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Princípios da imunidade adaptativa APRESENTAÇÃO A resposta imune adaptativa, ou imunidade adaptativa, é a terceira linha de defesa do corpo, sendo ativada só depois que as barreiras físicas e a resposta imune inata falham em vencer o patógeno invasor. Sempre que for dado o alarme de acionamento do sistema imune adaptativo, há uma série de células que são convocadas a se juntarem aos processos inatos, como os linfócitos T e linfócitos B. A resposta adaptativa é classificada em humoral ou celular, de acordo com seu local de ação. Vejamos quais as especificidades de cada tipo de imunidade. Bons estudos. Ao final desta Unidade de Aprendizagem, você deve apresentar os seguintes aprendizados: Reconhecer a resposta imune adaptativa;• Diferenciar os receptores que desencadeiam a resposta imune adaptativa;• Identificar os fenômenos desencadeados na imunidade adaptativa;• DESAFIO A resposta imune adaptativa usa uma estratégia diferente de reconhecimento de patógenos. As células B e T reconhecem os patógenos usando receptores de superfície celular de um único tipo molecular - chamados de receptores de células B (no caso das células B) e receptores de células T, no caso das células T. Relacione os receptores de células B e T às suas funções na imunidade adaptativa. INFOGRÁFICO A resposta imune adaptativa é mediada pela presença de anticorpos. Vejamos agora como se dá o processo de defesa mediado por anticorpos. CONTEÚDO DO LIVRO Você deve ter percebido ao logo da sua vida que de tempos em tempos são realizadas grandes campanhas de vacinação visando proteger a população das mais variadas doenças. Essas campanhas por vezes são focadas em um público específico e direcionadas a todos os indivíduos que ainda não estão vacinados, ou necessitam de dose reforço. Porém, é comum vermos nestas campanhas de vacinação a discriminação de duas populações igualmente importantes, e completamente diferentes: Crianças e Idosos. Não é necessário estudar muito para perceber as inúmeras diferenças entre idosos e crianças. Desenvolvimento biológico, cognitivo, maturidade, aparência, comportamento, entre outras, são evidentes. O que não é tão óbvio, nem tão visível é o comportamento do Sistema Imunológico dessas duas populações. Perceba que essas duas populações costumam estar entre os grupos denominados “de risco” devido a sua fragilidade. E é esta fragilidade que os diferente, pois a imunidade adaptativa de um indivíduo tende a ser alterada durante o curso da vida, sendo virgem e desprotegida na infância (mas com alto poder de adaptação e resposta), e muito robusta e completa na velhice (porém com muita dificuldade para se adaptar). Neste capítulo Princípios da Imunidade Adaptativa da obra Imunologia você verá mais detalhes a respeito da Resposta Imune Adaptativa, compreendendo o que a caracteriza, os principais receptores celulares relacionados e os fenômenos imunológicos causados por ela, e assim, entender melhor o quanto ela impacta o ser humano no curso de sua vida. Boa leitura. IMUNOLOGIA Guilherme Cerutti Müller Princípios da imunidade adaptativa Objetivos de aprendizagem Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados: Reconhecer a resposta imune adaptativa. Diferenciar os receptores que desencadeiam a resposta imune adaptativa. Identificar os fenômenos desencadeados na imunidade adaptativa. Introdução Você deve ter percebido, ao longo dos anos, que, de tempos em tempos, são realizadas grandes campanhas de vacinação com o objetivo de proteger a população das mais variadas doenças. Essas campanhas, por vezes, são focadas em um público específico e, em outras, direcio- nadas a todos os indivíduos que ainda não estão vacinados. Porém, é comum vermos nessas campanhas de vacinação a discriminação de duas populações igualmente importantes e completamente diferentes: crianças e idosos. Não é necessário estudar muito para percebermos as inúmeras di- ferenças entre idosos e crianças. Desenvolvimento biológico, cognitivo, maturidade, aparência, comportamento, entre outras questões, são dife- renças evidentes. O que não é tão evidente nem tão visível é o compor- tamento do sistema imunológico dessas duas populações, que, apesar de distintas, frequentemente apresentam suscetibilidades equivalentes. Perceba que essas duas populações costumam estar entre os grupos denominados “de risco” devido à sua fragilidade, e é essa fragilidade que é completamente diferente, pois a imunidade adaptativa de um indivíduo tende a ser alterada durante o curso da vida, sendo inicialmente virgem e desprotegida na infância (mas com alto poder de adaptação e resposta) e mais completa na velhice (porém, com muita dificuldade para se adaptar). Neste capítulo, você verá mais detalhes a respeito da resposta imune adaptativa, compreendendo o que a caracteriza, os principais receptores celulares relacionados e os fenômenos imunológicos causados por ela. Assim, vai entender melhor o quanto ela impacta o ser humano no curso de sua vida. Resposta imune adaptativa Considerada por alguns autores como sendo a segunda linha de defesa contra infecções e a terceira por outros (alguns não contam as barreiras fi sico-químicas do corpo como um mecanismo de defesa equivalente à imunidade inata e à imunidade adaptativa), a imunidade adaptativa não fi ca restrita ao combate específi co contra infecções, sendo responsável pela regulação do organismo (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Podemos iniciar a reflexão a respeito da imunidade adaptativa a partir dos conceitos de sensibilidade e especificidade, com os quais vemos, primeira- mente, uma imunidade inata altamente sensível, reagindo a vários antígenos que entram em contato com o organismo (porém, pouco específica, o que dificulta a resolução de várias doenças), e, posteriormente, a imunidade adaptativa, que é menos sensível, mas extremamente específica, podendo resolver casos em que a imunidade inata se mostra incapaz (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). No entanto, a principal característica que marca a presença da imunidade adaptativa é a sua capacidade única de gerar memória imunológica, sendo, assim, capaz de responder mais rapidamente e com mais eficácia quando encontra um patógeno pela segunda vez, e essa característica é exclusiva dos seres vertebrados (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). A resposta imune adaptativa é diferenciada em dois tipos, celular e humoral, o que veremos mais detalhadamente a seguir. Resposta imune celular Uma das principais células do sistema imune são os linfócitos T, entre eles, o linfócito T CD4 (também conhecido como linfócito T helper). Essa célula, através das suas variantes Th1, Th2, Th17, Th9, Th22, Treg e TFH, é capaz de regular o sistema imunológico mediando a resposta celular, impactando em diversas outras funções do corpo, como os sistemas endócrino, circulatório e nervoso (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014; PLANK et al., 2017). Todo o processo inicia na medula óssea, onde são geradas as células pro- genitoras de linfócitos T, e, de lá, elas migram para o timo, um órgão bilobado Princípios da imunidade adaptativa2 não apenas capaz de maturar os linfócitos T, mas fundamental para a correta maturação e eficácia desses linfócitos. É justamente lá, no timo, que ocorrerá a seleção nos linfócitos defeituosos e/ou autorreativos e a indução de sua apoptose, permitindo que apenas os linfócitos T funcionais sejam liberados (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Podemos dividir os linfócitos T em dois tipos básicos, os linfócitos T CD4 (auxiliares) e os linfócitos T CD8 (citotóxicos). Os linfócitos T CD4 são chamados também de auxiliares (ou de helpers) devido à sua característica fundamental de operar através da secreção de citocinas, e são essas citocinas que orquestrarão a resposta imunológica. Já as células TCD8 operam através da identificação de células alteradas/danificadas/infectadas, induzindo apoptose ou necrose dessas células, uma respostamuito comum no combate a infecções virais e no desenvolvimento de tumores (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Na Figura 1, é possível observar os principais atores responsáveis pelo funcionamento do sistema imune, os linfócitos T CD4 e CD8. As células T CD8 são assim chamadas por possuírem uma molécula CD8 em sua superfície; com isso, a célula é capaz de identificar o complexo de histocompatibilidade principal do tipo I (MHC-I) e, assim, de identificar células que estão sofrendo algum tipo de alteração/mutação (como células em processo de tumoração e células infectadas por vírus) (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). As células CD8 operam através do receptor de célula T (TCR), que será discutido mais adiante. Esse receptor identifica (no caso das células CD8) o MHC-I que está presente em diversas células do organismo, impedindo que patologias se proliferem no organismo (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Figura 1. Linfócitos T efetores e suas funções. Fonte: Adaptada de Murphy (2014). 3Princípios da imunidade adaptativa Já as células CD4 se dividem em vários subtipos, e existe uma tendência de que se descubram ainda mais subtipos, visto que as recentes descobertas relativas à plasticidade dos lifócitos T observaram que podem ocorrer transi- ções entre diferentes subtipos de linfócitos CD4 durante o curso de suas ações (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Em relação aos subtipos de linfócitos T, as células T CD4 de perfil Th1 são responsáveis por induzir uma resposta imunológica pró-inflamatória ca- racterizada pela forte presença de macrófagos e por ser ativada para combater patógenos intracelulares, como vírus e microbactérias (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Ainda na Figura 1, é possível observar também o subtipo Th2 de linfócito, capaz de estimular os linfócitos B a produzirem anticorpos (preferencialmente IgE); além de mediar resposta imune por mastócitos e eosinófilos, é muito útil para responder a infecções parasitárias. Somado a isso, esse subtipo pode induzir a resposta de hipersensibilidade de tipo I, a alergia, em que o indivíduo reage contra antígenos naturalmente inócuos (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Logo a seguir, está descrita a célula T Th17, que foi caracterizada apenas em 2008 como uma espécie de dissidência das células Th1. Em essência, as células Th17 cumprem muitas funções que antes eram vistas como ati- vidades de células Th1, e não são mais consideradas como Th1, pois não são capazes de secretar a citocina IFN-γ (interferon- γ) e produzem IL-17 em grande quantidade. Essas células trabalham essencialmente contra pa- tógenos extracelulares induzindo respostas neutrofílicas (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Existem ainda as células TFH (linfócitos T foliculares) e Treg (linfócitos T re- gulatórios). Os linfócitos TFH agem nos folículos primários dos órgãos linfoides secundários, auxiliando os linfócitos B a trocar seu isotipo de imunoglobulina e na produção dos anticorpos, ao estimular o linfócito B. Já a célula Treg tem a função de inibir as respostas imunes mediadas por linfócitos T, sempre com o objetivo de evitar que a resposta imune contra patógenos cause danos ao próprio organismo e que células autorreativas efetuem reações autoimunes (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). As células T dependem das células apresentadoras de antígenos, as APCs, que podem ser os macrófagos, as células dendríticas ou os linfócitos B (Figura 2). Princípios da imunidade adaptativa4 Figura 2. Células apresentadoras de antígenos (APCs) distri- buídas de forma distinta no linfonodo. Fonte: Adaptada de Murphy (2014, p. 344). 5Princípios da imunidade adaptativa Essas células são capazes de capturar os patógenos e seus antígenos, para apresentá-los aos linfócitos no órgão linfoide secundário, como pode ser visto na Figura 3. Cada uma delas atua em momentos distintos: os linfócitos B agem como APCs quando capturam os patógenos dentro do órgão linfoide para apresentar seu antígeno ao linfócito T, para que esse libere citocinas que estimulam o linfócito B a se diferenciar em plasmócito e produzir anticorpos; já o macrófago age como APC durante praticamente todo o curso da infecção, sempre para solicitar auxílio dos linfócitos no combate aos patógenos; por fim, as células dendríticas capturam o patógeno quando este invade o organismo, levando-o juntamente com seus antígenos para o órgãos linfoides secundários, e lá ele apresenta os antígenos do patógenos para os linfócitos T. A célula dendrítica utiliza moléculas de MHC (complexo de histocompatibilidade principal) e o linfócito T utiliza seu TCR (receptor de célula T) para identificar o antígeno e ser ativado. Esse processo permite a ativação dos linfócitos T virgens (naive ou inocente para alguns autores) tornando-o um linfócito T efetor (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Figura 3. As células dendríticas (DCs) capturam o antígeno (Ag) e o levam, através do sistema linfático, a um órgão linfoide secundário, onde serão ativados os linfócitos T. Fonte: Adaptada de Murphy (2014, p. 346). Resposta imune humoral Sabendo que a imunidade humoral é mediada pelos linfócitos B, agentes res- ponsáveis pela produção dos anticorpos, a própria produção desses anticorpos Princípios da imunidade adaptativa6 já evidencia a geração da memória imunológica (característica fundamental dos linfócitos). O linfócito B, assim como o T, é ativado no órgão linfoide secundário, mas não necessita do auxílio de uma molécula de MHC, por isso a APC leva consigo amostras de patógenos (criando uma microinfecção dentro do órgão linfóide), de modo que o linfócito B consiga capturar o patógeno, destruí-lo e apresentar seus antígenos para os linfócitos T. O linfócito B será capaz de produzir, uma vez ativado, os anticorpos IgM (primeiros a serem produzidos e mais limitados em ação e alcance), IgG (principal marcador de memória imunológica, o mais dinâmico e potente dos anticorpos), IgA (na forma dimérica é característico de mucosas, mas pode ser encontrado na forma monomérica na circulação), IgE (produzido para combater parasitas helmintos e faz parte da resposta alérgica) e, em menor quantidade, IgD (pouco produzido, tem mais função como receptor de linfócito B) (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Assim como os linfócitos Th17 foram descritos pela primeira vez em 2008, os linfócitos Th9 e Th22 foram descritos posteriormente e, por serem recentes, ainda não estão detalhados nos livros de imunologia. Para saber mais sobre essas novas células, confira os artigos nos links a seguir (em inglês). https://qrgo.page.link/UF4k8 https://qrgo.page.link/4BBym Receptores envolvidos na resposta imune adaptativa Entre todos os receptores envolvidos na resposta imune adaptativa, o MHC, o TCR e o BCR (receptor de células B) merecem destaque por atuarem dire- tamente nos processos de ativação e identifi cação de patógenos. Resposta imune celular Conforme você observou anteriormente, os linfócitos T iniciam a sua caminhada na medula óssea, ainda como células progenitoras, e, de lá, migram para o timo, 7Princípios da imunidade adaptativa onde ocorre a sua maturação. Essa maturação depende de algumas etapas, as quais inicialmente haverá a ligação do receptor Notch ao seu ligante presente na célula progenitora dos linfócitos T, e essa ligação permite que o receptor de IL-7 torne-se ativo nas células progenitoras. Sabendo que a IL-7 é praticamente o combustível que estimula a diferenciação e maturação dos linfócitos, é nesse momento que o rearranjo gênico do receptor de linfócitos T se inicia. O rearranjo gênico do TCR é essencialmente a recombinação de um número limitado de segmentos gênicos que criam um número maior de novas sequências, e esse processo eleva consideravelmente a variabilidade do TCR (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Conforme você pode observar na Figura 4, o TCR é composto por duas cadeias, a α e a β, e cada uma é organizada de forma distinta. Enquanto a cadeia β possui as regiões gênicas V, D e J, que limitam mais a capacidadede rearranjo, a cadeia α possui apenas as porções V e J, permitindo uma maior quantidade de variações (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Figura 4. TCR. Fonte: Parham (2011, p. 127). Princípios da imunidade adaptativa8 Uma vez rearranjado o TCR, o timo necessita avaliar a qualidade deste receptor, e o faz por meio das reações chamadas seleção positiva e seleção negativa. Na seleção positiva, ocorrem duas situações igualmente importantes: a definição do tipo celular CD4 ou CD8 e se o receptor TCR é capaz de identificar uma molécula de MHC. Ambas as situações ocorrem simultane- amente, pois são estimuladas por células do epitélio tímico que expressam moléculas de MHC, e caso essa ligação MHC + TCR seja correta, a célula está “aprovada”. Caso o MHC seja do tipo I, a célula perde a molécula CD4, tornando-se CD8; já caso o MHC seja do tipo II, o inverso ocorre (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Passada essa fase, as células são testadas na seleção negativa frente à sua capacidade de tolerar antígenos próprios. Nessa fase, as moléculas de MHC apresentam antígenos diversos cuja característica em comum é o fato de serem todos próprios. Apenas os linfócitos T que não reconhecerem esses antígenos poderão sair do timo e entrar na circulação, enquanto os que reconhecerem estarão fadados a sofrer um processo de apoptose (PARHAM, 2011; MUR- PHY, 2014). Linfócitos T maduros (porém virgens) são então liberados para a circulação e, assim, iniciam a recirculação de órgão linfoide secundário em órgão linfoide secundário até encontrar a APC portando o antígeno específico para o seu reconhecimento — e, então, ocorrerá a ativação do linfócito. Neste ponto, alguns fatores precisam ser mais detalhados. Primeira- mente, caso a ativação do linfócito ocorra apenas por intermédio da ligação TCR e MHC, esse linfócito T poderá sofrer um processo conhecido como anergia. Uma célula anérgica é aquela que, embora não esteja morta, é incapaz de executar qualquer ação, ficando inutilizada. Dessa forma, para que o linfócito seja ativado e não sofra anergia, é necessário que outros receptores sejam ativados — primeiramente, o CD40 presente na APC e o CD40L presente no linfócito, que, quando conectados, permitem a expressão da molécula B7 na APC. A molécula B7 faz conexão com a molécula de superfície CD28 dos linfócitos, e é justamente essa conexão que viabiliza o reconhecimento e a ativação dos linfócitos T. Neste ponto, ocorre o fenômeno conhecido como seleção clonal (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). A seleção clonal é a identificação do linfócito compatível com o antígeno apresentado pela APC entre tantos clones de linfócitos. Esse fenômeno é seguido da expansão clonal, na qual o linfócito prolifera intensamente em resposta ao estímulo da APC (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). 9Princípios da imunidade adaptativa Com a atualização das pesquisas científicas, em breve, os livros de imunologia poderão adicionar novos conteúdos, pelo menos no que se refere à imunidade adaptativa. Isso porque estamos compreendendo cada vez melhor o fenômeno da plasticidade de linfócitos T CD4, em que as células Th1, Th2, Th17, Th9 e Th22 poderiam não apenas interagir entre si, mas também, e principalmente, transitar de um subtipo para outro. Veja mais detalhes sobre esta questão no artigo do link a seguir. https://qrgo.page.link/CSazy Resposta imune humoral A resposta imune humoral é mediada pelos linfócitos B, que trabalham produ- zindo e secretando anticorpos. Em termos de maturação e ativação, o linfócito B possui algumas similaridades com o linfócito T, mas são células diferentes. A história do linfócito B começa (como sempre) na medula óssea, onde a célula progenitora inicia o seu processo de maturação ao identificar a molécula de superfície das células estromais da medula denominada “SCF” com seu receptor “Kit”. A identificação dessa molécula permite que a célula progenitora expresse adequadamente o receptor de IL-7 e, assim, passe a desenvolver o seu BCR. Assim como no caso de TCR, a IL-7 estimula o rearranjo gênico do BCR, que pode ser dividido em cadeia pesada e cadeia leve (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Inicialmente, ocorre o rearranjo da cadeia pesada do linfócito B para conse- guir obter uma cadeia pesada funcional. O teste para verificar a funcionalidade da cadeia pesada é realizado pela molécula chamada “cadeia leve substituta”, que, caso não seja compatível com a cadeia pesada formada, força a célula a buscar um novo rearranjo (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Uma vez formada a cadeia pesada, a célula prolifera intensamente para, então, iniciar o rearranjo da cadeia leve, que pode ser repetido diversas vezes até encontrar uma formação compatível com a cadeia pesada (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Formado o BCR (basicamente IgM e IgD), a medula óssea busca testar a qualidade desses receptores e, por conta disso, o estroma da medula óssea passa a expressar diversos antígenos próprios para testar a capacidade autor- reativa desses novos linfócitos B. Caso a célula não identifique os antígenos próprios, a célula é liberada para sair da medula óssea, porém, caso a célula Princípios da imunidade adaptativa10 identifique algum antígeno próprio, ela é retida na medula e induzida a refazer o rearranjo da cadeia leve. Esse rearranjo da cadeia leve é repetido até que a célula encontre uma conformação que não seja autorreativa ou que se esgotem as possibilidades de rearranjo (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Posteriormente, a célula B é atraída por uma célula dendrítica folicular para dentro do folículo primário de um órgão linfoide secundário. Lá, a célula dendrítica folicular induz a expressão de mais IgD no linfócito B, de modo que a célula passa a ser capaz de identificar os antígenos e ativar o linfócito B (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Já maduro, o linfócito B identifica os patógenos inteiros levados pela APC para dentro do órgão linfoide secundário. Para que se dê a ativação, é preciso que ocorra um processo de ligação cruzada, com vários BCRs aderidos ao patógeno, pois, se não, a célula poderá sofrer anergia como um mecanismo de proteção que impede o linfócito B de ser ativado por antígenos solúveis, inca- pazes de promover uma ligação cruzada (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Outro sinal também é necessário para ativar o linfócito B, e ele é dado quando o complexo correceptor de linfócito B (formado por CR2, CD19 e CD81) identifica fragmentos proteicos do sistema complemento aderidos à membrana celular do patógeno (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Fenômenos derivados da resposta imune adaptativa Imunossenescência O processo da imunossenescência (envelhecimento do sistema imune) pode ser considerado como um dos mais importantes fenômenos da reposta imune adaptativa, pois impacta de forma muito ampla a vida das pessoas. Lembrando que os linfócitos sofrem a sua maturação dentro do timo, qualquer alteração que o timo sofra impactará a maturação dos linfócitos T, e é justamente isso que ocorre continuamente a partir do momento em que você nasce (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Cerca dos 8 a 10 anos de idade, é muito provável que o seu timo estivesse no ápice da sua evolução e, por estar no seu melhor estado, marca também o início do processo de envelhecimento do timo, da sua involução tímica. Gradativamente, as células tímicas são substituídas por adipócitos e, em consequência, reduzindo a capacidade desse órgão de maturar linfócitos T. Esse processo é natural e acontece com todas as pessoas, porém, é 11Princípios da imunidade adaptativa preciso ter cuidado com fatores que pode acelerar esse processo, como o estresse crônico e o uso contínuo de corticosteroides (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Como podemos observar na Figura 5, estão demonstradas lâminas his- tológicas do timo de uma criança (a) e de um idoso (b). Essa comparação é fundamental para entender a razão pela qual essas duas populações estão continuamente suscetíveis a diversas infecções (PARHAM, 2011; MURPHY,2014) A criança possui um timo no ápice do seu potencial e tem a maior habi- lidade possível de identificar diferentes patógenos, pois pode gerar uma alta variabilidade de linfócitos T. Porém, ela não possui praticamente nenhuma memória imunológica, de modo que terá que iniciar uma resposta imune do zero a cada contato com patógenos, adoecendo continuamente. Já o idoso, em geral, não adoece do mesmo modo que uma criança, pois possui muita memória imunológica devido aos longos anos de exposição a diversos patógenos. No entanto, quando esse idoso encontra um patógeno que ele nunca enfrentou, tem dificuldade maior para combatê-lo, pois, com um timo extremamente involuído, há uma limitação em aumentar a diversidade de linfócitos T (PA- RHAM, 2011; MURPHY, 2014). Figura 5. Involução tímica. Fonte: Parham (2011, p. 189). Razão CD4/CD8 A análise da razão de células T CD4 por células T CD8 é comumente utilizada para analisar a saúde do sistema imune dos indivíduos. Em idosos, pode ser interessante analisar essa marcação, inclusive como biomarcador para imu- nossenescência, pois pode ocorrer uma expansão inespecífi ca de células CD8 nessa população (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Princípios da imunidade adaptativa12 Porém, as análises de CD4 e CD8 são rotineiramente utilizadas para avaliar o estado de saúde de indivíduos portadores do vírus HIV (vírus da imunodefici- ência humana). Nesta infecção, as células CD4 são continuamente desgastadas e destruídas, até que chegam a certo ponto em que a imunodeficiência toma forma e o indivíduo pode ser considerado como portador de aids (síndrome da imunodeficiência humana adquirida). O que fica claro em ambas as situa- ções é que os linfócitos T são fundamentais para vida, e a sua ausência e/ou deficiência complicam muito o estudo de saúde, principalmente quando essa deficiência ocorre com os linfócitos T CD4, que, sendo uma das células mais importantes do sistema imune, pode acarretar inclusive o óbito do paciente (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). No caso do HIV, as células CD4 são destruídas tanto pelo próprio vírus quanto pelas células CD8 que identificam a infecção viral e tratam de induzir a morte celular da CD4 infectada. Quando a contagem de células CD4 fica abaixo de 200 e não ultrapassa 400 células por microlitro, podemos considerar que o indivíduo está com a síndrome da imunodeficiência humana adquirida. Essa infecção ocorre através da molécula CD4 e também pelo coreceptor CCR5, servindo ambos como porta de entrada para o vírus (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Existe um grupo de pessoas, cerca de 1% da população caucasiana, que possui resistência ao vírus por possuir uma mutação no gene que codifica o receptor de quimiocinas CCR5. Nessas pessoas, o vírus é incapaz de infectar por não conseguir penetrar na célula humana. Com base nisso, em 2007, foi realizado um transplante de medula óssea em Berlim (Alemanha), caso que pode ser considerado como o primeiro que resultou na cura de um paciente HIV positivo. Claro que o transplante não foi testado devido ao HIV, mas, sim, porque, além da infecção, o paciente em questão desenvolveu também um quadro de leucemia, e tendo vista a possibilidade de ter uma medula com a mutação correta, o procedimento foi realizado e até o ano de 2019 a carga viral do paciente manteve-se zerada (ROSEN; GEHA, 2002; PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Autoimunidade e hipersensibilidade A resposta imune adaptativa também é fundamental para que ocorra a res- posta autoimune, pois a causa mais óbvia para o desenvolvimento de uma patologia autoimune é a falha no controle de qualidade dos linfócitos no seu processo de maturação. Então, um linfócito T (principalmente) autorreativo liberado na circulação tem um potencial muito grande de causar danos severos 13Princípios da imunidade adaptativa em uma pessoa. Já com o linfócito B o mesmo problema pode não ser tão grave, visto que é necessário que exista um linfócito T ativado para o mesmo antígeno capaz de estimular o linfócito B a produzir anticorpos, reduzindo a importância do linfócito B como mediador da resposta autoimune (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Da mesma maneira, nas reações de hipersensibilidade, a mediação dos linfócitos causará diferentes danos e problemas, principalmente pela capacidade dos linfócitos de desenvolver memória imunológica e, assim, serem reativados rapidamente ao encontrarem o antígeno novamente. Nesse contexto, há um destaque para as reações de hipersensibilidade de tipo I, também conhecidas como reações alérgicas, as quais compreendem a identificação de antígenos do ambiente e reação imunológica exacerbada a eles, levando a danos variáveis ao indivíduo. As doenças causadas podem ser rinite alérgica, asma, dermatite e as mais graves são a anafilaxia e o choque anafilático (ROSEN; GEHA, 2002; PARHAM, 2011; MURPHY, 2014)]. Rejeição a transplantes O processo de rejeição a um tecido transplantado é muito semelhante ao processo de defesa do organismo contra uma infecção viral, com ação de linfócitos Th1 e CD8, mas o principal fator e o mais efetivo é a capacidade dos linfócitos de gerar memória. Assim, uma vez que o linfócito esteja ativado contra o enxerto, é extremamente difícil que o órgão não seja rejeitado. Toda a medicação deve focar em impedir essa ativação, portanto, você deve observar essa reação da mesma maneira como observaria a resposta imunológica contra uma infecção viral (PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Como em qualquer resposta imune, tudo se inicia com uma APC cap- turando o antígeno e levando-o para um órgão linfoide secundário, onde ocorrerá a ativação do linfócito T. Porém, no caso de transplantes de enxertos, o processo é sensivelmente diferente, pois, com a APC sendo proveniente do tecido enxertado, pode haver o desenvolvimento do processo conhecido como alorreconhecimento direto ao ativar os linfócitos T — é justamente esse o processo que deve ser inibido para que seja evitada a rejeição aguda. Além disso, pode ocorrer o alorreconhecimento indireto, com as moléculas de HLA provenientes da APC sendo utilizadas pelas APCs do receptor, resultando em um processo de rejeição crônica. Ainda é possível que ocorra uma rejeição hiperaguda, que ocorre quando o paciente já possui aloanticorpos anti-HLA Princípios da imunidade adaptativa14 antes do transplante devido a contato anterior com tecido humano não próprio (múltiplos partos, muitas transfusões sanguíneas ou mesmo um transplante de órgão anterior) (ROSEN; GEHA, 2002; PARHAM, 2011; MURPHY, 2014). Para a obtenção do sucesso no transplante, evitando esses processos de rejeição, são utilizadas terapia imunossupressora e, com isso, aumenta-se a sobrevida do enxerto e do paciente. MURPHY, K. M. Imunobiologia de Janeway. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014. PARHAM, P. O sistema imune. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2011. PLANK, M. W. et al. Th22 Cells Form a Distinct Th Lineage from Th17 Cells In Vitro with Unique Transcriptional Properties and Tbet-Dependent Th1 Plasticity. Journal of Im- munology, v. 198, n. 5, p. 2182-2190, Mar. 2017. Disponível em: https://www.jimmunol. org/content/198/5/2182. Acesso em: 23 set. 2019. ROSEN, F.; GEHA, R. Estudo de casos em imunologia: um guia clínico. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2002. Leituras recomendadas CAZA, S., LANDAS, S. Functional and Phenotypic Plasticity of CD4+ T Cell Subsets. BioMed Research International, v. 2015, n. 521957, Jun. 2015. Disponível em: https:// www.researchgate.net/publication/283965760_Functional_and_Phenotypic_Plas- ticity_of_CD4_T_Cell_Subsets. Acesso em: 23 set. 2019. KINDT, T. J.; GOLDSBY, R. A.; OSBORNE, B. A. Imunologia de Kuby. 6. ed. Porto Alegre: Artmed; 2008. LI, J. et al. IL-9 and Th9 cells in health and diseases: from tolerance to immunopathology. Cytokine and Growth Factor Reviews, v. 37, p. 47-55, Oct. 2017. Disponível em: https:// www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1359610117301090?via%3Dihub. Acesso em: 23 set. 2019. 15Princípiosda imunidade adaptativa DICA DO PROFESSOR Assista agora à videoaula preparada para esta Unidade. Nela, vamos demonstrar os princípios da imunidade adaptativa. Conteúdo interativo disponível na plataforma de ensino! EXERCÍCIOS 1) Em se tratando de imunidade adaptativa, analise as afirmações: I- Podemos chamá-la de imunidade natural. II-Pode ser caracterizada devido a sua especificidade e apresenta uma notável característica de memorizar com quais antígenos nosso corpo já entrou em contato. III- As células que compõem a imunidade adaptativa são da linhagem mieloide. IV- Apenas os seres vertebrados apresentam imunidade adaptativa. A) Apenas II e IV estão corretas. B) Apenas II, III e IV estão corretas. C) Apenas I está incorreta. D) Apenas I, II e III estão incorretas. E) Todas as alternativas estão corretas. 2) Como podemos chamar os linfócitos que não tiveram contato com antígenos? A) Linfócito T efetor. B) Linfócito B efetor. C) Natural killer. D) Naïve. E) APC. 3) Assinale a alternativa que representa as classes de linfócitos: A) Linfócitos B, linfócitos T e defensinas. B) Linfócitos, basófilos e leucócitos. C) Linfócito T, linfócito B, APC e NK. D) Linfócito B, linfócito T auxiliar, linfócito T citotóxico, linfócito T regulador e célula natural killer (NK). E) Nenhuma das alternativas. 4) O complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de classe II é responsável pela ativação de: A) Basófilos. B) CD8. C) Anticorpos. D) APC. E) CD4. 5) As imunoglobulinas produzidas pelas células B e pelas células plasmáticas são divididas em cinco classes ou isotipos. Assinale a alternativa que representa as isoformas apresentadas pelos anticorpos. A) IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. B) IgA, IgD, IgE, IgG e IgC. C) IgA, IgF, IgE, IgG e IgM. D) IgA, IgD, IgE, IgG e IgN. E) IgR, IgD, IgE, IgG e IgM. NA PRÁTICA Na patologia do HIV-1, há um extenso comprometimento nos receptores do tipo CD4 (depleção). SAIBA + Para ampliar o seu conhecimento a respeito desse assunto, veja abaixo as sugestões do professor:
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