Aula 5 Biofarmácia

Prévia do material em texto

DESCRIÇÃO
Apresentação dos conceitos de Biofarmácia, da importância da etapa biofarmacêutica para o
efeito de um medicamento e uma explanação dos diversos fatores relacionados à
biodisponibilidade de um fármaco.
PROPÓSITO
Conhecer os diferentes fatores que influenciam na biodisponibilidade de um fármaco é de
fundamental importância para o desenvolvimento e a manipulação de produtos farmacêuticos com
características adequadas.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Compreender os principais conceitos em Biofarmácia e os fatores fisiológicos que interferem na
absorção de fármacos
MÓDULO 2
Reconhecer os diversos fatores que interferem na biodisponibilidade dos fármacos
MÓDULO 3
Identificar a relação entre fatores tecnológicos na fabricação de medicamentos e a
biodisponibilidade de fármacos
INTRODUÇÃO
Os fármacos, ou insumos farmacêuticos ativos (IFA), são as moléculas responsáveis por efeitos
terapêuticos. Apesar disso, um conjunto de fatores é necessário para que este efeito seja
alcançado. De acordo com a forma farmacêutica, com os componentes escolhidos, com a
tecnologia utilizada para a fabricação e com as características do paciente, um maior ou menor
grau de absorção desse fármaco pode acontecer.
Neste conteúdo, conheceremos um pouco mais sobre os fatores que interferem na
biodisponibilidade dos fármacos. Falaremos sobre os aspectos relacionados à formulação, aos
processos tecnológicos envolvidos no seu preparo e aos fatores fisiológicos e patológicos do
paciente.
Veremos, ainda, a importância da etapa biofarmacêutica para o desenvolvimento de formulações
capazes de exercer o efeito desejado e os recursos tecnológicos que podemos utilizar para
solucionar possíveis problemas.
Vamos começar?
MÓDULO 1
 Compreender os principais conceitos em Biofarmácia e os fatores fisiológicos que
interferem na absorção de fármacos
Imagem: Shutterstock.com
BIOFARMÁCIA
Biofarmácia é o estudo de como as propriedades físico-químicas dos fármacos, das formas
farmacêuticas e as vias de administração afetam a velocidade e o grau de absorção do fármaco.
Ao ser administrado pelo paciente, independentemente da via de administração escolhida, o
fármaco precisa ser liberado da forma farmacêutica de modo previsível e reprodutível. Em
seguida, para algumas formas farmacêuticas, ele precisará se dissolver nos fluidos biológicos
para, então, permear as membranas.
Dependendo da via de administração, uma parte ficará no local de aplicação e a outra será
absorvida, podendo sofrer metabolização e ser distribuída, atingindo o local de ação. Quando a
quantidade de fármaco que atinge essa região é maior que a concentração mínima eficaz, o efeito
terapêutico é obtido.
Narramos, neste parágrafo, uma sequência de eventos que constituem as etapas biofarmacêutica,
farmacocinética e farmacodinâmica, conforme o esquema mostrado na Figura 1. As
propriedades biofarmacêuticas mais importantes a serem avaliadas e que vão fornecer
informações sobre a extensão de absorção do fármaco são a solubilidade e a permeabilidade.
Imagem: Michelle Sarcinelli.
 Figura 1: Etapas biofarmacêuticas, farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
Imagem: Shutterstock.com
SOLUBILIDADE DO FÁRMACO
Após ser ingerido pela via oral, um comprimido precisará passar por um processo de
desintegração, seguido por um processo de desagregação e dissolução do fármaco nos fluidos
gastrointestinais. Essa etapa é essencial para que o fármaco possa ser absorvido e, portanto, seu
estudo constitui uma parte importante da Biofarmácia.
A dissolução de um fármaco nos fluidos biológicos pode ser estudada in vitro, ou seja, utilizando-
se equipamentos em um laboratório (Figura 2).
Imagem: Shutterstock.com
 Figura 2: Dissolutor utilizado para a realização do teste de dissolução in vitro.
Para isso, o teste de dissolução do fármaco em meios de diferentes pHs (por exemplo, pH ácido
estomacal, pH plasmático e pH intestinal) fornece uma ideia do comportamento e da capacidade
do fármaco de se dissolver ao longo do trato gastrointestinal (TGI), em um período definido.
Esse teste precisa ser discriminativo, ou seja, mostrar as diferenças no comportamento de
dissolução do fármaco para diferentes meios e formulações. Além disso, buscamos que ele reflita,
o máximo possível, a realidade, de modo a permitir que estabeleçamos o que chamamos de
correlação in vitro/in vivo, ou seja, associar com confiança o que é mostrado nos testes
laboratoriais com a absorção do fármaco no organismo.
Isso só é possível para os fármacos cuja dissolução é a etapa limitante (Etapa mais lenta e/ou
mais difícil de ser vencida.) do processo de absorção. Quando isso acontece, em alguns casos, é
possível que o teste de dissolução possa substituir alguns dos estudos in vivo exigidos durante o
desenvolvimento de novos produtos.
PERMEABILIDADE
Para que sejam absorvidas, as moléculas do fármaco devem atravessar o epitélio intestinal,
passando através das células epiteliais ou entre elas para, então, atingir a circulação sistêmica.
A permeabilidade pode ser avaliada por meio de métodos:
IN SILICO
(computacionais, considerando parâmetros físico-químicos).
IN VITRO
(utilizando equipamentos em laboratórios).
IN SITU
(utilizando células).
IN VIVO
(utilizando animais).
A permeabilidade será afetada pela estrutura molecular e pelas propriedades do fármaco e das
membranas celulares.
BIODISPONIBILIDADE
A biodisponibilidade de um fármaco é definida como a fração da dose administrada que é
absorvida inalterada para a circulação sistêmica. Sua determinação nos fornece o resultado do
efeito dos parâmetros de solubilidade e permeabilidade. O método mais usado para avaliar a
biodisponibilidade de um fármaco é a construção de uma curva de concentração plasmática x
tempo.
Para isso, administramos uma dose do fármaco por via oral em um paciente e coletamos amostras
de sangue em intervalos regulares de tempo para a análise da concentração do fármaco.
Com esses dados, é possível construir a curva que nos mostrará como a concentração do
fármaco na corrente sanguínea varia ao longo do tempo. A biodisponibilidade será definida pela
medida da Área Sob a Curva (ASC), que nos diz a quantidade total de fármaco absorvida para a
circulação sistêmica após a administração de uma dose única, conforme mostrado na Figura 3.
Imagem: AULTON, M. Delineamento de formas farmacêuticas. 4. ed. Rio de Janeiro: Elsevier,
2016. (Versão virtual sem paginação).
 Figura 3: Curva de concentração plasmática x tempo após a administração de
uma dose por via oral.
VAMOS ENTENDER O QUE ESSE GRÁFICO NOS
DIZ?

1
Quando o fármaco é administrado, ainda não temos fármaco no sangue, de modo que a
concentração plasmática será zero. Com o passar do tempo, o fármaco passará pelo TGI,
momento em que passará pelos processos de desintegração, dissolução e permeação sendo,
assim, absorvido.
2
A concentração plasmática começa, então, a aumentar porque nesse início a velocidade de
absorção ainda é maior que a velocidade de retirada do fármaco do sangue (que acontece pelos
mecanismos de distribuição e eliminação).


3
A concentração continua subindo até atingir o que chamamos de pico de concentração plasmática
(Cmax), a partir do qual os mecanismos de retirada do fármaco do sangue começam a predominar.
O tempo até o pico de concentração ser atingido é chamado de Tmax.
4
Depois de um tempo, todo o fármaco que estava biodisponível já foi absorvido, e a retirada do
fármaco que sobrou na corrente sanguínea é feita somente pelos mecanismos de metabolização
e/ou eliminação, e não mais pela distribuição.

Como dito, a biodisponibilidade será obtida através da ASC. A biodisponibilidade absoluta pode
ser calculada comparando-se a ASC de um fármaco administrado por determinada via
(extravenosa) com a ASC de um fármaco administrado por injeção intravenosa, como mostrado na
Figura 4.
Imagem: AULTON, M. Delineamento de formas farmacêuticas. 4. ed. Rio de Janeiro: Elsevier.
2016. (Versãovirtual sem paginação).
 Figura 4: Comparação de curvas de concentração plasmática por
via extravenosa e intravenosa.
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA
A biodisponibilidade relativa pode ser calculada comparando-se a ASC de um fármaco
administrado em determinada forma farmacêutica com a ASC de um fármaco administrado em
uma outra forma farmacêutica com eficácia clinicamente comprovada do mesmo fármaco.
Geralmente, ela é utilizada quando o fármaco não pode ser administrado pela via intravenosa.
Quando as formas farmacêuticas teste e padrão que contêm a mesma dose, do mesmo fármaco e
administradas sob as mesmas condições, não apresentam diferenças significativas na ASC, Cmax
e Tmax, elas são consideradas bioequivalentes.
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
VEM QUE EU TE EXPLICO!
COMPARAÇÃO DE CURVAS DE BIODISPONIBILIDADE
A especialista Patrícia Dias explica a comparação de formulações por meio das curvas de
concentração plasmática e o conceito de bioequivalência. Vamos lá!
SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO
BIOFARMACÊUTICA
O sistema de classificação biofarmacêutica (BCS) classifica os fármacos em quatro categorias,
baseadas nas suas características de solubilidade aquosa e permeabilidade à mucosa
gastrointestinal. Veja, no quadro a seguir, essas categorias.
Imagem: Elaborada por Michelle Sarcinelli.
 Quadro 1. Sistema de classificação biofarmacêutica.
Esse sistema nos ajuda a identificar, de forma rápida, qual é a etapa limitante da absorção de
determinado fármaco e quais são os desafios tecnológicos envolvidos no desenvolvimento de uma
formulação para ele.
Um fármaco é considerado altamente solúvel quando sua maior dose é solúvel no volume
estimado de um copo de água (~250 mL) na faixa de pH do TGI (1-8). Por outro lado, se ele
precisa de um volume maior que esse para se dissolver, então ele é considerado de baixa
solubilidade. Quanto à permeabilidade, considera-se altamente permeável um fármaco do qual
mais de 90% da dose é absorvida.
VEJAMOS, AGORA, AS CARACTERÍSTICAS DOS
FÁRMACOS DE CADA CLASSE.
FÁRMACOS DE CLASSE I
Geralmente, são rapidamente absorvidos porque se dissolvem facilmente e têm facilidade de
permear a parede intestinal.
FÁRMACOS DE CLASSE II
Têm baixa solubilidade e, portanto, esta etapa é considerada a etapa limitante para a absorção.
Assim, os testes de dissolução in vitro podem ser bons preditivos do comportamento in vivo dos
fármacos pertencentes a essa classe. Recursos tecnológicos podem ser utilizados para melhorar
a solubilidade e, consequentemente, a absorção desse tipo de fármaco, como, por exemplo, o uso
de surfactantes na formulação.
FÁRMACOS DE CLASSE III
De alta solubilidade, têm, porém, dificuldade de permear a parede intestinal. Neste caso,
alterações na formulação que auxiliem nesse processo podem ser uma alternativa. A veiculação
em adjuvantes lipídicos é uma estratégia.
FÁRMACOS CLASSE IV
Por ter baixa solubilidade e baixa permeabilidade, costumam ter baixa biodisponibilidade oral. A
formulação de pró-fármacos ou o uso de sistemas nanotecnológicos de distribuição de fármacos
podem ser alternativas nesse caso.
PRÓ-FÁRMACOS
Pró-fármacos são moléculas sem atividade farmacológica que dão origem ao fármaco após
serem metabolizadas no organismo.
FATORES FISIOLÓGICOS QUE AFETAM A
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Após a liberação da forma farmacêutica e da dissolução nos fluidos gastrointestinais, o fármaco
precisa permanecer em solução, manter-se estável em toda a faixa de pH do TGI, ser resistente à
degradação enzimática no lúmen intestinal e atravessar a membrana gastrointestinal. Após essas
etapas, ele chegará ao fígado, onde poderá sofrer metabolização antes de alcançar a circulação
sistêmica.
Todas essas etapas podem se constituir como barreiras à absorção, podendo afetar a
biodisponibilidade do fármaco. Vamos ver, agora, os fatores fisiológicos que podem afetar essa
absorção.
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
Imagem: Shutterstock.com
TRÂNSITO NO TGI
O tempo que o fármaco leva para chegar até o intestino, onde a maioria dos fármacos é
absorvida, dependerá de fatores como a posição do paciente (a posição em pé favorece uma
passagem mais rápida), a forma farmacêutica (líquidos se deslocam mais rápido que sólidos) e o
conteúdo no interior do estômago.
ESVAZIAMENTO GÁSTRICO
Imagem: Shutterstock.com
TEMPO DE ESVAZIAMENTO GÁSTRICO
O tempo de esvaziamento gástrico será afetado pela condição de alimentação do paciente e pela
forma farmacêutica. O tempo médio de residência gástrica varia de cinco minutos a duas horas.
Quando o indivíduo está alimentado, a motilidade estomacal está maior, acelerando o trânsito do
medicamento. Por outro lado, determinados alimentos retardam o esvaziamento gástrico, como
alimentos gordurosos. Neste caso, a velocidade com que o fármaco deixará o estômago será
menor.
ESFÍNCTER PILÓRICO
O esfíncter pilórico permite a passagem de líquidos e pequenas partículas, incluindo formas
farmacêuticas líquidas e sólidas desintegradas. As formas farmacêuticas que não se
desintegraram, porém, serão retidas no estômago por maiores períodos. Essa estratégia pode ser
desejável no caso de formulações de liberação prolongada, por exemplo.
TRÂNSITO NO INTESTINO DELGADO
O tempo médio de residência no intestino delgado é de três a quatro horas. Esse tempo será
particularmente importante no caso de formulações de liberação prolongada, em que o fármaco é
solto lentamente, ou para as de revestimento entérico, que só libertarão o fármaco no intestino.
PH GASTROINTESTINAL
Já sabemos que o pH estomacal é ácido, variando de 1 a 3,5 em estado de jejum e de 3 a 7,
dependendo do alimento ingerido, podendo retornar aos valores mais baixos após cerca de duas a
três horas. Conhecer essa fisiologia é importante, pois, dependendo da estabilidade do fármaco
nos pHs citados, sua administração poderá ser recomendada acompanhando a refeição, por
exemplo.
Além da estabilidade, o pH do TGI também influenciará em sua dissolução e absorção, uma vez
que afetará a solubilidade e o quanto a molécula estará ionizada. De um jeito ou de outro, a
biodisponibilidade poderá ser afetada:
Se for degradado, menos fármaco atingirá a corrente sanguínea em sua forma inalterada.
Se não dissolver corretamente, não estará disponível para ser absorvido;
Se estiver na sua forma ionizada, enfrentará dificuldades para permear através da parede
intestinal e ser absorvido.
METABOLIZAÇÃO NO TGI
Imagem: Shutterstock.com
Uma vez que o TGI é a região onde ocorre a digestão dos alimentos, muitas enzimas digestivas
podem ser encontradas no local. A pepsina é a principal enzima encontrada no suco gástrico,
enquanto lipases, amilases e proteases são secretadas pelo pâncreas no intestino delgado após a
ingestão de alimentos.
Dessa forma, fármacos com características semelhantes aos nutrientes alvos dessas enzimas
poderão ser degradados, como fármacos proteicos, pelas pepsinas e proteases; e fármacos
veiculados em formulações oleosas pelas lipases.
 VOCÊ SABIA
Determinados alimentos são capazes de influenciar na metabolização pré-sistêmica (que ocorre
no TGI). Alguns sucos ácidos inibem o citocromo P450 intestinal, por exemplo, diminuindo o
metabolismo de fármacos suscetíveis a esse metabolismo e aumentando sua biodisponibilidade.
Imagem: Shutterstock.com
METABOLIZAÇÃO HEPÁTICA
O fígado é o principal órgão responsável pela metabolização de fármacos, agindo como uma
barreira à absorção de fármacos pela via oral. De acordo com a intensidade desse metabolismo,
também conhecido como metabolismo de primeira passagem, uma maior ou menor quantidade de
fármaco chegará inalterada à corrente sanguínea, o que influenciará na sua biodisponibilidade.
 EXEMPLO
A atorvastatina é um exemplo de fármaco que é administrado por via oral, mas apresenta
biodisponibilidade diminuída, pois sofre extenso metabolismo de primeira passagem. Em alguns
casos, esse metabolismoé tão intenso que o fármaco não pode ser administrado pela via oral,
como nos casos da insulina e da enoxaparina.
DOENÇAS
Qualquer doença capaz de alterar o pH ao longo do TGI, o fluxo sanguíneo intestinal, a motilidade
gastrointestinal; o esvaziamento estomacal; a permeabilidade da parede intestinal; e a secreção
de bile e enzimas digestivas poderá afetar a dissolução e/ou absorção de um fármaco. Pacientes
HIV positivo, em geral, têm um pH estomacal mais baixo, assim como portadores da Doença de
Crohn e a colite ulcerativa.
Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC), em geral, têm o fluxo sanguíneo diminuído
e a motilidade intestinal retardada, resultando na redução da absorção de fármacos. Já pacientes
com doença celíaca costumam ter uma maior velocidade de esvaziamento gástrico e uma maior
permeabilidade intestinal.
DOENÇA DE CROHN
Doença inflamatória crônica que pode atingir todo o sistema digestório, especialmente o íleo
e o cólon. Os principais sintomas são dor abdominal associada a episódios diarreicos, febre
e deficiência na absorção de nutriente, ocasionando perda de peso e enfraquecimento.
TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA
A parede gastrointestinal é a principal barreira à absorção de fármacos a partir do TGI. Ela
separa o lúmen do estômago e dos intestinos da corrente sanguínea, de modo que o fármaco
precisará atravessá-la para ser absorvido e distribuído.
As membranas das células que formam o epitélio no TGI são constituídas por uma bicamada
fosfolipídica, contendo, em sua composição, lipídeos, lipoproteínas e polissacarídeos, ou seja,
características majoritariamente lipofílicas.
Assim, pode ser considerada uma membrana semipermeável, como uma peneira lipídica, que
permite a passagem de moléculas lipossolúveis por ela, e a passagem de água e de pequenas
moléculas hidrofílicas através de seus poros aquosos. Por outro lado, moléculas altamente
carregadas ou muito grandes não conseguirão ultrapassá-la.
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
Imagem: Shutterstock.com
 Ilustração para membrana celular e biologia.
O transporte de fármacos através da membrana pode acontecer de duas formas:
Por dentro de uma célula (transporte transcelular).
Por entre as células (transporte paracelular).
Para a via transcelular, há alguns tipos de transporte, como será mostrado a seguir:
DIFUSÃO PASSIVA SIMPLES
Tipo de transporte utilizado por moléculas lipofílicas pequenas. Segundo a Lei de Difusão de Fick,
o transporte acontece de acordo com um gradiente de concentração, ou seja, da região mais
concentrada (no lúmen do TGI) para a menos concentrada (na corrente sanguínea) e, por isso,
ocorre de forma espontânea e sem gasto de energia externa. Esse gradiente de concentração
é mantido pois, ao alcançar a corrente sanguínea, o fármaco será rapidamente distribuído para
outras regiões do organismo. A Figura 5 ilustra esse tipo de transporte.
Imagem: Shutterstock.com.
 Figura 5: Esquema representativo da difusão passiva simples.
Para um medicamento absorvido por difusão passiva, a velocidade de permeação aumenta em
uma relação linear com a concentração do fármaco, ou seja, quanto maior a concentração do
fármaco, maior será a velocidade de permeação.
Esse transporte dependerá das características físico-químicas do fármaco, da área de membrana
disponível para absorção e do gradiente de concentração. Devido às microvilosidades que
aumentam muito a área superficial, o intestino delgado será a principal região de absorção de
fármacos.
Em resumo, fármacos lipofílicos terão maior capacidade de atravessar a membrana por
difusão passiva simples. Para medicamentos que atuam como eletrólitos fracos, o grau de
ionização influenciará sua permeabilidade, uma vez que uma espécie ionizada contém uma carga
e, portanto, é mais solúvel em água do que as espécies não ionizadas, que são mais
lipossolúveis.
GRAU DE IONIZAÇÃO
O grau de ionização do fármaco vai depender do seu pKa e do pH do meio em que ele está
dissolvido. Falaremos sobre isso com mais detalhes no próximo módulo, quando veremos as
características físico-químicas do fármaco que afetam sua absorção.
A difusão passiva é o transporte realizado pela maioria dos fármacos.
DIFUSÃO FACILITADA
A difusão facilitada é um tipo de transporte mediado por carreador, ou seja, o fármaco atravessará
a membrana com o auxílio de transportadores que existem nos enterócitos para facilitar a
absorção de íons e nutrientes necessários para o corpo.
É um transporte passivo e, portanto, não requer energia externa, de modo que os fármacos
serão absorvidos a favor de um gradiente de concentração. Por utilizar um carreador, existe a
possibilidade de saturação, ou seja, se a concentração de fármaco for muito alta, não haverá
carreador suficiente, e a velocidade de permeação será diminuída.
Esse tipo de transporte não é muito utilizado para a absorção de fármacos. A Figura 6 ilustra esse
tipo de transporte, comparando-o à difusão passiva simples.
Imagem: Shutterstock.com
 Figura 6: Representação esquemática da difusão passiva simples e difusão facilitada.
- TRANSPORTE ATIVO
O transporte ativo demanda gasto energético externo, proveniente da hidrólise de ATP ou do
gradiente de sódio transmembrana, uma vez que permite o transporte contra o gradiente de
concentração (Figura 7). Para isso, a molécula de fármaco formará um complexo com um
transportador, que se moverá através da membrana apical, atingindo o outro lado, onde o
fármaco será liberado. Após esse processo, o carreador retorna, sozinho, para transportar outra
molécula de fármaco.
Imagem: Shutterstock.com
 Figura 7: Representação esquemática do transporte ativo.
Os transportadores existem ao longo do TGI para facilitar a absorção de determinados nutrientes.
De acordo com a localização do transportador e a afinidade do fármaco por ele, a região
preferencial de absorção de determinado fármaco irá variar. Os transportadores podem ser
classificados em:
TRANSPORTADORES DE INFLUXO
Levam o fármaco do lúmen intestinal para o sangue, aumentando sua absorção.
TRANSPORTADORES DE EFLUXO
Devolvem o fármaco do sangue para o lúmen, diminuindo sua absorção. O principal exemplo de
transportador de efluxo é a glicoproteína P, que é bastante importante para a biodisponibilidade de
diversos fármacos.
 RESUMINDO
Nós vimos que, para o transporte passivo, quanto maior a concentração do fármaco no lúmen,
maior será a velocidade de permeação. Para o transporte ativo, por outro lado, isso nem será
sempre verdade. Ou seja, quando a concentração de fármaco disponível para ser transportada for
menor que a quantidade de transportador disponível para fazer o transporte, essa relação será
verdadeira (a velocidade de permeação aumentará com o aumento da concentração de fármaco).
Por outro lado, quando a concentração de fármaco é muito alta, os carreadores podem ficar
saturados, ou seja, não adiantará aumentar a concentração de fármacos porque não haverá
carreador disponível para realizar o transporte.
Fármacos com baixa solubilidade lipídica, e que se assemelham a substratos naturais
transportados por esses carreadores, serão absorvidos por esse tipo de transporte. É importante
saber que moléculas análogas podem competir pelo carreador, o que pode prejudicar a
permeação do fármaco.
ENDOCITOSE
Imagem: Shutterstock.com
Na endocitose, a membrana plasmática da célula sofre uma invaginação, fechando-se ao redor
do fármaco, formando pequenas vesículas no interior da célula. Esse processo fisiológico pode
levar à digestão do fármaco dentro de lisossomos, por exemplo.
Os fármacos que conseguem escapar da digestão podem migrar para a superfície basolateral da
célula, onde sofrerá exocitose, ou seja, será jogado para fora.
Esse transporte pode ser considerado ativo, pois depende de energia para acontecer.
VIA PARACELULAR
A via paracelularé aquela em que os fármacos passam por entre as células e não por dentro
delas. Geralmente, é utilizada para o transporte de íons e açúcares. É uma via útil para a
absorção de pequenos fármacos hidrofílicos carregados, que não conseguem atravessar a
membrana celular.
As células são unidas pelo que chamamos de junções oclusivas, e o espaço entre elas irá variar
de acordo com a região do TGI, de modo que o epitélio do intestino delgado será um pouco mais
permeável que os outros.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. VIMOS QUE A BIOFARMÁCIA É O ESTUDO DE COMO AS PROPRIEDADES
FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS, DAS FORMAS FARMACÊUTICAS E AS
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO AFETAM A VELOCIDADE E O GRAU DE
ABSORÇÃO DO FÁRMACO. ASSINALE A OPÇÃO QUE CONTÉM FATORES
QUE PERTENCEM À ETAPA BIOFARMACÊUTICA:
A) Desintegração, dissolução e distribuição.
B) Desintegração, dissolução e metabolização.
C) Desintegração, dissolução e permeação.
D) Absorção, metabolização e distribuição.
E) Absorção, distribuição e eliminação.
2. NÓS VIMOS QUE OS FÁRMACOS PODEM PERMEAR A BARREIRA
EPITELIAL INTESTINAL POR MEIO DE DIVERSOS TIPOS DE TRANSPORTE.
SOBRE ESSES TRANSPORTES, ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA.
A) O transporte ativo de fármacos permite o transporte contra o gradiente de concentração e não
envolve gasto de energia externa.
B) O transporte passivo de fármacos permite o transporte contra o gradiente de concentração e
não envolve gasto de energia externa.
C) A difusão facilitada é um tipo de transporte ativo de fármacos e, portanto, envolve gasto de
energia externa.
D) A endocitose é a principal via de absorção de fármacos e depende da invaginação da
membrana celular.
E) O transporte paracelular é aquele que ocorre entre as células e é uma via de permeação para
moléculas hidrofílicas.
GABARITO
1. Vimos que a Biofarmácia é o estudo de como as propriedades físico-químicas dos
fármacos, das formas farmacêuticas e as vias de administração afetam a velocidade e o
grau de absorção do fármaco. Assinale a opção que contém fatores que pertencem à etapa
biofarmacêutica:
A alternativa "C " está correta.
A etapa biofarmacêutica é aquela que antecede a etapa farmacocinética. Ela engloba as etapas
de desintegração, dissolução e permeação do fármaco. Em seguida, tem início a etapa
farmacocinética, que é constituída por absorção, metabolização, distribuição e eliminação. Existe,
ainda, a etapa farmacodinâmica, que diz respeito às interações entre fármacos e receptores para
gerar um efeito farmacológico.
2. Nós vimos que os fármacos podem permear a barreira epitelial intestinal por meio de
diversos tipos de transporte. Sobre esses transportes, assinale a alternativa correta.
A alternativa "E " está correta.
A via paracelular é aquela em que os fármacos permeiam por entre as células e não através
delas. Por isso, permite o transporte de moléculas hidrofílicas que não conseguem atravessar a
membrana. O transporte ativo de fármacos permite o transporte contra o gradiente de
concentração e, por isso, envolve gasto de energia externa. O transporte passivo, por sua vez, só
permite o transporte a favor do gradiente de concentração e, assim, não envolve gasto de energia
externa. A difusão facilitada, apesar de ser um transporte mediado por carregador, só ocorre a
favor do gradiente de concentração e não envolve gasto de energia externa e, portanto, é um tipo
de transporte passivo.
MÓDULO 2
 Reconhecer os diversos fatores que interferem na biodisponibilidade dos fármacos
Imagem: Shutterstock.com
INTRODUÇÃO
Já vimos que, antes de ser absorvido, o fármaco precisa passar pelo processo de dissolução nos
fluidos do TGI. Além disso, é importante que ele tenha afinidade pela membrana do intestino, ou
seja, características lipofílicas. Por outro lado, após ultrapassar a membrana, ele deve
apresentar solubilidade suficiente no sangue para que seja capaz de alcançá-lo, em vez de ficar
retido na membrana.
Diversas características do fármaco irão influenciar na sua dissolução e, consequentemente, na
sua biodisponibilidade. Veremos nesse módulo um pouco de cada um desses fatores.
TAMANHO DE PARTÍCULA
O tamanho de partícula irá influenciar tanto na dissolução quanto na permeabilidade do fármaco.
Em relação à dissolução, quanto maior a área superficial do fármaco em contato com os fluidos
gastrointestinais, maior será a velocidade de dissolução.
De um modo geral, com a redução do tamanho de partícula, teremos um aumento na área
superficial e, portanto, quanto menor o tamanho de partícula, maior será a velocidade de
dissolução. Assim, podemos dizer que, para fármacos cuja absorção é limitada pela etapa de
dissolução, a diminuição no tamanho de partícula, provavelmente, aumentará sua
biodisponibilidade.
Por conta dessa relação, uma estratégia tecnológica para melhorar a biodisponibilidade de
diversos fármacos fracamente solúveis (classe II e IV do BCS) é a micronização, ou seja, a
diminuição do tamanho de partícula até a escala micrométrica.
A redução até a escala nanométrica também é uma alternativa. Para isso, podem ser utilizados
moinhos, como o coloidal (micronização) e o de pérolas (nanonização), nos quais a amostra é
inserida juntamente com estabilizantes para evitar a agregação dessas micro e nanopartículas.
Outra estratégia que pode ser utilizada é a inserção de agentes molhantes ou tensoativos na
formulação, como o polissorbato 80, que facilita a penetração do solvente nas partículas,
minimizando a agregação e mantendo uma maior área superficial.
 ATENÇÃO
A redução do tamanho de partícula não é efetiva em todos os casos. A eritromicina, por exemplo,
é instável nos fluidos gástricos e uma redução no seu tamanho de partículas resultaria em um
aumento na área superficial e em maior degradação, prejudicando a biodisponibilidade.
PKA DO FÁRMACO
A solubilidade aquosa de um fármaco irá depender das interações das moléculas de fármaco
com elas mesmas; e das moléculas de fármaco com o solvente. No caso de fármacos que sejam
eletrólitos fracos, essa solubilidade irá depender do seu grau de ionização, de modo que fármacos
não ionizados têm menor solubilidade aquosa que fármacos ionizados.
Esse parâmetro, por sua vez, irá depender da constante de dissociação do fármaco (pKa) e do pH
da região onde ele se encontra, de modo que diferentes regiões do TGI apresentarão diferentes
velocidades de dissolução do fármaco.
A predominância das espécies ionizadas ou não ionizadas irá influenciar, também, na permeação.
Uma vez que espécies não ionizadas têm maior capacidade de permear a membrana
gastrointestinal lipofílica do que espécies ionizadas, a velocidade de absorção de um eletrólito
fraco dependerá, também, da fração de fármaco existente na forma não ionizada em solução nos
fluidos gastrointestinais.
MÃO NA MASSA
O comportamento de um ácido ou base fraca ao longo do TGI pode ser explicado pelas equações
de Henderson-Hasselbalch para ácidos e bases fracas. Comecemos pelo ácido fraco:
considerando-se que ele tem um único grupamento ionizável, teremos a equação abaixo:
LOG
[SAL ]
[ÁCIDO ]
= PH - PKA
Onde [ácido] e [sal] são as concentrações das formas não ionizada e ionizada do fármaco
fracamente ácido, respectivamente.
De forma análoga, para bases fracas, teremos a seguinte equação:
LOG
[SAL ]
[BASE ]
= PKA - PH
Onde [sal] e [base] são as concentrações das formas ionizada e não ionizada do fármaco
fracamente básico, respectivamente.
Assim, considerando as equações acima, a fração de fármaco existente na forma ionizada e não
ionizada pode ser calculada para qualquer pH, desde que saibamos o pKa do fármaco. O ácido
salicílico, por exemplo, possui pKa = 3. Considerando o pH do plasma como 7,4 e a equação
fornecida acima, teremos que:
LOG
[SAL ]
[ÁCIDO ]
= 7 , 4 - 3 = 4 , 4
[SAL ]
[ÁCIDO ]
= 104 , 4
[SAL ]
[ÁCIDO ]
= 2,5 × 104
Uma vez que a relação entre a forma ionizada e a não ionizada foi maior que 1 (2,51 x 104),
podemos afirmar que a quantidade da forma ionizadaserá maior que a forma não ionizada em
pH 7,4. Já no estômago, cujo pH é 1,2, temos que:
LOG
[SAL ]
[ÁCIDO ]
= 1 , 2 - 3 = - 1 , 8
[SAL ]
[ÁCIDO ]
= 10 - 1,8
[SAL ]
[ÁCIDO ]
= 1,58 × 10 - 2
Uma vez que a relação entre a forma ionizada e a não ionizada foi menor que 1 (1,58 x 10-2),
podemos afirmar que a quantidade na forma não ionizada será maior do que na forma ionizada
em pH 1,2.
Esse cenário pode ser bastante interessante, uma vez que a predominância da espécie ácida não
ionizada (RCOOH) no estômago permitirá a permeação pela membrana lipofílica e a chegada do
fármaco ao sangue. No sangue, ele estará predominantemente na forma ionizada de sal
(RCOO−), solúvel, e não tenderá a voltar para o lúmen do TGI (Figura 8).
Essa lógica pode ser adotada para qualquer outro fármaco. Vale ressaltar, no entanto, que, na
prática, poucos fármacos são, de fato, absorvidos no estômago devido à alta área superficial
disponível para absorção no intestino, que pode compensar a ionização de fármacos nessa
região.
Imagem: Adaptada de SHARGEL, L., YU, A.B.C. Applied biopharmaceutics and pharmacokinetics.
7. ed. Nova York, Mc Graw Hill Education, 2016. p. 318 por Michelle Sarcinelli.
 Figura 8. Permeação de formas ionizada e não ionizada através
da mucosa do estômago.
A solubilidade de fármacos fracamente ácidos aumenta com a elevação do pH e, portanto, à
medida que o fármaco se move pelo TGI na direção do intestino, sua solubilidade aumenta.

Por outro lado, a solubilidade de bases fracas diminui com o aumento do pH, de modo que à
medida que o fármaco se move pelo TGI em direção ao intestino, sua solubilidade diminui.
SAIS DE ÁCIDOS OU BASES FRACAS
A formulação de sais de ácidos ou bases fracas, em geral, aumenta consideravelmente sua
solubilidade aquosa, favorecendo a absorção nos casos em que a solubilidade é a etapa limitante.
Essa estratégia é empregada, por exemplo, na administração de barbitúricos, frequentemente
administrados na forma de sais sódicos, que aumentam sua dissolução e, consequentemente,
fornecem mais rapidamente o efeito sedativo.
Assim, a administração oral de um fármaco fracamente básico na forma de sal ajuda a garantir
que a dissolução aconteça no estômago, onde a espécie ionizada predominará, de modo que ele
chegará ao intestino já dissolvido e, uma vez que a forma não ionizada predomina nessa região, a
absorção ocorrerá mais facilmente. No entanto, esse processo de absorção precisa ser rápido
o suficiente para que não ocorra a precipitação do fármaco.
VEM QUE EU TE EXPLICO!
PKA E A ABSORÇÃO EM DIFERENTES REGIÕES DO TGI
A especialista Patrícia Dias explica a como o pKa e o estado ionizado/não ionizado podem
influenciar na região de absorção de um fármaco. Vamos lá!
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
Já sabemos que quanto maior a característica de lipossolubilidade de um fármaco, maior
será sua afinidade pela membrana gastrointestinal, e melhor absorvido ele será. Um
parâmetro físico-químico importante para a avaliação da permeabilidade é o coeficiente de
partição do fármaco entre o óleo e a água (log P), que avalia a distribuição de equilíbrio de um
fármaco entre um óleo (geralmente octanol) e uma fase aquosa.
Foto: Shutterstock.com
Ele nos fornecerá uma medida da lipofilicidade da molécula que, por sua vez, nos ajuda a prever
sua capacidade de atravessar membranas biológicas (que têm características lipofílicas).
 SAIBA MAIS
Quando essa medida é realizada, considerando o pH da fase aquosa e, consequentemente, o
grau de ionização do fármaco, chamamos o coeficiente obtido de Log D (coeficiente de
distribuição). Esse parâmetro nos fornece uma ideia da ionização da molécula em um pH
específico e uma melhor previsão da habilidade do fármaco de atravessar as membranas do trato
gastrointestinal.
Em geral, fármacos com valores de log D na faixa de 1 a 3 e os valores de log P entre 0 e 3 são
melhores absorvidos.
Imagem: Shutterstock.com
FORMA CRISTALINA
Um fármaco no estado sólido poderá ser classificado como cristalino ou amorfo. Os fármacos
cristalinos são aqueles que têm seus átomos, íons e moléculas organizados de maneira regular.
Já os sólidos amorfos não têm regularidade ou ordenação.
De um modo geral, fármacos amorfos têm maior solubilidade e taxa de dissolução que os
fármacos cristalinos, uma vez que sua desorganização favorece o acesso do solvente. Dessa
forma, a amorfização pode ser uma estratégia interessante para aumentar a biodisponibilidade de
fármacos cuja dissolução é a etapa limitante para a absorção.
Um incoveniente, no entanto, é que fármacos amorfos costumam ser menos estáveis e,
frequentemente, retornam ao estado cristalino, dependendo das condições a que são submetidos,
tendo sua solubilidade reduzida.
A fim de evitar ou retardar a conversão de fármacos amorfos em suas formas cristalinas, alguns
estabilizantes podem ser utilizados. Um exemplo de formulação contendo fármacos amorfos é o
Kaletra, que é um comprimido de lopinavir e ritinovir, estabilizados pela copovidona.
Um fármaco poderá cristalizar em diferentes estruturas, ou seja, de acordo com seu arranjo
estrutural interno, nós poderemos ter diferentes formas cristalinas para um mesmo fármaco. Este
fenômeno é chamado de polimorfismo. Diferentes polimorfos poderão ter diferentes características
de estabilidade e solubilidade.
Além dos polimorfos, há também solvatos, que é um fenômeno que ocorre quando um fármaco
cristaliza juntamente com uma ou mais moléculas de solvente. A presença do solvente na
estrutura pode influenciar nas interações intermoleculares e conferir propriedades físico-
químicas diferenciadas, inclusive de solubilidade.
A Figura 9 ilustra os diversos tipos de formas sólidas que um fármaco pode apresentar.
Imagem: PRADO, L., ROCHA, H. Estado sólido na indústria farmacêutica: Uma breve revisão.
Revista Virtual de Química. V.7, n.6, p. 2080-2112, 2015. Página 2085.
 Figura 9: Representação esquemática dos diversos tipos de formas sólidas de um insumo
farmacêutico ativo (IFA).
COMPLEXAÇÃO
A formação de complexos entre o fármaco e determinados excipientes na formulação pode ser
benéfica ou prejudicial para a absorção. A anfetamina, por exemplo, é complexada com a
carboximetilcelulose sódica quando esta está presente na formulação, originando um complexo
pouco solúvel.
Por outro lado, a complexação pode ser utilizada como estratégia para aumentar a solubilidade de
determinados fármacos. As ciclodextrinas (Figura 10) são complexos de inclusão, nos quais o
fármaco pouco solúvel fica encaixado em seu interior. Elas formam uma espécie de anel, com as
porções hidrofílicas voltadas para fora e as lipofílicas voltadas para o interior. Um exemplo de
fármaco veiculado em ciclodextrina é o antifúngico miconazol.
Imagem: Shutterstock.com
 Figura 10. Ciclodextrinas ou complexos de inclusão.
ESTABILIDADE DO FÁRMACO NOS FLUIDOS
GASTROINTESTINAIS
Um dos fatores responsáveis pela baixa biodisponibilidade de determinados fármacos é sua
instabilidade nos fluidos do TGI, principalmente no suco gástrico, que possui um pH extremamente
ácido, o que pode levar a uma hidrólise ácida.
Nesses casos, quanto menor a área superficial do fármaco no meio em que ele é instável, menor
será a extensão de sua degradação. Portanto, para fármacos instáveis no pH estomacal, o ideal é
que permaneçam na forma sólida enquanto estiverem nessa região, com uma baixa área
superficial para contato com os fluidos. Nesse caso, a dissolução do fármaco deve ocorrer apenas
na região do intestino.
 VOCÊ SABIA
Uma forma de retardar essa dissolução e evitar que ela aconteça no estômago é por meio do uso
de revestimentos gastrorresistentes, ou seja, revestimentos capazes de resistir ao pH ácido,
desfazendo-se apenas no intestino para permitir a dissolução do fármaco nessa região (Figura
11).
Foto: Ragesoss / Wikimedia Commons / CC BY-SA 4.0.
 Figura 11. Comprimidos com revestimento gastrorresistente.
Uma outra possibilidade é a utilização depró-fármacos, ou seja, moléculas inativas que
originarão a molécula de fármaco após a administração. No caso de fármacos instáveis na região
estomacal, o ideal é que o pró-fármaco apresente baixa solubilidade, permanecendo como um
sólido no estômago e liberando o fármaco, agora ativo, somente no intestino.
MASSA MOLAR
A massa molar do fármaco será importante para determinar a via pela qual ele irá permear a
membrana gastrointestinal. Para a via paracelular, ou seja, aquela que acontece por entre as
células, a massa precisa ser menor que 200 Da. Já para a via transcelular passiva, esse valor
pode chegar até 500 Da.
Fármacos muito maiores, geralmente, não são absorvidos de forma eficiente.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. VIMOS QUE O GRAU DE IONIZAÇÃO DO FÁRMACO TEM UMA GRANDE
INFLUÊNCIA SOBRE SUA ABSORÇÃO. SOBRE AS ESPÉCIES IONIZADAS E
NÃO IONIZADAS DE FÁRMACO E A ABSORÇÃO, ASSINALE A AFIRMAÇÃO
CORRETA.
A) Fármacos fracamente ácidos encontram-se ionizados no intestino e, portanto, têm melhor
absorção nessa região.
B) Fármacos fracamente básicos encontram-se ionizados no intestino e, portanto, têm melhor
absorção nessa região.
C) Fármacos fracamente ácidos encontram-se ionizados no estômago e, portanto, têm menor
absorção nessa região.
D) Fármacos fracamente básicos encontram-se ionizados no estômago e, portanto, têm menor
absorção nessa região.
E) Fármacos fracamente ácidos e básicos encontram-se não ionizados no intestino e, portanto,
têm maior absorção nessa região.
2. VIMOS QUE DIVERSOS PARÂMETROS PODEM INFLUENCIAR NA
DISSOLUÇÃO DE UM FÁRMACO. SOBRE ESSES PARÂMETROS, ASSINALE
A ALTERNATIVA CORRETA.
A) Quanto maior o tamanho de partícula, menor a área superficial e, portanto, provavelmente
haverá menor taxa de dissolução.
B) Quanto maior o tamanho de partícula, maior a área superficial e, portanto, provavelmente
haverá menor taxa de dissolução.
C) Quanto maior o tamanho de partícula, maior a área superficial e, portanto, provavelmente
haverá maior taxa de dissolução.
D) O tamanho de partícula em geral não influencia na dissolução, pois este está diretamente
relacionado com a solubilidade do fármaco no meio gastrointestinal.
E) O tamanho de partícula em geral não influencia na dissolução, pois este está diretamente
relacionado com o grau de ionização do fármaco no meio em que se encontra.
GABARITO
1. Vimos que o grau de ionização do fármaco tem uma grande influência sobre sua
absorção. Sobre as espécies ionizadas e não ionizadas de fármaco e a absorção, assinale a
afirmação correta.
A alternativa "D " está correta.
Fármacos fracamente ácidos geralmente se encontram na forma não ionizada no estômago e,
portanto, podem ser absorvidos nessa região. Os fármacos fracamente básicos, ao contrário,
encontram-se na forma não ionizada no intestino, onde são melhor absorvidos. Isso se deve ao
fato de que, quando a espécie não ionizada prevalece, não haverá carga e, portanto, haverá mais
afinidade com a membrana gastrointestinal lipofílica.
2. Vimos que diversos parâmetros podem influenciar na dissolução de um fármaco. Sobre
esses parâmetros, assinale a alternativa correta.
A alternativa "A " está correta.
Diversos fatores influenciam na dissolução de um fármaco. A dissolução está relacionada com a
capacidade de o solvente acessar o fármaco para dissolvê-lo. Dessa forma, qualquer parâmetro
que aumente a área superficial do fármaco, facilitando esse acesso, provavelmente aumentará,
também, sua taxa de dissolução.
Assim, ao reduzirmos o tamanho de uma partícula, estamos aumentando sua área superficial
facilitando a interação fármaco-solvente e, consequentemente, aumentando sua taxa de
dissolução.
MÓDULO 3
 Identificar a relação entre fatores tecnológicos na fabricação de medicamentos e a
biodisponibilidade de fármacos
Imagem: Shutterstock.com
BIODISPONIBILIDADE DE FORMAS
FARMACÊUTICAS
A forma farmacêutica e seu método de preparo podem influenciar diretamente na
biodisponibilidade do fármaco, uma vez que, dependendo da forma farmacêutica, o número de
etapas necessárias entre a administração e a absorção irá variar.
Já vimos que os fármacos precisam estar dissolvidos nos fluidos gastrointestinais para que
possam ser absorvidos. Quanto maior o número de etapas necessárias para que a dissolução
ocorra, mais lento será o processo de absorção e maior será a chance de uma biodisponibilidade
reduzida.
Assim, podemos dizer que, de um modo geral, mantendo todos os outros parâmetros constantes,
a biodisponibilidade de um fármaco seguirá a seguinte ordem:
Solução
 
Suspensão
 
Cápsulas
 
Comprimidos
Dessa forma, para fármacos cuja absorção rápida é necessária, as soluções e suspensões devem
ser o método preferido.
É válido ressaltar, no entanto, que para alguns casos específicos essa ordem pode não se aplicar
como, por exemplo, para fármacos instáveis ao pH estomacal. Nesse caso, se o fármaco já chega
ao estômago na forma de solução, maior será sua exposição ao suco gástrico, maior será sua
degradação e, consequentemente, menor será sua biodisponibilidade.
SOLUÇÕES AQUOSAS
Em geral, as soluções aquosas oferecem maiores taxas de absorção, pois não precisam passar
pelas etapas de desintegração, desagregação e dissolução. Dessa forma, o fármaco já chega no
estômago dissolvido e pronto para ser absorvido.
Uma estratégia tecnológica que pode ser utilizada para viabilizar a veiculação de um fármaco com
uma solubilidade aquosa não tão alta em forma de solução é a utilização de co-solventes. Esses
são compostos capazes de auxiliar na dissolução de um fármaco, geralmente álcoois de cadeia
curta como etanol ou propilenoglicol.
No entanto, nesses casos, existe o risco de o fármaco precipitar quando atingir a região
estomacal, sendo necessário que esse precipitado passe pelo processo de dissolução antes de
ser absorvido. O mesmo pode ocorrer quando um fármaco é veiculado na sua forma de sal com o
intuito de aumentar a solubilidade em relação ao ácido fraco, por exemplo.
Imagem: Shutterstock.com
 COMENTÁRIO
De um modo geral, o precipitado formado é mais fino que o fármaco sólido e, portanto, ainda
assim a absorção costuma ocorrer mais rapidamente que para formas farmacêuticas sólidas. Além
da precipitação, outros fatores devem ser levados em consideração ao se escolher veicular um
fármaco, como sua estabilidade nos fluidos gastrointestinais; a ocorrência de complexação com
algum excipiente que influencie na sua solubilidade; e a viscosidade da formulação, uma vez que
a alta viscosidade tende a prejudicar a absorção.
SUSPENSÕES AQUOSAS
Foto: Shutterstock.com
As suspensões são dispersões em que o fármaco não se encontra dissolvido. Dessa forma,
apesar de não precisar passar pelo processo de desintegração requerido pelos comprimidos, a
etapa de dissolução ainda é necessária para que o fármaco seja absorvido.
Apesar disso, uma vez que o fármaco se encontra disperso em água, sua área superficial é
grande, de modo que a dissolução ocorre mais rapidamente em comparação com as formas
farmacêuticas sólidas.
Diversas características devem ser levadas em consideração ao se formular uma suspensão.
Vejamos, abaixo, cada uma delas:
Tamanho de partícula Complexação
Forma cristalina Viscosidade
 Atenção! Para visualizaçãocompleta da tabela utilize a rolagem horizontal
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
TAMANHO DE PARTÍCULA
Quanto menor o tamanho de partícula de uma suspensão, maior será sua área superficial,
mais facilidade os fluidos gastrointestinais terão para dissolver o fármaco e,
consequentemente, mais rápida será a absorção.
FORMA CRISTALINA
Se a forma cristalina utilizada para o preparo da suspensão não for a forma mais estável, é
possível que ocorra uma transição para outro polimorfo, alterando suas características de
solubilidade e, consequentemente, influenciando na absorção.
COMPLEXAÇÃOA ocorrência de complexação com algum excipiente da formulação pode influenciar na sua
solubilidade e, consequentemente, na absorção.
VISCOSIDADE
Em geral, as suspensões são preparadas de modo a ganhar uma viscosidade relativamente
alta a fim de aumentar a estabilidade da suspensão e diminuir a sedimentação das partículas
de fármaco. Por outro lado, uma viscosidade muito alta dificulta a dissolução das partículas
e, consequentemente, diminui a taxa de absorção.
Imagem: Shutterstock.com
CÁPSULAS LÍQUIDAS
As cápsulas líquidas são constituídas por suspensões ou soluções de fármacos. Portanto, a
principal diferença nas características das quais já falamos para essas formas farmacêuticas é a
existência da etapa de dissolução do invólucro da cápsula, que pode ser de gelatina ou de
hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
As cápsulas líquidas são muito utilizadas para a formulação de fármacos lipofílicos em veículos
oleosos. Se esses óleos forem digeríveis, o fármaco poderá ser absorvido junto com o óleo pelos
processos fisiológicos de absorção de lipídeos.
Outra possibilidade é a formação de micro ou nanoemulsões quando o fármaco for liberado da
cápsula nos fluidos gastrointestinais, o que pode ser uma estratégia tecnológica interessante para
auxiliar na absorção de fármacos.
CÁPSULAS SÓLIDAS
As cápsulas sólidas são constituídas pelo fármaco e excipientes na forma de pó, recobertos pelo
invólucro de gelatina ou HPMC. Quando comparadas aos comprimidos, apenas não precisarão
passar pela desintegração, mas os processos de desagregação (dispersão do pó) e dissolução
ainda se fazem necessários.
Para fármacos com baixa solubilidade em água, a adição de excipientes hidrofílicos na
formulação, como a lactose, pode auxiliar na penetração dos fluidos gastrointestinais e,
consequentemente, acelerar a dissolução (Figura 12).
Imagem: Shutterstock.com
Imagem: AULTON, M. Delineamento de formas farmacêuticas. 4. ed. Rio de Janeiro: Elsevier.
2016. (Versão virtual sem paginação).
 Representação da influência de um diluente na taxa de dissolução de um fármaco.
 ATENÇÃO
Um fator muito importante para a dissolução de fármacos veiculados em cápsulas é o grau de
compactação aplicado ao pó. Formulações muito compactadas terão menor área superficial,
dificultando a penetração dos fluidos gastrointestinais e diminuindo a taxa de dissolução. Nesse
caso, as cápsulas se comportam praticamente como comprimidos, uma vez que o pó não estará
disperso o suficiente para facilitar a penetração do líquido.
Para essa forma farmacêutica, os fatores que irão influenciar na absorção são o tamanho de
partícula; a forma cristalina; sua utilização na forma de sal ou de ácido ou base livre; a utilização
de excipientes que facilitem a penetração dos fluidos gastrointestinais; o grau de compactação da
formulação e a composição do invólucro da cápsula; que pode, por exemplo, ser gastrorresistente,
postergando a dissolução do fármaco.
COMPRIMIDOS
Imagem: Shutterstock.com
Os comprimidos são formas farmacêuticas sólidas que passam por um processo de compressão,
ou seja, de compactação. Esse processo reduz de forma considerável a área superficial,
dificultando a penetração dos líquidos gastrointestinais e, consequentemente, a dissolução.
Assim, para os comprimidos, as seguintes etapas são necessárias:
Desintegração (formação de grânulos);
Desagregação (dispersão);
Dissolução (solubilização do fármaco) (Figura 13).
Imagem: Elaborada por Michelle Sarcinelli.
 Figura 13. Etapas de um comprimido até estar dissolvido.
A velocidade de desintegração do comprimido vai ser influenciada por vários fatores, como a
força de compressão aplicada durante a fabricação, a sua dureza, a composição e a presença de
excipientes como desintegrantes ou agentes molhantes. Quando essa etapa é superada, o
comprimido se torna grânulo, aumentando a área superficial para que a dissolução do fármaco
ocorra, dependendo de suas características de solubilidade. Fármacos pouco solúveis terão um
processo de dissolução mais lento.
Dentre os fatores que influenciam a absorção de fármacos a partir de comprimidos, temos: o
tamanho de partícula; a forma cristalina (o processo de compressão pode induzir à transição
polimórfica); a utilização do fármaco na forma de sal ou de ácido ou base livre; a utilização de
excipientes que facilitem a desintegração e a dissolução, a força de compressão utilizada; e a
presença de revestimentos.
 COMENTÁRIO
Os revestimentos podem ser poliméricos ou de açúcar e podem ser usados para fins estéticos,
para proteção do fármaco (revestimentos gastrorresistentes) ou para mascarar sabores e odores
desagradáveis.
Independentemente da finalidade, a presença do revestimento constitui uma dificuldade a mais na
absorção, pois ele precisa se desintegrar para permitir a formação dos grânulos e a dissolução do
fármaco.
 ATENÇÃO
Apesar de gerar um retardo na absorção dos fármacos, os revestimentos gastrorresistentes, em
geral, promovem aumento na biodisponibilidade, pois sua ausência resultaria na degradação do
fármaco no estômago, diminuindo sua quantidade disponível para a absorção.
INFLUÊNCIA DOS EXCIPIENTES NA
ABSORÇÃO
Além da forma farmacêutica, os excipientes presentes na formulação também vão influenciar na
absorção do fármaco. Os excipientes são geralmente adicionados a uma formulação com o
objetivo de auxiliar em etapas específicas, que vão desde o preparo do produto até a aceitação
pelo paciente, como em sua desintegração, dissolução, estabilização, entre outras fases.
Vamos ver, agora, a influência de alguns excipientes.
SURFACTANTES
Imagem: Shutterstock.com
Os surfactantes são empregados em formulações farmacêuticas com as mais diversas funções,
que vão desde agentes emulsificantes em emulsões, agentes molhantes ou estabilizantes em
suspensões, ou para aumentar a solubilidade de determinados fármacos em soluções.
Sua influência mais direta na absorção de fármaco dá-se por sua capacidade de reduzir a tensão
interfacial sólido/líquido, permitindo que os fluidos gastrointestinais molhem o sólido mais
eficientemente, aumentando a velocidade de dissolução e a absorção.
Um cuidado importante a ser tomado com a adição de surfactantes nas formulações é que eles
podem ter a capacidade de desestabilizar as membranas o que, em menor grau, pode ser
favorável para aumentar a permeabilidade, mas também pode ter efeito tóxico.
Imagem: Shutterstock.com
LUBRIFICANTES
Os lubrificantes são empregados em formulações farmacêuticas sólidas com o objetivo de auxiliar
na sua fabricação, uma vez que reduzem o atrito do pó com a superfície metálica dos
equipamentos, impedindo perdas durante o processo e promovendo a homogeneização.
De um modo geral, os lubrificantes são lipofílicos, sendo o estearato de magnésio o mais
amplamente utilizado. Por ser hidrofóbico, sua presença dificulta a penetração dos fluidos
gastrointestinais da formulação, retardando a desintegração, a desagregação e a dissolução.
Uma estratégia que pode ser utilizada para minimizar o efeito dos lubrificantes é a adição de
agentes molhantes que facilitem o contato entre o líquido e o pó.
DESINTEGRANTES
Imagem: Shutterstock.com
Os desintegrantes são empregados em formulações farmacêuticas sólidas com o objetivo de
auxiliar nas etapas de desintegração e liberação de grânulos com maior área superficial,
facilitando a penetração dos fluidos gastrointestinais e, portanto, a dissolução.
Dependendo da força de compressão utilizada na fabricação de um comprimido, uma massa
muito compacta pode ser gerada, dificultando a desintegração. Isso retarda a absorção e pode,
inclusive, resultar na absorção incompleta do fármaco.
AGENTES DE VISCOSIDADE
Agentes de viscosidade, como polímeros hidrofílicos, podem ser adicionados em formulações
líquidas, principalmente as suspensões, com o objetivo de aumentar sua estabilidade, uma vez
que, segundo a Lei de Stokes, quanto maior a viscosidade da fase externa de umasuspensão,
menor será a velocidade de sedimentação das partículas.
Imagem: Shutterstock.com
 COMENTÁRIO
No entanto, se a formulação for muito viscosa, uma alteração na viscosidade dos fluidos
gastrointestinais pode ocorrer como consequência da dispersão da formulação. Com isso, a
velocidade das moléculas de fármaco poderia ser reduzida, diminuindo a taxa de absorção e
retardando o início da ação farmacológica.
VEM QUE EU TE EXPLICO!
INOVAÇÕES TECNOLÓGICAS NA FABRICAÇÃO DE
FORMULAÇÕES ADMINISTRADAS POR VIA ORAL
A especialista Patrícia Dias abordará as novas tecnologias na fabricação de formulações por via
oral. Vamos lá!
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. VIMOS QUE A ESCOLHA DA FORMA FARMACÊUTICA É DE GRANDE
IMPORTÂNCIA PARA A ABSORÇÃO DE UM FÁRMACO. SOBRE OS
DIFERENTES TIPOS DE FORMAS FARMACÊUTICAS, ASSINALE A
AFIRMAÇÃO CORRETA.
A) Soluções e suspensões já veiculam o fármaco dissolvido e, portanto, pronto para a absorção.
B) Cápsulas e comprimidos precisam passar pelas etapas de desintegração, desagregação e
dissolução e, portanto, têm sua absorção mais lenta.
C) Soluções e suspensões dispensam as etapas de desintegração e desagregação e, por isso,
têm sua absorção mais rápida.
D) Suspensões e cápsulas dispensam as etapas de dissolução e, por isso, têm sua absorção mais
rápida.
E) Soluções e cápsulas líquidas dispensam a etapa de absorção e, por isso, têm sua maior
biodisponibilidade.
2. VIMOS QUE OS EXCIPIENTES PODEM EXERCER INFLUÊNCIA SOBRE A
VELOCIDADE DE ABSORÇÃO DE UM FÁRMACO. SOBRE ESTE TÓPICO,
ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA.
A) Agentes de viscosidade, em geral, retardam a absorção dos fármacos.
B) Agentes lubrificantes, em geral, aceleram a absorção dos fármacos.
C) Agentes desintegrantes não exercem efeito sobre a absorção de fármacos.
D) Agentes surfactantes, em geral, retardam a absorção dos fármacos.
E) Agentes desintegrantes, em geral, retardam a absorção de fármacos.
GABARITO
1. Vimos que a escolha da forma farmacêutica é de grande importância para a absorção de
um fármaco. Sobre os diferentes tipos de formas farmacêuticas, assinale a afirmação
correta.
A alternativa "C " está correta.
Quanto maior o número de etapas necessárias para que a dissolução ocorra, mais lento será o
processo de absorção.
As soluções já apresentam o fármaco dissolvido e pronto para ser absorvido; as suspensões
apresentam o fármaco disperso em um líquido, ainda sendo necessária a etapa de dissolução;
cápsulas sólidas apresentam o pó ainda como agregado, precisando passar pelas etapas de
desagregação e dissolução; comprimidos, por sua vez, apresentam a formulação compactada e,
assim, precisam passar pelas etapas de desintegração, desagregação e dissolução para, então,
ser absorvidos.
Sendo assim, a velocidade de absorção, em geral, seguirá a seguinte ordem: solução >
suspensão > cápsulas > comprimidos. Assim, para fármacos, cuja absorção rápida é necessária,
as soluções e suspensões devem ser o método preferido.
2. Vimos que os excipientes podem exercer influência sobre a velocidade de absorção de
um fármaco. Sobre este tópico, assinale a alternativa correta.
A alternativa "A " está correta.
Os agentes de viscosidade podem retardar a absorção de fármacos, pois, se a viscosidade da
formulação for muito alta, pode haver a alteração da viscosidade dos fluidos gastrointestinais,
diminuindo a velocidade de locomoção das moléculas de fármaco, que demoram mais tempo para
permear a membrana intestinal.
Agentes lubrificantes também podem retardar a absorção de fármacos, pois são, normalmente,
hidrofóbicos e dificultam a penetração dos fluidos gastrointestinais na formulação, diminuindo a
velocidade de dissolução.
Já os desintegrantes e surfactantes aceleram, respectivamente, as etapas de desintegração e
dissolução e, por isso, normalmente aceleram a absorção dos fármacos.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Neste conteúdo, aprendemos que a absorção de um fármaco e sua biodisponibilidade dependem
de diversos fatores que compreendem as características físico-químicas do fármaco, os
componentes da formulação, os métodos utilizados para a fabricação e a forma farmacêutica
escolhida.
Vimos que, de acordo com o início de ação desejada, uma forma farmacêutica poderá ser
preferível a outra. Além disso, aprendemos que os métodos de fabricação e os excipientes
escolhidos podem ser nossos aliados no desenvolvimento de formulações em que o fármaco não
tem características biofarmacêuticas tão adequadas.
A moagem úmida, por exemplo, pode auxiliar na redução do tamanho de partícula que, por sua
vez, aumenta a área superficial e a velocidade de dissolução. Agentes desintegrantes também
podem ser adicionados à formulação para facilitar a desintegração de um comprimido.
Isso tudo compreende a Biofarmácia e o seu entendimento é essencial para que possamos
desenvolver, de modo racional, formulações adequadas e com as características necessárias de
modo que o fármaco seja absorvido de maneira eficaz, resultando no efeito farmacológico
desejado.
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
ALLEN Jr., L. V.; POPOVICH, N. G.; ANSEL, H. C. Formas Farmacêuticas e Sistemas de
Liberação de Fármacos. 9. ed. São Paulo: Artmed, 2013.
AULTON, M. Delineamento de formas farmacêuticas. 4. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
JONES, D. Pharmaceutics – Dosage Form and Design. 1. ed. Londres: Pharmaceutical Press.
2008.
PRADO, L., ROCHA, H. Estado sólido na indústria farmacêutica: Uma breve revisão. Revista
Virtual de Química. v. 7, n.6, p. 2080-2112. 2015.
SHARGEL, L., YU, A.B.C. Applied biopharmaceutics and pharmacokinetics. 7. ed. Nova York:
Mc Graw Hill Education, 2016.
EXPLORE+
Para ver como é realizada, na prática, a micronização em moinho de pérolas, acesse o vídeo
NETZSCH DeltaVita 15 – 300, da Netzsch, uma das fabricantes do equipamento, disponível
no YouTube.
Para ver como é realizado o teste de dissolução, acesse o vídeo Dissolução Comprimidos
Revestidos - 4, disponível no YouTube.
CONTEUDISTA
Michelle Alvares Sarcinelli
 CURRÍCULO LATTES
javascript:void(0);
javascript:void(0);
javascript:void(0);
javascript:void(0);
javascript:void(0);