Príncipios Básicos de Sinalização Celular

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Príncipios Básicos de Sinalização Celular
➯Tudo que acontece na célula precisa de
sinalização(comunicação da célula).
➯É um complexo de comunicação
celular( sinalização) que governa e
coordena as atividades e funções da
célula.
➯A comunicação é essencial para
organismo multicelular como animais e
plantas para coordenar as atividades
fisiológicas .
➯A comunicação celular é importante
para organismos unicelulares , que são
células que respondem a estímulos como
disponibilidade de oxigênio, nutrientes e
etc.
➯A maioria das células em um organismo
multicelular emite e recebe sinais .
➯A comunicação ocorre por meio de
moléculas sinalizadoras ( ligantes) as quais
se ligam a receptores específicos.
➯As moléculas sinalizadoras são diversas
moléculas secretadas pelas células que
estimulam processos metabólicos, divisão
celular,crescimento,diferenciação e
sobrevivência celular.
➯Tais moléculas podem ser proteínas ,
peptídeos , aminoácidos , nucleotídeos,
derivados de ácidos graxos, gases e etc.
➯Os receptores são formados por
proteínas.
RECEPÇÃO: O estímulo é um ligante
químico ( molécula sinalizadora) que se
liga a um receptor e o ativa.
TRANSDUÇÃO: Um receptor ativo
converte o estímulo em um sinal químico
dentro da célula ( o processo mais comum
de transdução do sinal é a fosforilação da
proteína pelas enzimas quinases; outros
processos envolvem segundos mensageiros
como íons de cálcio , AMP cíclico ; etc)
RESPOSTA:O sinal químico dispara uma
resposta celular específica: divisão,
secreção,contração fagocitose , etc.
MOLÉCULAS SINALIZADORAS
➯Neurotransmissores: Norepinefrina,
acetilcolina,serotonina e outros).
➯Hormônios peptídicos: Tireóideos,
insulina,glucagon ).
➯Aminoácidos
➯Eicosanóides;Prostaglandinas;Trombox
ano e Leucotrienos: Medeiam processos
imunológicos e inflamatórios.
➯Fatores de crescimento: Estimulam
crescimento, divisão e sobrevivência de
células ; fator de crescimento derivado de
plaquetas-PDGF,fator de crescimento
epidérmico-EGF e outros).
➯Gases: Óxido nítrico(NO) e monóxido
de carbono(CO).
OBS: A mesma molécula sinalizadora
pode causar diferentes efeitos em
diferentes células.
EX: atuação do neurotransmissor
acetilcolina liberado pelos neurônios
MOLÉCULAS SINALIZADORAS
INTRACELULARES
➯Algumas moléculas intracelulares são
substâncias químicas pequenas chamadas
de segundos mensageiros (são sinais
extracelulares )
➯Eles são gerados em grande quantidade
em resposta à ativação do receptor e se
difundem rapidamente para longe de sua
fonte de reprodução, transmitindo o sinal
para outras partes da célula.
AMP cíclico(AMPc) e o Ca2+ : São
moléculas hidrossolúveis que se difundem
no citosol .
➯Diacilglicerol: São moléculas
lipossolúveis e se difundem no plano da
membrana plasmática.
IMPORTÂNCIA DE MOLÉCULAS
SINALIZADORAS
➯A célula animal depende de um
conjunto de sinais que regulam seu
comportamento.
➯Uma célula requer múltiplos sinais para
sobreviver, para crescer, se dividir ou se
diferenciar .
➯Se a célula for privada dos sinais de
sobrevivência apropriados, ela sofre
apoptose .
TIPOS DE SINALIZAÇÃO
➯Os sinais extracelulares podem atuar
em distâncias curtas ou longas;
Sinalização:
➯Endócrina,parácrina,sináptica,autócrina,
dependente do contato.
SINALIZAÇÃO ENDÓCRINA
➯Sinalização de longa distância,depende
da difusão de moléculas sinalizadoras no
fluxo sanguíneo .
➯Moléculas sinalizadoras: Hormônios
produzidos por células especializadas e
transportadas através da circulação para
atuarem sobre a células alvo localizadas
em órgãos distantes .
➯Distribuição lenta de hormônios e em
baixa concentração.
➯Hormônios esteróides
(testosterona,progesterona,estrogênio,
corticosteróides) , penetram nos capilares
sanguíneos e se distribuem por todo
corpo,atuando nas células alvos .
SINALIZAÇÃO PARÁCRINA
➯As moléculas secretoras são mediadores
locais que atuam na vizinhança da célula
secretoras
➯Mediadores locais são liberados no
espaço extracelular e agem sobre as
células vizinhas .
➯Moléculas sinalizadoras: Fatores de
crescimento e outros mediadores .
SINALIZAÇÃO SINÁPTICA
➯A sinalização sináptica é realizada por
neurônios que transmitem sinais elétricos
ao longo de seus axônios e liberam
neurotransmissores nas sinapses para
outros neurônios ou para outras células
alvo, por exemplo, musculares .
➯A liberação do neurotransmissor é
sinalizado pela chegada de um potencial
de ação à terminação de um neurônio.
➯Os neurotransmissores são um grupo
diverso de pequenas moléculas
hidrofílicas, que inclui acetilcolina ,
dopamina, adrenalina,
serotonina,histamina,glutamato , glicina e
ácido aminobutírico (GABA).
SINALIZAÇÃO DEPENDENTE DO
CONTATO
➯Alguns tipos de comunicação celular
requer que as células estejam em contato
direto.
➯As células que fazem contato direto
através de moléculas sinalizadoras estão
localizadas na membrana plasmática e do
receptor de célula alvo.
➯Não ocorre secreção de moléculas
sinalizadoras .
➯Este tipo de sinalização é especialmente
importante no sistema imune: Células do
sistema imune usam marcadores de
superfície celular para reconhecerem ,por
exemplo,as células infectadas por
patógenos .
➯Algumas células formam junções
comunicantes que fazem conexão entre os
seus citoplasmas .
➯As junções comunicantes permitem que
pequenas moléculas
sinalizadoras,chamadas de mediadores
intracelulares, se difundem entre as duas
células.
➯No músculo cardíaco, estas junções
permitem a propagação do potencial de
ação até outras regiões do coração
,fazendo com que o órgão se contraia
coordenadamente .
SINALIZAÇÃO AUTÓCRINA
➯Moléculas sinalizadoras produzidas por
uma células que atuam sobre ela própria.
➯Moléculas sinalizadoras são fatores de
crescimento.
➯No caso de células normais essa
sinalização ocorre de forma muito restrita,
por exemplo, os linfócitos B.
Ocorre em diversos tipos de células
cancerosas promovendo auto estimulação
da divisão celular.
RECEPTORES
➯A célula-alvo responde ao sinal por
meio de um receptor, ao qual a molécula
de sinalização se liga, iniciando uma
resposta na célula-alvo.
➯A maioria dos receptores de sinais são
proteínas de transmembrana da membrana
plasmática .
➯Essas moléculas penetram a membrana
plasmática e reagem diretamente com os
receptores presentes no citoplasma ou
núcleo,ativando-os .
RECEPTORES INTRACELULARES
➯Nesses receptores atuam as moléculas
sinalizadoras tais como: hormônios
esteroides (testosterona, progesterona,
etc.), hormônios tireóideos (T3/T4), gases
(óxido nítrico NO).
➯Essas moléculas penetram a membrana
plasmática e reagem diretamente com
receptores presentes no citoplasma ou
núcleo, ativando-os.
➯Receptores ativados regulam a
expressão dos genes,ocorrendo a
transcrição do gene e produção de novas
proteínas específicas.
➯O receptor de hormônio esteróide
(estrogênio, progesterona, cortisol,
aldosterona e outros) não é capaz de se
ligar ao DNA na ausência do hormônio.
➯Após a ligação do hormônio esteroide a
seu receptor, o receptor dissocia-se das
proteínas repressoras associadas a ele.
➯O complexo hormônio-receptor (HR) é
transportado para o núcleo, onde se liga a
uma região específica do DNA, dando
início à transcrição gênica.
RECEPTORES DA MEMBRANA
PLASMÁTICA
➯As células usam cerca de 20 famílias
diferentes de proteínas receptoras para
detectar e responder a milhares de
estímulos químicos e físicos.
➯A maioria das proteínas receptoras
localizadas na membrana plasmática
pertence a três famílias:
1 - Receptores associados a canais iônicos
➯São chamados também de canais
iônicos controlados por transmissores
(ligantes).
➯Receptores associados a canais iônicos
medeiam a comunicação entre os terminais
nervosos e outros nervos ou músculos.
➯No lado externo do receptor o
neurotransmissor (acetilcolina ou outro)
pode ativar canais de íons controlados pelo
ligante, tais como K+, Na+, Ca+.
➯O fluxo dos íons de K+ e Na+ altera o
potencial da membrana e ocorre
transmissão do impulso nervoso.
2 - Receptores associados à proteína G
(receptores de sete hélices).
➯A família maisnumerosa de receptores
de membrana – são proteínas
transmembrana de sete hélices que
dependem da ação de uma proteína
associada a membrana plasmática –
proteína G (proteína ligada a GTP).
➯Proteínas G são trímericas, constituídas
pelas subunidades a, b e g.
➯Receptores GPCR podem ser ativados
por ligantes como, por exemplo,
hormônios, neurotransmissores, fatores de
crescimento, odorantes e fótons de luz.
➯Transdução sensorial no olfato, paladar
e visão.
➯A ligação de uma molécula de
sinalização extracelular a um GPCR altera
a conformação do receptor, permitindo a
ligação e alteração da conformação de uma
proteína G.
➯Ocorre dissociação do GDP da
subunidade alfa da proteína G e a ligação
do GTP
➯Dissociação da subunidade alfa do
receptor e do complexo beta e gama.
➯Uma vez ativada, a proteína G
intermedia o processo de sinalização e
termina com a resposta mediada pela ação
de moléculas efetoras que incluem canais
iônicos e enzimas que geram segundos
mensageiros.
➯Muitos dos GPCRs ativam enzimas da
membrana plasmática, as quais geram
segundos mensageiros: AMP cíclico,
trifosfato de inositol (IP3) , diacilglicerol
(DAG), Ca2+ , metabólitos de ácido
araquidônico.
➯Diferentes proteínas G podem ativar os
seguintes tipos de enzimas:
➯Adenil- ciclase, a qual gera AMP
cíclico (AMPc).
➯Fosfolipases específicas que geram IP3,
DAG, ácido araquidônico.
➯Alguns GPCRs ativam canais iônicos:
diretamente pela proteína G ou
indiretamente, pelos segundos mensageir
➯Os neurônios olfatórios possuem
receptores acoplados à proteína G capazes
de reconhecer moléculas odorantes - em
humanos existem cerca de 350 de
receptores olfativos diferentes.
➯Receptor estimulado por uma molécula
odorante ativa uma proteína G específica,
que, por sua vez, ativa uma adenilciclase –
ocorre a síntese de AMPc.
➯O AMPc abre os canais de Na+
controlados por AMPc, permitindo um
influxo de sódio.
➯Ocorre a despolarização da membrana
do neurônio olfatório e um impulso
nervoso percorre o axônio até o cérebro,
detectando a molécula odorante.
3 - Receptores associados a enzimas
➯Receptor acoplado à enzima possui
domínio citosólico com atividade
enzimática intrínseca, ou associa-se
diretamente a uma enzima.
➯A família mais numerosa dos receptores
associados a enzimas são os receptores
tirosina-cinases, que fosforilam proteínas
nos resíduos tirosina.
➯Essa família inclui os receptores para
maioria dos fatores de crescimento e o
receptor de insulina.
➯O receptor de insulina é acoplado a uma
enzima tirosina-cinase que faz a
fosforilação de um resíduo de tirosina.
Assim que a insulina se liga, ocorre
autofosforilação do resíduo de tirosina no
próprio receptor – ativação do receptor.
➯O receptor de insulina ativado inicia
várias vias de sinalização:
➯Via da MAP cinase: papel no
crescimento, diferenciação e inibição da
apoptose.
➯Via da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3
cinase):
➯Possui as funções que a MAP cinase em
menor grau, aumenta a síntese de proteínas
e glicogênio, ativa a proteinocinase B
(PKB, também chamada de Akt) que por
sua vez leva a translocação de vesículas
contendo transportadores de glicose tipo 4
(GLUT-4) para a membrana plasmática