BIOLOGIA CELULAR

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BIOLOGIA CELULAR
1)SINALIZAÇÃO CELULAR 
Vias de sinalização que pareciam simples e diretas agora são conhecidas por serem redes de transferência de informação incrivelmente complexas. O processo de conversão é denominado de transdução de sinal, a comunicação entre células consiste em uma célula sinalizadora produzir uma molécula sinal extracelular que é detectada pela célula alvo.
As células alvos possuem proteínas chamadas receptores que reconhecem e respondem especificamente a molécula sinal. A transdução do sinal inicia-se quando o receptor que reconhecem e respondem especificamente a molécula sinal. A transdução do sinal inicia-se quando o receptor de uma célula alvo recebe um sinal extracelular e o converte em moléculas de sinalização intracelular que alteram o comportamento celular, esses eventos se referem a sinalização celular. 
A sinalização celular pode ser através de sinais elétricos são mudanças no potencial de membrana da célula o sinal também pode ser sinais químicos são moléculas secretadas pelas células no líquido extracelular. As células que respondem aos sinais elétricos ou químicos são chamadas de células-alvo, ou alvos para simplificar. Os sinais químicos são responsáveis pela maior parte da comunicação interna do corpo e atuam como ligantes, os quais se ligam a proteínas para iniciarem uma resposta. A ligação dos ligantes químicos a proteínas obedece às regras gerais das interações proteicas, incluindo especificidade, afinidade, competição e saturação.
No organismo humano comunicação pode ser das seguintes maneiras inclui:(1) junções comunicantes, que permitem uma transferência direta de sinais elétricos e químicos do citoplasma entre células adjacentes; (2) sinais dependentes de contato, que ocorrem quando moléculas da superfície de uma membrana celular se ligam a moléculas da superfície de outra célula; e (3) substâncias químicas que se difundem pelo líquido extracelular para atuar sobre as células próximas. A comunicação de longa distância (4) utiliza a combinação de sinais químicos e elétricos conduzidos pelas células nervosas e sinais químicos transportados pelo sangue.
· JUNÇÕES COMUNICANTES 
A forma mais simples de comunicação célula a célula é a transferência direta de sinais químicos e elétricos pelas junções comunicantes,que são canais proteicos que criam pontes citoplasmáticas entre células adjacentes.
As junções comunicantes se formam pela união de proteínas transmembrana, chamadas de conexinas, em duas células adjacentes. As conexinas unidas criam um canal proteico (conéxon) que pode abrir e fechar. Quando o canal está aberto, as células conectadas atuam como uma única célula que contém núcleos múltipos (um sincício). Quando as junções comunicantes estão abertas, íons e pequenas moléculas, como aminoácidos, ATP e AMP cíclico, difundem-se diretamente do citoplasma de uma célula para o citoplasma de outra. Nos mamíferos, as junções comunicantes são encontradas em quase todos os tipos de célula, incluindo o músculo cardíaco, alguns tipos de músculo liso, o pulmão, o fígado e os neurônios do cérebro.
· SINALIZAÇÃO DEPENDENTE DE CONTATO
Algumas formas de comunicação célula a célula necessitam que moléculas da superfície de uma membrana celular se liguem a uma proteína de membrana de outra célula. Essa sinalização dependente de contato ocorre no sistema imune e durante o crescimento e o desenvolvimento, como quando os neurônios emitem longas projeções que devem crescer do eixo central do corpo para as extremidades distais (distantes) dos membros em desenvolvimento. As moléculas de adesão celular (CAMs, do inglês, cell adhesion molecules), conhecidas inicialmente pelo seu papel na adesão célula a célula. As CAMs estão unidas ao citoesqueleto ou a enzimas intracelulares. Por meio dessas ligações, as CAMs transferem sinais em ambas as direções através das membranas celulares
.
· SINALIZAÇÃO PARACRINA E AUTOCRINA 
A comunicação local é realizada por meio da sinalização parácrina e autócrina. Um sinal parácrino é uma substância química que atua sobre as células vizinhas daquela célula que secretou o sinal. Um sinal químico que atua sobre a própria célula que o secretou é chamado de sinal autócrino. Em alguns casos, uma molécula pode atuar tanto como um sinal autócrino quanto parácrino.
As moléculas sinalizadoras parácrina e autócrina chegam até suas células-alvo por difusão através do líquido intersticial. Um bom exemplo de molécula parácrina é a histamina, uma substância química liberada por células danificadas. Quando você se arranha com um alfinete, o vergão vermelho que surge é devido, em parte, à liberação local de histamina a partir do tecido lesado.
· COMUNICAÇÃO A LONGA DISTÂNCIA 
Todas as células do corpo podem liberar sinais parácrinos, mas a maior parte da comunicação de longa distância entre as células é realizada pelos sistemas endócrino e nervoso. O sistema endócrino comunica-se usando hormônios, sinais químicos que são secretados no sangue e distribuídos por todo o corpo pela circulação. Os hormônios entram em contato com quase todas as células do corpo, mas apenas aquelas com receptores para o hormônio são células-alvo.
O sistema nervoso utiliza uma combinação de sinais químicos e elétricos para a comunicação de longa distância. Um sinal elétrico percorre uma célula nervosa (neurônio) até que alcance a extremidade dessa célula, onde é traduzido em um sinal químico secretado pelo neurônio. Substâncias químicas secreta das pelos neurônios são chamadas de moléculas neurócrinas. Se uma molécula neurócrina se difunde do neurônio através de um estreito espaço extracelular até uma célula-alvo e tem um efeito de início rápido, ela é denominada neurotransmissor. Se uma substância neurócrina atua mais lentamente como um sinal autócrino ou parácrino, ela é denominada neuromodulador. Se uma molécula neurócrina se difunde para a corrente sanguínea sendo amplamente distribuída pelo corpo, ela é chamada de neuro-hormônio
· CITOCINAS
As citocinas estão entre as moléculas de comunicação
identificadas mais recentemente. De início, o termo citocina referia-se apenas aos peptídeos que modulavam as respostas imunes, contudo, nos últimos anos, essa definição se tornou mais abrangente, incluindo
vários peptídeos reguladores. São associadas principalmente a respostas imunes, como a inflamação, mas elas também controlam o desenvolvimento e a diferenciação celular. 
Durante o desenvolvimento e a diferenciação, as citocinas
geralmente funcionam como sinalizadores autócrinos ou parácrinos. Em vez disso, qualquer célula nucleada pode secretar citocinas em algum momento da sua vida. As citocinas são produzidas sob demanda, de acordo com a necessidade, diferentemente de proteínas ou peptídeos hormonais, que são produzidos previamente e estocados em células endócrinas até que sejam usados.
2)VIAS DE SINALIZAÇÃO
 As moléculas de sinalização química são secretadas pelas células para o compartimento extracelular. Esse modo não é muito específico para que os sinais encontrem seus alvos, uma vez que as substâncias que se difundem pelo líquido intersticial ou que são transportadas pela corrente sanguínea entram em contato com muitas células.
Por que algumas células respondem a um sinal químico, ao passo que outras o ignoram ? A resposta está nas proteínas receptoras da célula-alvo. Uma célula pode responder a um sinal químico particular apenas se ela possuir um receptor proteico apropriado para se ligar a esse sinal.
Se uma célula-alvo possuir um receptor para a molécula sinalizadora, a ligação desta molécula ao seu receptor inicia uma resposta. Todas as vias de sinalização compartilham as seguintes características :
1. A molécula sinalizadora é um ligante que se liga à proteína receptora. O ligante é também conhecido como primeiro mensageiro, uma vez que carrega a informação até a célula-alvo.
2. A ligação ligante-receptor ativa o receptor.
3. O receptor, por sua vez, ativa uma ou mais moléculas sinalizadoras intracelulares.
4. A última molécula sinalizadora na via gera uma resposta,modificando proteínas existentes ou iniciando a síntese de novas proteínas.
· PROTEINAS RECEPTORAS
As proteínas receptoras para as moléculas sinalizadoras desempenham um papel importante na fisiologia e na medicina. Atualmente, cerca de metade dos medicamentos em uso atuam em proteínas receptoras. Os receptores proteicos das células-alvo podem ser encontrados no núcleo, no citosol ou na membrana celular como proteínas integrais. O local onde o sinal químico se liga ao seu receptor depende muito de se a molécula sinalizadora é lipofílica ou lipofóbica,a resposta de uma célula a uma molécula sinal depende , antes de tudo do fato da célula possuir um receptor para essa molécula.
Cada receptor costuma ser ativado por um tipo de sinal, sem o receptor apropriado a célula será insensível ao sinal e não poderá reagir.
Moléculas sinalizadoras lipofílicas entram na célula por difusão simples através da bicamada lipídica da membrana celular . Uma vez dentro da célula, elas se ligam a receptores citosólicos ou nucleares. A ativação de receptores intracelulares muitas vezes ativa um gene, induzindo o núcleo a sintetizar um novo RNAm. O RNAm, então, fornece um molde para a síntese de novas proteínas. Esse processo é relativamente lento, e a resposta da célula pode não ser observável antes de uma hora, ou mais. Em alguns casos, o receptor ativado
pode desligar ou reprimir a atividade de um gene. Várias moléculas sinalizadoras lipofílicas que seguem esse padrão são hormônios.
Moléculas sinalizadoras lipofóbicas são incapazes de entrar na célula por difusão simples através da membrana celular. Em vez disso, elas permanecem no líquido extracelular e ligam-se aos receptores proteicos da membrana celular. Em geral, o tempo de resposta das vias associadas às proteínas receptoras de membrana é muito rápido, e as respostas podem ser observadas dentro de milissegundos a minutos. Os receptores mais simples são os canais iônicos regulados quimicamente (dependente de ligante), chamados de receptores-canais. A ligação com o ligante abre ou fecha o canal e altera o fluxo de íons através da membrana.
· TRANDUÇÃO DO SINAL
A transdução de sinal é o processo pelo qual uma molécula sinalizadora
extracelular ativa um receptor de membrana, que, por sua vez, altera moléculas intracelulares para gerar uma resposta. A molécula sinalizadora extracelular é o primeiro mensageiro, e as moléculas intracelulares formam um sistema de segundo mensageiro.
O padrão básico de uma via de transdução de sinal biológico é mostrado na e pode ser desmembrado nos seguintes eventos.
1. A molécula sinalizadora extracelular (primeiro mensageiro) liga-se e ativa um receptor de membrana.
2. O receptor de membrana ativado aciona suas proteínas associadas e inicia uma cascata intracelular de segundos mensageiros.
3. O último segundo mensageiro da cascata atua em alvos intracelulares para gerar uma resposta.
Os eventos intracelulares nas vias básicas de transdução de sinal:
1. Os receptores de membrana e suas proteínas associadas podem:
a) ativar proteínas-cinase, as quais são enzimas que transferem um grupo fosfato do ATP para uma proteína. A fosforilação é um importante método bioquímico de regulação dos processos celulares.
b) ativar enzimas amplificadoras que geram segundos mensageiros intracelulares.
2. Por sua vez, os segundos mensageiros:
a) alteram a abertura de canais iônicos. Abrindo ou fechando os canais iônicos, são produzidos sinais elétricos pela alteração do potencial de membrana da célula.
b) aumentam o cálcio intracelular. A ligação do cálcio a proteínas muda sua função, gerando uma resposta celular.
c) mudam a atividade de enzimas, principalmente das proteínas-cinase ou das proteínas-fosfatase, enzimas que removem o grupo fosfato. A fosforilação ou desfosforilação de uma proteína pode alterar a sua configuração e criar uma resposta.
3. As proteínas modificadas pela ligação do cálcio e pela fosforilação são responsáveis pela resposta da célula ao sinal. Exemplos de respostas incluem aumento ou diminuição da atividade enzimática e abertura ou fechamento de canais iônicos.
CASCATAS - Uma cascata de sinalização inicia quando um estímulo (a molécula sinalizadora) converte uma molécula inativa A (o receptor) em uma forma ativa.
A molécula A ativada, então, converte a molécula B inativa em B ativa; a molécula B ativa, por sua vez, converte a molécula C inativa em C ativa, e assim por diante, até a etapa final, quando um substrato é convertido em um produto. 
AMPLIFICAÇÃO - Nas vias de transdução de sinal, o sinal original não é apenas transformado, mas também amplificado. Em um rádio, a onda de rádio também é amplificada. Nas células, a amplificação do sinal transforma uma única molécula sinalizadora em múltiplas moléculas de segundos mensageiros. O processo inicia-se quando o primeiro mensageiro (ligante)se combina com o seu receptor. O complexo ligante-receptor ativa uma enzima amplificadora. A enzima amplificadora ativa diversas moléculas, que, por sua vez, ativam diversas moléculas mais à medida que a cascata avança. A amplificação dá ao corpo maior eficiência, promovendo um grande efeito a partir de uma pequena quantidade de ligante. As enzimas amplificadoras e os segundos mensageiros mais comuns.
a)RECEPTORES ACOPLADOS A CANAIS IONICOS
Os receptores mais simples são canais iônicos dependentes de ligante. A maioria desses receptores são receptores de neurotransmissores encontrados em neurônios e em células musculares. A ativação do receptor acoplado a canal inicia as respostas intracelulares mais rápidas de todos os receptores. Quando um ligante extracelular se liga ao receptor acoplado a canal, o canal abre ou fecha, alterando a permeabilidade da célula a um íon. O aumento ou a diminuição da permeabilidade iônica rapidamente muda o potencial de membrana da célula, criando um sinal elétrico que altera proteínas sensíveis à voltagem. Um exemplo de receptor acoplado a canal é o canal catiônicomonovalente (uma carga) sensível à acetilcolina no músculo esquelético. O neurostransmissor acetilcolina liberado de um neurônio adjacente liga-se ao receptor de acetilcolina e abre o canal. Tanto o Na+ como o K+ fluem através do canal aberto; o K+ sai da célula e o Na+ entra na célula a favor de seus gradientes eletroquímicos. No entanto, o gradiente de Na+ é maior, de modo que a entrada resultante de cargas positivas despolariza a célula. No músculo esquelético, essa cascata de eventos intracelulares resulta na contração muscular.
Receptores acoplados a canais são apenas uma de muitas maneiras de iniciar a sinalização celular mediada por íons. Alguns canais iônicos estão ligados a receptores acoplados à proteína G. Quando um ligante se liga ao receptor acoplado à proteína G, a via da proteína G abre ou fecha o canal. Canais dependentes de voltagem podem ser abertos diretamente por uma mudança do potencial de membrana. Canais podem ser abertos mecânicamente,com pressão ou estiramento da membrana celular. Moléculas intracelulares, como o AMPc ou o ATP, podem abrir ou fechar canais dependentes de ligante não acoplados K+ a receptores. Os canais de dependentes de ATP das células beta-pancreáticas são um exemplo disso.
b)RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA G
Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são uma família grande e complexa de proteínas transmembrana que atravessam a bicamada fosfolipídica sete vezes. A cauda citoplasmática da proteína receptora é ligada a uma molécula transdutora de membrana, com três partes, denominada proteína G.
Os tipos de ligantes que se ligam aos receptores acoplados à proteína G incluem: hormônios, fatores de crescimento, moléculas olfatórias (odorantes), pigmentos visuais e neurotransmissores. 
As proteínas G receberam seu nome pelo fato de se ligarem aos nucleotídeos da guanosina .As proteínas G inativas estão ligadas ao difosfato de guanosina (GDP). A troca de GDP pelo trifosfato de guanosina (GTP) ativa a proteína G. Quando as proteínas G são ativadas, estas (1) abrem um canal iônico na membrana ou (2) alterama atividade enzimática no lado citoplasmático da membrana.
As proteínas G ligadas às enzimas amplificadoras constituem a maior parte dos mecanismos de transdução de sinal conhecidos. As duas enzimas amplificadoras mais comuns para os receptores acoplados à proteína G são a adenilato-ciclase e a fosfolipase C. 
· VIA DO AMP CICLICO
O sistema adenilato-ciclase-AMPc acoplado à proteína G é o sistema de transdução de sinal utilizado por muitos hormônios proteicos. Nesse sistema, a adenilato-ciclase é a enzima amplificadora que converte o ATP em uma molécula de segundo mensageiro, o AMP cíclico (AMPc). O AMPc, então, ativa a proteína-cinase A (PKA), que, por sua vez, fosforila outras proteínas intracelulares como parte da cascata de sinalização.
Muitos sinais extracelulares que atuam por meio de receptores associados á proteina G afetam a atividade da adenilato-ciclase e alteram , portanto a concentração intracelular da molécula do pequeno mensageiro AMP ciclico. A subunidade alfa da proteina G estimulada ativa a adenilato -ciclase , causando um aumento subito e drastico na sintese de AMP ciclico a partir do ATP( que está sempre presente na célula. Essa proteina G é denominada de proteina Gs porque estimula a ciclase .Uma segunda enzima , denominada de fosfodiesterase do AMP ciclico, converte rapidamente o AMP ciclico em AMP para ajudar a eliminar o sinal.Um dos modos de atuação da caféina como estimulante é pela inibição da fosfodiesterase no sistema nervoso, bloqueando a degradação do AMP ciclico , o que mantem alta a concentração intracelular desse pequeno mensageiro.
A fosfodiesterase do AMP ciclico está permanentemente ativa dentro da célula , já que elimina o AMP ciclico com muita rapidez , a concentração citosolica desse pequeno mensageiro pode se alterar também rapidamente em resposta aos sinais extracelulares , aumentando ou diminuindo dez vezes em questão de segundos . O AMP ciclico é hidrossouluvel , podendo propagar o sinal por toda a célula , se difundindo a partir do sitio na membrana onde foi sintetizado para interagir com proteinas localizadas no citosol , no nucleo ou em outras organelas.
O AMP ciclico exerce esses vários efeitos sobretudo pela ativação da enzima proteina -cinase dependente de AMP ciclico (PKA). Essa enzima é normalmente mantida inativada , formando um complexo com proteinas reguladoras .A ligação do AMP ciclico á proteina reguladora força uma mudança de conformação que interrompe a inibição e libera a cinase ativa. A PKA ativada catalisa a fosforilação de serinas e treoninas especificas em proteinas alvo intracelulares , alterando desse modo , a atividade dessa proteina alvo.Em tipos celulares diferentes , grupos diferentes de proteinas estão disponiveis para serem fosforiladas , o que explica por que os efeitos do AMP ciclico variam de acordo com o tipo de celulas alvo.
· VIA DO FOSFOLIPIDEO DE INOSITOL
Alguns receptores acoplados à proteína G estão ligados a uma enzima amplificadora diferente: a fosfolipase C. Quando uma molécula sinalizadora ativa a via acoplada à proteína G, a fosfolipase C (PLC) converte um fosfolipídeo de
membrana (bifosfato de fosfatidilinositol) em duas moléculas de segundos mensageiros derivados de lipídeos: o diacilglicerol e o trifosfato de inositol.
O diacilglicerol (DAG) é um diglicerídeo apolar que permanece na porção lipídica da membrana e interage com a proteína-cinase C (PKC), uma enzima ativada por Ca+2 associada à face citoplasmática da membrana celular. A PKC fosforila
proteínas citosólicas que continuam a cascata sinalizadora.
O trifosfato de inositol (IP3) é uma molécula mensageira solúvel em água que deixa a membrana e entra no citoplasma,onde se liga a um canal de cálcio no retículo endoplasmático(RE). A ligação do IP3 abre canais de Ca+2, permitindo a difusão de Ca+2 do RE para o citosol. O próprio cálcio é uma importante molécula sinalizadora, como será discutido posteriormente.
A fosfolipase C , uma vez ativada , propaga o sinal pela degradação de uma molécula lipidica que é um componente da membrana plasmatica . A molecula é um fosfolipideo de inositol que está presente em pequenas quantidades na camada citosolica da bicamada lipidica da membrana. Em razão do envolvimento desse fosfolipideo a via de sinalização que se inicia com ativação da fosfolipase C é conhecida como via fosfolipideo de inositol. Essa cascata de sinalização ocorre em quase todas as células eucariotas e regula várias proteinas efetoras.
A ação da fosfolipase C gera dois pequenos mensageiros : inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) e o diacilglicerol(DAG) e ambos tem um papel fundamental na transmissão do sinal.
O IP3 é um acuçar fosfatado hidrossouvel que é liberado no citosol, onde ele se liga aos canais de Ca+2 que estão na membrana do reticulo endoplasmatico(RE) abrindo-os. O calcio , armazenado no RE , é então liberado para o citosol por meio desse canais abertos, causando um acentuado aumento na concentração citosolica do ion livre , a qual é normalmente , muito baixa . Esse Ca+2 , por sua vez atua como molécula sinalizadora para outras proteinas .
O diacilglicerol é um lipideo que permanece inserido na membrana plasmatica ele atua auxiliando no recrutamento e ativação de uma proteina cinase , que é translocada do citosol para a membrana plasmatica .Essa enzima é denominada proteina-cinase C (PKC) porque também se liga-se ao Ca+2 para se tornar ativa. A PKC, uma vez ativada , fosforila um conjunto de proteinas intracelulares que varia de acordo do tipo celular.
c)RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS 
Os receptores enzimáticos são proteinas transmembranas que possuem duas regiões: uma região receptora, na face extracelular da membrana celular, e uma região enzimática, na face citoplasmática. No entanto , em vez de se associar a uma proteina G, o dominio citoplasmatico do receptor atua como uma enzima – ou forma um complexo com outra proteina com atividade enzimatica. Em alguns casos, a região receptora e a região enzimática são partes da mesma molécula de proteína. Em outros casos, a região enzimática é uma proteína separada. A ligação do ligante ao receptor ativa a enzima. As enzimas dos receptores enzimáticos são proteínas-cinase, como a tirosina-cinase, ou guanilato-ciclase, uma enzima amplificadora que converte o GTP em GMP cíclico (GMPc). Devido à associação desses receptores com enzimas, eles são agrupados em uma família de receptores, chamados de receptores catalíticos. As respostas a elas são lentas e seus efeitos podem exigir muitas etapas de transdução intracelular que levam geralmente a uma mudança na expressão genica 
Ligantes para receptores enzimáticos incluem o hormônio insulina, bem como várias citocinas e fatores de crescimento. A proteína receptora de insulina possui sua própria atividade intrínseca de tirosina-cinase. Em contrapartida, a maioria das proteínas receptoras das citocinas não tem atividade enzimática intrínseca. Em vez disso, a ligação da citocina ativa uma enzima citosólica, chamada de tirosina-cinase da família Janus, abreviada para JAK-cinase (do inglês, Janus family tyrosine kinase).
3) NOVAS MOLÉCULAS SINALIZADORAS
As próximas seções apresentam algumas moléculas sinalizadoras incomuns que são importantes na fisiologia e na medicina. Estas incluem um íon (Ca+2), três gases e uma família de mensageiros derivados de lipídeos. Os processos controlados por essas moléculas sinalizadoras são conhecidos há anos, mas os próprios sinais de controle foram descobertos recentemente.
a) Cálcio 
O cálcio entra na célula através de canais de Ca+2, que podem ser dependentes de voltagem, dependentes de ligantes ou controlados mecanicamente. O cálcio também pode ser liberado de compartimentos intracelulares por segundos mensageiros, como o IP3. A maior parte do Ca+2 intracelular está armazenada
no retículo endoplasmático, onde ele é concentrado por transporte ativo.
Os íons cálcio combinam-se com proteínas citoplasmáticas ligadoras de cálcio para exercer diversos efeitos. Vários tipos de eventos dependentes de cálcioocorrem na célula:
1. O Ca+2 liga-se à proteína calmodulina, encontrada em todas as células. A ligação com o cálcio altera a atividade enzimática, transportadora ou a abertura de canais iônicos
2. O Ca+2 liga-se a outras proteínas reguladoras e altera o movimento de proteínas contráteis ou do citoesqueleto, como os microtúbulos. Por exemplo, a ligação do Ca+2 à proteína reguladora troponina inicia a contração muscular na célula musculesquelética.
3. O Ca+2 liga-se a proteínas reguladoras para desencadear a exocitose de vesículas secretoras. Por exemplo, a liberação de insulina pelas células beta-pancreáticas ocorre em resposta a um sinal de cálcio.
4. O Ca+2 liga-se diretamente a canais iônicos, alterando a abertura destes.Um exemplo desse alvo é o canal de K+ ativado por Ca+2 , encontrado nos neurônios
5. A entrada de Ca+2 em um óvulo fecundado inicia o desenvolvimento do embrião.
b)Gases
Os gases solúveis são moléculas sinalizadoras de curta duração autócrinas/parácrinas que atuam próximo de onde são produzidas. A molécula sinalizadora gasosa mais conhecida é o óxido nítrico (NO, do inglês nitric oxide), mas o monóxido de carbono e o sulfeto de hidrogênio, dois gases mais conhecidos pelos seus efeitos tóxicos, podem também atuar como sinalizadores locais.Eles incialmente denominaram essa molécula como fator de relaxamento derivado do endotélio(EDFR, do inglês, endothelial-derived relaxing factor). Essa
molécula se difunde do endotélio para as células musculares lisas vizinhas, causando o relaxamento do músculo e a dilatação do vaso sanguíneo.
O NO produzido nessa reação se difunde para as células-alvo, onde liga-se a proteínas intracelulares. Em muitos casos, o NO liga-se à forma citosólica da guanilato-ciclase e causa a formação do segundo mensageiro GMPc. Além de relaxar os vasos sanguíneos, o óxido nítrico no encéfalo atua como um neurotransmissor e um neuromodulador.
O monóxido de carbono (CO), um gás conhecido principalmente por seus efeitos tóxicos, também é uma molécula sinalizadora produzida em quantidades mínimas por certas células. Assim como o NO, o CO ativa a guanilato-ciclase e o GMPc, mas também pode atuar independentemente para exercer seus efeitos.
Os alvos do monóxido de carbono são o músculo liso e o tecido neural.
A mais nova molécula sinalizadora gasosa a ser descrita é o sulfeto de hidrogênio (H2S). O sulfeto de hidrogênio (gás sulfídrico) também atua no sistema circulatório, relaxando os vasos sanguíneos. O alho é a fonte dietética principal de precursores contendo enxofre, o que pode explicar os resultados de
estudos que sugerem que comer alho tem efeitos protetores sobre o coração.
d) Lípideos 
Um dos avanços mais interessantes a partir do sequenciamento do genoma humano e do uso de genes para encontrar proteínas tem sido a identificação dos receptores órfãos, que são receptores que não possuem ligante conhecido. Foi a partir desse tipo de pesquisa que os investigadores reconheceram a importância e a universalidade dos eicosanoides, sinalizadores parácrinos derivados de lipídeos que exercem papéis importantes em muitos processos fisiológicos.
Todas as moléculas sinalizadoras eicosanoides são derivadas do ácido araquidônico, um ácido graxo de 20 carbonos. O processo de síntese é uma via chamada de cascata do ácido araquidônico. Para simplificar, dividiremos a cascata em etapas.
O ácido araquidônico é produzido a partir de fosfolipídeos de membrana pela ação da enzima fosfolipase A2 (PLA2, do inglês, phospholipase A2). A atividade da PLA2 é controlada por hormônios e outros sinais. O ácido araquidônico pode agir diretamente como um segundo mensageiro, alterando a atividade de
canais iônicos e de enzimas intracelulares. Ele também pode ser convertido em uma das várias classes de eicosanoides parácrinos. Essas moléculas solúveis em lipídeos podem se difundir para fora da célula e se combinar com receptores nas células vizinhas para exercer sua ação.
Existem dois grandes grupos de moléculas parácrinas derivadas do ácido araquidônico:
1. Os leucotrienos são moléculas produzidas pela ação da enzima lipoxigenase sobre o ácido araquidônico. Os leucotrienos são secretados por certos tipos de leucócitos. Eles têm um papel importante na asma, uma condição respiratória
na qual o músculo liso das vias aéreas se contrai, dificultando a respiração, e em reações alérgicas graves, como a anafilaxia.
2. Os prostanoides são moléculas produzidas quando a enzima cicloxigenase (COX) atua no ácido araquidônico. Os prostanoides incluem as prostaglandinas e as tromboxanas.Esses eicosanoides atuam em diversos tecidos do corpo, incluindo o músculo liso de vários órgãos, plaquetas, rins e ossos. 
Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), como o ácido acetilsalicílico e o ibuprofeno, ajudam a evitar a inflamação pela inibição das enzimas COX e diminuição da síntese de prostaglandinas. Contudo, os AINEs não são específicos e podem ter sérios efeitos colaterais, como sangramento no estômago. A descoberta de que a COX possui duas isoformas, COX1 e COX2, permitiu o desenvolvimento de fármacos específicos para essas isoformas. Inibindo somente a COX2, a enzima que produz prostaglandinas inflamatórias, os médicos esperam tratar a inflamação produzindo menos efeitos colaterais. Contudo, estudos têm mostrado que alguns pacientes que tomam inibidores da COX2 e outros AINEs têm maior risco de ataque cardíaco (infarto do miocárdio)
e derrame (acidente vascular encefálico), de modo que o uso desses fármacos não é recomendado por longos períodos.
Os eicosanoides não são as únicas moléculas sinalizadoras lipídicas. Lipídeos chamados de esfingolipídeos também atuam como sinalizadores extracelulares, ajudando a regular a inflamação, a adesão e a migração celular, e o crescimento e a morte celulares. Assim como os eicosanoides, os esfingolipídeos combinam-se com receptores acoplados à proteína G nas membranas de suas células-alvo
4)MODULAÇÃO DAS VIAS DE SINALIZAÇÃO
a)RECEPTORES
Como os receptores são proteínas, a ligação receptor-ligante apresenta as características gerais das ligações às proteínas, como especificidade, competição e saturação. Reações similares às ligações com proteínas ocorrem
nas enzimas e transportadores. Os receptores, as enzimas e os transportadores também posuem famílias de isoformas
Os receptores possuem sítios de ligação para seus ligantes, do mesmo modo que as enzimas e os transportadores. Assim, diferentes moléculas de ligantes com estruturas similares podem se ligar ao mesmo receptor. Um exemplo clássico deste princípio envolve duas moléculas neurócrinas, responsáveis
pelas respostas de luta ou fuga: o neurotransmissor noradrenalina e seu primo, o neuro-hormônio adrenalina (também chamado de epinefrina). Ambas as moléculas ligam-se a uma classe de receptores, chamados de receptores adrenérgicos. (Adrenérgico é o adjetivo relacionado à adrenalina.) 
A adrenalina e a noradrenalina também competem entre si pelos sítios de ligação no receptor. Os receptores adrenérgicos possuem duas importantes isoformas, denominadas alfa (α) e beta (β). A isoforma α possui maior afinidade de ligação pela noradrenalina, e a isofroma β2 possui afinidade maior pela adrenalina.
· Agonistas e antagonistas
O ligante ativa o receptor e inicia uma resposta, ou o ligante ocupa o sítio de ligação e impede o receptor de responder.Um ligante competidor que se liga ao receptor e produz uma resposta é conhecido como agonista do ligante primário. O ligante competidor que se liga e bloqueia a atividade do receptor é conhecido como antagonista do ligante primário. Um exemplo é a família de estrogênios modificados(hormônios sexuais femininos) utilizada nos anticoncepcionais. Eles são agonistas de estrogênios que existem naturalmente, mas possuem grupos químicos adicionados para protegê-los da degradação e prolongar sua vida ativa.
b)REGULAÇÃO 
A saturação das proteínas refere-se ao fato de que a atividade da proteína alcança uma taxa máxima, uma vez que as células contêm número limitado de moléculas de proteína. A saturação pode ser observada em enzimas, transportadores e receptores. Portanto, a capacidade da célula para responder a um sinal químico pode ser limitada pelo número finito de receptores para aquele sinal. Novos receptores são inseridos na membrana por exocitose,os receptores intracelulares também são produzidos e degradados.Essa flexibilidade permite a uma célula mudar suas respostas aos sinais químicos, dependendo das condições extracelulares e das necessidades internas da célula. Inicialmente, o aumento nos níveis do sinal gera uma resposta aumentada. À medida que essa resposta aumentada continua, as células-alvo podem tentar fazer sua resposta retornar ao normal por regulação para baixo
(down-regulation) ou por dessensibilização dos receptores para o sinal.
A regulação para baixo é uma diminuição do número de receptores. A célula pode remover fisicamente receptores da membrana por endocitose. Um modo mais facilmente reversível e mais rápido de diminuir a resposta da célula é a dessensibilização, a qual pode ocorrer pela ligação de um modulador químico ao receptor.
O resultado da diminuição do número de receptores ou da dessensibilização é uma redução da resposta da célula-alvo, mesmo que a concentração da molécula sinalizadora permaneça alta. A regulação para baixo e a dessensibilização são uma explicação para o desenvolvimento da tolerância a fármacos, uma condição na qual a resposta a uma determinada dose diminui apesar da contínua exposição ao medicamento. Na situação oposta, quando a concentração de um ligante diminui, a célula-alvo pode usar a regulação para cima para tentar manter sua resposta em um nível normal. Na regulação para
cima, a célula-alvo insere mais receptores em sua membrana. Por exemplo, se um neurônio está lesado e incapaz de liberar quantidades normais do neurotransmissor, a célula-alvo pode regular para cima seus receptores. Mais receptores fazem a célula-alvo ficar mais responsiva ao neurotransmissor que estiver presente. A regulação para cima também é programada durante o desenvolvimento como um mecanismo que permite que as células mudem sua responsividade aos fatores de crescimento e a outras moléculas sinalizadoras.
Os sinais são iniciados e finalizados, portanto, as células devem ser capazes de informar quando um sinal finalizou. Isso requer que o processo de sinalização inclua mecanismos de finalização. Por exemplo, para cessar a resposta a um sinal de cálcio, uma célula remove Ca+2 do citosol bombeando-o de volta ao retículo endoplasmático ou para o líquido extracelular. A atividade de um receptor pode ser interrompida de várias maneiras. O ligante extracelular pode ser degradado por enzimas presentes no espaço extracelular. Um exemplo disso é a degradação do neurotransmissor acetilcolina. Outros mensageiros químicos, particularmente os neurotransmissores, podem ser removidos do líquido extracelular sendo transportados para células vizinhas.