos processos inflama- 
tórios incluem os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), antirreumáticos, 
glicocorticoides, agentes biológicos e entre outros. 
Os AINEs são utilizados no tratamento da inflamação, da dor e da febre, e 
atuam inibindo diretamente as cicloxigenases (COX), uma enzima-chave na 
biossíntese de prostaglandinas. Os AINEs podem atuar inibindo as duas isofor- 
mas de COX (COX-1 e COX-2) ou podem ser seletivos para COX-2. 
A COX-1 é encontrada na maioria das células, sendo a isoforma predomi- 
nante nas células epiteliais do trato gastrointestinal e, também,constitui a 
principal fonte de formação de prostaglandina citoprotetora. Por outro lado, 
a COX-2 é induzida principalmente por citocinas inflamatórias, estresse de cisa- 
lhamento e promotores de tumor, e constitui a principal fonte de prostanoides 
na inflamação e, provavelmente, no câncer (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
De acordo com Hilal-Dandan e Brunton (2015), 
[...] supõe-se que a inibição da cicloxigenase 2 (COX-2) medeia em 
grande parte as ações antipiréticas, analgésicas e anti-inflamató- 
rias dos AINEs, ao passo que a inibição simultânea da cicloxigenase 
1 (COX-1) responde em grande parte, mas não exclusivamente, pe- 
los efeitos adversos indesejáveis sobre o trato GI (HILAL-DANDAN 
E BRUNTON, 2015, n.p.). 
Inibidores da cicloxigenase 
A maioria dos AINEs inibe tanto a COX-1 como a COX-2, embora essa inibi- 
ção apresente potência relativa diferente para cada isoforma. Diferente dos 
outros AINEs, o ácido acetilsalicílico inibe de modo irreversível a atividade da 
COX, o que é um importante fator, pois a sua duração de ação depende da taxa 
de rotatividade das COXs nos diferentes tecidos-alvo. No entanto, atualmente, 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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o ácido acetilsalicílico raramente é utilizado como anti-inflamatório, tendo 
como principal uso o cardiovascular. O Quadro 6 lista os principais AINEs inibi- 
dores da cicloxigenase disponíveis comercialmente. 
QUADRO 6. INDICAÇÃO E SELETIVIDADE DE ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS 
aà ão 
aà 
Pateita fa) 
mefenâmico 
 
Artrite reumatoide, 
osteoartrite, dor pós- 
operatória, dismenorreia. 
Pale giss RT Tala o(s] Mes ga [o ia Td 
Artrite reumatoide, 
osteoartrite, gota aguda, 
lesões musculoesqueléticas 
e dor, dor pós-operatória, 
E PET iso EE R 
Cetoprofeno 
Flurbiprofeno 
ai igeitago 
Indometácina 
Artrite reumatoide, 
[oloi ie T [gg (008 40] 0 =P ie ER 
lesões musculoesqueléticas 
e dor, dor pós-operatória, 
eis R ES ps si =D 
Artrite reumatoide, 
osteoartrite, lesões 
musculoesqueléticas e 
dor, dor pós-operatória, 
app e ge MSF = R= 
enxaqueca. 
Artrite reumatoide, 
osteoartrite, lesões 
musculoesqueléticas e 
dor, dor pós-operatória, 
[eps de MS E [SR = 
enxaquecá. 
Artrite reumatoide, 
osteoartrite, gota aguda, 
lesões musculoesqueféticas 
e dor, dor pós-operatória, 
dismenorreia. 
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Seletividade para a 
cox 
Ele PS pis) 
para COX-1. 
Fracamente seletiva 
para COX-1. 
Fracamente seletiva 
para COX-2. 
Muito seletiva para 
[90 GR 
Fracamente seletiva 
para COX-1. 
Fracamente seletiva 
para COX-1. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
2808/2000 09:26:32 
Paes Te 
moderada. 
Gio] je Ja fog) t 
de muitos 
fármacos isentos 
de prescrição 
médica. 
Adequado 
para doença 
pgs se Sig |e ER 
Potência 
moderada. 
BIN ae Re TER 
Adequado para 
og) p A 
Adequado 
para doença 
moderada a 
grave.
Artrite reumatoide, 
Piroxicam osteoartrite, espondilite 
anquilosante. 
RE Les pop S SRS LS UE] 
para COX-2. 
Artrite reumatoide, 
felt cao] ge gi dE 4) ATA : e Vic piso 
po E Fracamente seletiva 
Naproxeno lesoes musculoesqueleticas RP seguro para 
e dor, dor pôs-operatória, P i cardiovascular? 
dismenorreia. 
Artrite reumatoide, 
Celecoxibe osteoartrite, espondilite 
anquilosante. 
Moderadamente Menos efeitos 
seletiva para COX-2. oeste ge picos | gro 
Artrite reumatoide, 
Etoricoxibe osteoartrite, espondilite 
anquilosante, gota aguda. 
Muito seletiva para 
COX-2. 
ORE AN 2016, p. 317. (Adaptado). 
O paracetamol é um AINE, no entanto, praticamente não apresenta 
atividade anti-inflamatória, sendo eficaz como analgésico e antipirético em 
doses usuais que inibem parcialmente as isoformas da COX. Esse fármaco é 
bem tolerado e apresenta menos efeitos colaterais gastrointestinais que os 
demais AINEs tradicionais (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
Os efeitos adversos gastrointestinais são os efeitos mais comuns dos 
AINEs, os quais ocorrem, principalmente, pela inibição da COX-1 gástrica, 
responsável por sintetizar as prostaglandinas que protegem a mucosa por 
inibirem a secreção de ácido. Esses efeitos gastrointestinais incluem dor ab- 
dominal e diarreia, anorexia, náuseas e dispepsia. Segundo Hilal-Dandan e 
Brunton (2015), de 15 a 30% dos usuários regulares de AINEs apresentam 
indução de úlceras gástricas ou intestinais. 
Embora a aspirina seja amplamente utilizada por sua ação antiplaque- 
tária, os demais AINEs não apresentam essa atividade e promovem efeitos 
adversos cardiovasculares, aumentando a pressão arterial de pacientes que 
fazem uso diário de determinados agentes anti-hipertensivos, podendo cau- 
sar acidente vascular cerebral (AVC) e infarto do miocárdio em pacientes 
que não fazem uso de medicação anti-hipertensiva (RANG et al., 2016). 
Em pacientes suscetíveis, os AINEs causam insuficiência renal aguda 
FARMACOLOGIA BÁSICA Dm 
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reversível, devido a inibição da vasodilatação compensatória mediada pelos 
prostanoides (PGE2 e PGI2) envolvidos na manutenção do fluxo sanguíneo 
renal (RANG et al., 2016). 
Segundo Katzung e Trevor (2017), outros efeitos adversos dos AINEs in- 
cluem: 
* Hematológicos (raros, como por exemplo, trombocitopenia, neutropenia 
e anemia aplásica); 
* Pulmonares (asma); 
* Cutâneos (prurido, exantemas de todos os tipos); 
* Hepáticos (raramente insuficiência hepática); 
* No sistema nervoso central (cefaleias, zumbido, tontura). 
O “ Inibidores seletivos da COX-2 
Os inibidores seletivos da COX-2, denominados coxibes, foram planejados 
com o intuito de inibir a biossíintese de prostaglandinas pela ação específica 
sobre a isoforma COX-2, nos locais com processo inflamatório instaurado, sem 
 
 
afetar a ação da isoforma COX-1. Assim como os inibidores da COX-1, os coxi- 
bes, em doses terapêuticas, não apresentam atividade antiplaquetária, que é 
mediada pelo tromboxano produzido pela COX-1 (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
Os coxibes (como o celecoxibe e o etoricoxibe) são, em geral, prescritos para 
pacientes que fazem uso dos AINEs tradicionais e apresentam uma grande pro- 
babilidade de desenvolver efeitos gastrointestinais adversos graves. 
O celecoxibe é um inibidor seletivo da COX-2, com uma seletividade de apro- 
ximadamente 10 a 20 vezes maior para a isoforma 
COX-2 do que para a COX-1. Esse fármaco está 
relacionado a menos úlceras endoscópicas 
quando comparado com a maioria dos outros 
AINES. O celecoxibe possui como usos terapêu- 
ticos o alívio da inflamação em pacientes com 
osteoartrite e artrite reumatoide, além de algumas 
outras condições como artrite reumatoide juvenil, espondilite 
anquilosante e dismenorreia primária. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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O etoricoxibe é um inibidor altamente seletivo de COX-2, utilizado no alívio da 
inflamação da osteoartrite, da artrite reumatoide e da artrite gotosa aguda. Tam- 
bém pode ser utilizado no tratamento em curto prazo da dor musculoesquelética, 
pós-operatória e da dismenorreia primária. O parecoxibe é um inibidor seletivo 
da COX-2, pró-fármaco do valdecoxibe, administrado por via parenteral para o tra- 
tamento de curto prazo de dor pós-operatória (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015; 
RANG et al., 2016). 
O meloxicam é um fármaco que inibe, preferencialmente, a COX-2, especial- 
mente quando administrado em doses mais baixas. Esse fármaco não é altamen- 
te seletivo quanto o celecoxibe, no entanto, pode ser considerado “preferencial- 
mente” seletivo. O meloxicam provoca menos sintomas gastrointestinais e outras 
complicações quando comparado aos AINEs tradicionais piroxicam, diclofenaco e 
naproxeno. 
Com relação aos efeitos adversos, os inibidores seletivos da COX-2 provocam 
efeitos tóxicos semelhantes aos AINEs não seletivos. No entanto, com relação aos 
efeitos adversos cardiovasculares, os inibidores seletivosda COX-2 estão relacio- 
nados com uma maior incidência de eventos trombóticos, infarto do miocárdio e 
acidente vascular encefálico, motivo que levou outros coxibes, como o rofecoxibe 
e valdecoxibe, a serem retirados do mercado (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
CURIOSIDADE 
Em 2005, o lumiracoxibe (Prexige&), o inibidor mais seletivo da COX-2, foi 
lançado, no Brasil, sendo indicado para o tratamento crônico dos sintomas 
da osteoartrite e, também, para dismenorreias primárias. No entanto, em 
2008 foi retirado do mercado por apresentar risco de toxicidade hepática 
potencialmente fatal, especialmente em doses elevadas, além do risco de 
efeitos adversos cardiovasculares comum aos demais coxibes. 
o E Anti-inflamatórios esteroidais 
O córtex da suprarrenal é responsável por liberar diversos esteroides na 
circulação, denominados corticosteroides, substâncias que contêm o núcleo 
esteroide e são sintetizadas a partir do colesterol. A síntese dos corticoste- 
roides é controlada pelo hormônio adrenocorticotrópico (ACTH, cortico- 
trofina) liberado pela adeno-hipófise, conforme apresentado na Figura 1. 
FARMACOLOGIA BÁSICA Em) 
SER FARMA FARMABA UNIDdá.indd 133 2808/2000 09:26:53 
Os corticosteroides hormonais podem ser classificados em glicocorticoi- 
des (GCs), mineralocorticoides e hormônios sexuais, de acordo com a 
zona ou camada no qual foram produzidos e pela sua atividade (KATZUNG; 
TREVOR, 2017; KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1988). 
 
 
 
ACTH: corticotrofina; ADH: hormônio antidiurético; CRF: fator de liberação de corticotrofina. 
Figura 1. Regulação da síntese e secreção dos corticosteroides da suprarrenaL CRF estimula a liberação do ACTH na 
hipófise anterior, agindo em sinergia com o ADH e, tanto sua ação como sua liberação, são inlbidas pelos glicocortical- 
des. Fonte: RANG et a!., 2016, p. 403. (Adaptado). 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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Os glicocorticoides são sintetizados na camada fascicular média, os minera- 
locorticoides são secretados pela camada glomerular externa e os hormônios 
sexuais são produzidos na zona reticular interna. A classe dos glicocorticoides 
possui como representante o cortisol ou hidrocortisona, e são utilizados como 
anti-inflamatórios. Os mineralocorticoides possuem como atividade principal 
a retenção de sal, sendo a aldosterona o representante mais importante. Os 
hormônios sexuais apresentam atividade androgênica ou estrogênica, tendo 
como os principais representantes dessa classe a testosterona e o estradiol 
(KATZUNG; TREVOR, 2017; KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1988). 
Os glicocorticoides ou anti-inflamatórios esteroidais (AIEs) são fármacos 
amplamente utilizados em todo o mundo, devido os seus efeitos anti-infla- 
matórios, imunossupressores e como auxiliares na prevenção da rejeição de 
transplantes de órgãos. Diversas condições clínicas envolvem o estabelecimen- 
to de uma inflamação do tipo crônica, como doenças metabólicas, psoríase, ar- 
trite reumatoide, osteoartrite, doença de Crohn e doenças neurológicas, sendo 
os AlEs fármacos importantes para o tratamento dessas condições. 
Os AIEs exercem sua atividade anti-inflamatória pela supressão de di- 
versos mediadores pró-inflamatórios, interferindo tanto na imunidade ina- 
ta quanto na adquirida, além da inibição do recrutamento de macrófagos às 
áreas inflamadas. Segundo Machado (2017), os macrófagos são as principais 
células presentes no sítio da inflamação crônica, responsáveis pela secreção 
de diversos mediadores fisiológicos destacando-se as citocinas pró-inflama- 
tórias como a interleucina-1B (IL-1B), IL-6, IL-8 e o fator de necrose tumoral 
a (TNF-a), que atuam na manutenção e propagação do quadro inflamatório 
durante o processo crônico. 
Entretanto, a utilização crônica dos AIEs deve ser cuidadosa devido a ocor- 
rência de vários efeitos adversos, especialmente durante o tratamento prolon- 
gado ou em doses elevadas, os quais podem levar a supressão do eixo hipo- 
talâmico-pituitário-adrenal (HPA). Entre as principais complicações que podem 
ocorrer após o tratamento prolongado com os AlEs estão: osteoporose, glau- 
coma, hipertensão, hiperglicemia, glicosureia, distúrbios dos fluidos e eletróli- 
tos, aumento da suscetibilidade às infecções, psicose e síndrome de Cushing. 
A retirada abrupta após a corticoterapia, pode causar desde febre, náuseas e 
vômito, até coma e morte (MACHADO, 2017). 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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Corticosteroides sintéticos 
Diferentes corticosteroides sintéticos foram desenvolvidos a fim de obter um 
melhor perfil terapêutico, redução dos efeitos adversos relacionados à cortico- 
terapia além de potencialização da atividade anti-inflamatória. No Quadro 7, é 
possível comparar os principais AlEs usados para tratamento sistêmico, tendo 
como fármaco padrão a hidrocortisona. 
QUADRO 7. COMPARAÇÃO ENTRE OS PRINCIPAIS GLICOCORTICOIDES USADOS PARA 
TRATAMENTO SISTÊMICO 
de ação 
Baixo custo; inativo 
até ser convertido 
em hidrocortisona; 
Cortisona Pró-fármaco não é usado como 
anti-inflamatório 
ole aico a io (ço 
mineralocorticoides. 
Convertido em 
metabólito inativo 
ER go 
[DES ErA= mo p=] sem leu ae plasmáticas. 
Utilidade 
Ep ed Res] 
prednisolona. 
ego tee RI ee) [sT 
para efeitos anti- 
Prednisolona 2,2 Intermediária oie ies pie 
imunossupressor 
sistêmicos. 
Inativo até ser 
Prednisona Pró-fármaco Intermediária convertido em 
prednisolona. 
Potacem Tello lee are 
imunossupressor. 
Metilprednisolona Intermediária 
Relativamente 
EEE lee ap] Intermediária Efe = Re (DRE 
demais. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNID4indd 136 2818/2000 09:27:20 
 
 
Anti-inflamatório e 
imunossupressor, 
usado 
especialmente em 
situações em que 
a retenção hídrica 
gls Res ge 2 ER 
 
Pie ni ies ge Ro 
imunossupressor, 
usado 
Eta oe f=] po icig e E = 4) 
situações em que 
Dexametasona FÃ E) E ic 
hídrica 
précisa ser evitada 
[Enio dio pao] pad 
edema cerebral); 
fármaco de escolha 
Tg gore Re E 
produção do ACTH. 
Em 
Betametasona 
p 
Potência relativa, considerando-se como referência o cortisol ou hidrocortisona. 
ação de ação : às administração oral da dose (melas-vidas em horas): curta, de 8 a 12 horas; intermediária, de 36 à 72 horas 
 giicoco H: corticotrofina 
Fonte: RANG et ai, 2016, p. 409, (Adaptado) 
Segundo Rang et al. (2016), os fármacos mais comumente usados são hidro- 
cortisona, prednisolona e dexametasona. Além do tratamento sistêmico, mui- 
tos fármacos também são utilizados por via tópica, no tratamento de diversas 
inflamações da pele, olhos, orelha ou nariz (por exemplo, eczema, conjuntivite 
alérgica ou rinite). Entre os AIEs formulados para administração ocular tópica, 
têm-se: dexametasona, prednisolona, fluorometolona, loteprednol, rimexolona 
e difluprednato. 
dal) 
Indicações terapêuticas em distúrbios não suprarrenais 
Os AIEs também são utilizados de modo eficaz no tratamento de doenças não 
relacionadas com qualquer distúrbio da suprarrenal. Nessas doenças, os AlIEs 
 
atuam suprimindo as respostas inflamatórias e imunes, além de alterar a função 
dos leucócitos. Algumas dessas indicações terapêuticas são: 
* Reações alérgicas (asma, picadas de abelhas, dermatite de contato etc.); 
* Distúrbios vasculares do colágeno (arterite de células gigantes, lúpus eritema- 
toso, polimiosite, polimialgia reumática etc.); 
* Doenças oculares (uveíte aguda, conjuntivite alérgica etc.); 
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* Doenças gastrointestinais (doença inflamatória intestinal, necrose hepática 
subaguda); 
* Distúrbios hematológicos (leucemia, linfoma, anemia hemolítica autoimune etc); 
* Infecções (sindrome do desconforto respiratório agudo, sepse); 
* Distúrbios neurológicos (edema cerebral, esclerose múltipla); 
* Doenças pulmonares (pneumonia por aspiração,sarcoidose etc.); 
* Doenças da pele (dermatite atópica, dermatoses etc.); 
* Doenças da tireoide (exoftalmia maligna, tireoidite subaguda). 
Uma outra aplicação importante dos AIEs inclui o tratamento para a rejeição 
de transplante. Segundo Katzung e Trevor (2017), a eficácia desses agentes se 
baseia em sua capacidade de reduzir a expressão de antígenos do tecido enxer- 
tado, retardar a revascularização e interferir na sensibilização dos linfócitos T 
citotóxicos (Tc) e na geração de células formadoras de anticorpos. 
e E Anti-histamínicos 
A histamina é encontrada em tecidos animais e em plantas, sendo um im- 
portante mediador do processo inflamatório, da secreção ácida do estômago, 
das reações alérgicas imediatas e da anafilaxia, entretanto, nessa última o seu 
papel é somente razoável. Além disso, a histamina atua como neurotransmis- 
sor e neuromodulador, atuando em muitas funções diferentes do sistema ner- 
voso central (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
Uma quantidade mínima de histamina é eliminada em sua forma inaltera- 
da, sendo a maior parte armazenada ou rapidamente inativada. Quando liga- 
da aos mastócitos ou basófilos no tecido, a histamina se encontra inativada, 
 
porém frente a diversos estímulos é liberada dos 
mastócitos, como em certas neoplasias como 
mastocitose sistêmica, urticária pigmentosa, 
carcinoide gástrico e leucemia mielogênica. 
No cérebro, a histamina atua como neurotrans- 
missor, estando envolvida em diversas funções, 
como no controle neuroendócrino e na regulação 
do sistema cardiovascular, da temperatura corporal, do peso 
corporal, do sono e vigília (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
FARMACOLOGIA BÁSICA E) 
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A histamina atua em quatro tipos de receptores (H, ,) acoplados à proteína 
G no cérebro, sendo que o receptor H, apresenta uma distribuição mais limita- 
da no cérebro, conforme o Quadro 8. Segundo Rang et al. (2016), os receptores 
H, são receptores inibitórios nos neurônios que liberam histamina bem como 
nos terminais que liberam outros neurotransmissores. Já os receptores H, loca- 
lizados no córtex e no sistema ativador reticular contribuem para o despertar 
e para o alerta, e desse modo, os fármacos que atuam como antagonistas do 
receptor H, produzem sedação. 
QUADRO 8. SUBTIPOS DE RECEPTORES DE HISTAMINA 
[IV ETa red [te 
endotélio, cérebro. 
[To Histaprodifeno 
Mucosa gástrica, 
músculo cardiaco, 
mastócitos, 
e gole geR 
Antamina Gs, T AMPc 
TR 
Autorreceptores e 
heterorreceptores 
ele =a ls | ejeçe o 
cérebro, plexo 
mioentérico, 
outros neurônios. 
R-a-metil- 
ato] a]] 258 
lena Clobempropite 
neutrófilos, células [CRER de À p Pi 
Earl imetite, clozapina. 
'Agonista inverso 
AMPc monofosfato de adenosina ctico; DAG: diacêgiicerosl IP3: trifosfato de Inositol. 
Fonte: KATZUNG, TREVOR, 2017, p. 273. (Adaptado). 
histamina, imetite, 
 
O eg i ies|p id 
Cimetidina', 
ranitidina', tiotidina. 
Tioperamida', 
iodofempropito, 
Fo [pelo pie ge nice 
tiprolisante', 
[ego ALE ge 
Tioperamida! 
Os fármacos antagonistas de receptores histamínicos ou anti-histamínicos 
incluem a clorfeniramina, cimetidina e tioperamida, como visto no Quadro 7. 
Os antagonistas competitivos dos receptores H, são os anti-histamínicos prin- 
cipais utilizados no tratamento de alergias, urticária e reações anafiláticas, en- 
quanto os antagonistas do receptor H, são eficazes para reduzir a secreção 
ácida do estômago (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
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FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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o o Antagonistas do receptor H, 
Os antagonistas do receptor H, disponíveis comercialmente, na verdade, 
atuam como agonistas inversos, competindo com a histamina pela ligação ao 
receptor e diminuindo a atividade constitutiva do mesmo. 
A maior parte dos antagonistas H, tem ações farmacológicas e usos tera- 
pêuticos semelhantes, sendo utilizados especialmente para tratar reações de 
hipersensibilidade imediata. Alguns desses fármacos também apresentam ação 
central (por exemplo, dimenidrinato, difenidramina, ciclizina e meclizina), sendo 
úteis como supressores da cinetose (“enjoo de movimento”) ou sedativos. No 
tratamento da rinite alérgica, os antagonistas do receptor H, são os fármacos 
de segunda linha depois dos glicocorticoides nasais (KATZUNG; TREVOR, 2017; 
HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
Segundo Katzung e Trevor (2017), 
[..] os H,-antagonistas são divididos em agentes de primeira e de 
segunda geração. Esses grupos se distinguem pelos efeitos seda- 
tivos relativamente fortes da maioria dos fármacos de primeira 
geração. Os agentes de primeira geração também têm maior ten- 
dência a bloquear os receptores autônomos. Os bloqueadores H, 
de segunda geração são menos sedativos, devido, em parte, à sua 
distribuição reduzida no SNC (KATZUNG; TREVOR, 2017, n.p.). 
Os anti-histamínicos H, de primeira geração incluem: etanolaminas (car- 
binoxamina, dimenidrinato, difenidramina), derivados da piperazina (hidroxizi- 
na, ciclizina, meclizina), alquilaminas (bronfeniramina, clorfeniramina), derivado 
da fenotiazina (prometazina). 
Os anti-histamínicos H, de segunda geração incluem: piperidínicas (fexo- 
fenadina), outros (loratadina, desloratadina, cetirizina). 
E o 
€& Antagonistas dos receptores H,. H, e H, 
Os antagonistas dos receptores H, foram desenvolvidos após a observação de 
que os antagonistas H, não apresentavam nenhuma ação sobre a secreção ácida 
no estômago induzida pela histamina. Esses fármacos (cimetidina, ranitidina, fa- 
motidina e nizatidina) agem bloqueando a secreção de ácido e não apresentam 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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efeito sobre os receptores H, e H,. De acordo com Katzung e Trevor (2017), embora 
esses agentes não sejam os mais eficazes disponíveis, a sua capacidade de reduzir 
a secreção gástrica de ácido com toxicidade muito baixa fez com que se tornassem 
extremamente populares como preparações de venda livre. 
Até o momento não há disponível na terapia nenhum ligante seletivo de recep- 
tores H, ou H, para uso clínico geral, porém há um grande interesse no desenvol- 
vimento dos mesmos devido o seu potencial terapêutico. 
Alguns fármacos antipsicóticos atípicos apresentam uma afinidade significati- 
va pelos receptores H,, e essa interação provoca ganho de peso. Com isso, estudos 
demonstraram que os agonistas inversos H, diminuíram a ingestão de alimentos 
em camundongos obesos. Segundo Katzung e Trevor (2017), os ligantes seletivos 
dos receptores H, podem ser valiosos nos distúrbios do sono, na narcolepsia, na 
obesidade e em transtornos cognitivos e psiquiátricos. O tiprolisante, um agonista 
inverso do receptor H,, mostrou-se eficaz na redução dos ciclos de sono em ca- 
mundongos mutantes e em seres humanos com narcolepsia. 
Muitos ligantes do receptor H, também possuem afinidade pelos receptores H, 
devido a homologia entre eles, assim como muitos antagonistas seletivos dos re- 
ceptores H, (por exemplo, difenidramina, cetirizina e loratadina) apresentam algu- 
ma afinidade pelos receptores H,. De acordo com Katzung e Trevor (2017), vários 
estudos realizados sugeriram que os antagonistas dos receptores H, podem ser 
úteis no controle do prurido, asma, rinite alérgica e condições dolorosas. 
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Sintetizando o, 
Os anestésicos gerais deprimem o sistema nervoso central e causam perda da 
consciência, amnésia, analgesia, inibição dos reflexos autônomos e relaxamento 
da musculatura esquelética. Esses podem ser utilizados por via inalatória ou intra- 
venosa. Dentre os anestésicos inalatórios, o isoflurano é o mais utilizado, apresen- 
tando poucos efeitos. Os anestésicos intravenosos atuam de modo mais rápido e 
são geralmente utilizados para indução da anestesia. Dessa classe, destaca-se o 
propofol, um fármacopotente, rapidamente metabolizado e de curta ação. 
Os anestésicos locais provocam perda de sensação em uma região específica 
do corpo sem causar perda da consciência. Esses fármacos são administrados di- 
retamente no órgão-alvo e atuam bloqueando os canais de sódio dependentes de 
voltagem. Os fármacos dessa classe incluem a procaína, lidocaína e bupivacaína. 
Os gases terapêuticos são utilizados para fins de diagnóstico, modificação de 
funções fisiológicas e no tratamento de doenças. O oxigênio é utilizado principal- 
mente para reverter um quadro de hipóxia; o dióxido de carbono é utilizado na 
insuflação para a realização de procedimentos endoscópicos e na inundação do 
campo cirúrgico durante cirurgia cardíaca; o hélio é utilizado no tratamento da 
obstrução respiratória; e o óxido nítrico é utilizado no tratamento da hipertensão 
pulmonar persistente do recém-nascido. 
Os agonistas dos receptores opioides são os principais fármacos utilizados no 
controle agudo da dor moderada a intensa, tendo a morfina como o composto 
protótipo da classe. Embora os fármacos opioides sejam a base do tratamento 
da dor, muitas outras classes de fármacos não opioides podem ser utilizadas de- 
pendendo da condição dolorosa, incluindo os anti-inflamatórios não esteroides 
(AINEs), os anticonvulsivantes e os antidepressivos. 
Além do tratamento da dor, os AINEs são utili- 
zados no tratamento da inflamação e da febre, 
por meio da inibição direta das cicloxigenases 
(COX). Alguns AINEs inibem as duas isoformas de 
COX (COX-1 e COX-2), enquanto outros são seletivos 
da COX-2. Os AINEs seletivos da COX-2 apresentam 
menores efeitos adversos sobre o trato gastrointestinal quando 
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comparados aos não seletivos. 
 
Os anti-inflamatórios esteroidais (AIEs) são amplamente utilizados pelos seus 
efeitos na inflamação crônica e como imunossupressores. Entretanto, o tratamen- 
to prolongado com AIEs pode levar a diversos efeitos adversos, como osteopo- 
rose, glaucoma, hipertensão, hiperglicemia, entre outros. A retirada abrupta dos 
AIEs deve ser evitada devido ao risco de coma e morte. 
Os anti-histamínicos são utilizados no tratamento de alergias, urticária, rea- 
ções anafiláticas e na redução da secreção ácida do estômago. Os antagonistas H, 
de primeira geração estão relacionados ao surgimento de efeitos sedativos, en- 
quanto os de segunda geração são menos sedativos. 
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