Tema 03 Módulo 01

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Processos Farmacodinâmicos 
RELAÇÃO DOS FÁRMACOS COM OS DIFERENTES RECEPTORES
Muitos receptores farmacológicos possuem estrutura proteica. Em geral, esses receptores têm uma função fisiológica específica, atendendo às necessidades já existentes nas células e nos tecidos. Em grande parte, eles são proteínas que atuam como receptores para ligantes endógenos. Apesar de serem a maioria, é preciso considerar receptores de outras naturezas, como fármacos antimicrobianos e antitumorais que interagem diretamente com o DNA, e os biofármacos, que incluem ácidos nucleicos, proteínas e anticorpos. A ligação dos fármacos aos receptores envolve diferentes tipos de interações:
· Iônicas
· Pontes de Hidrogênio
· Van der Waals 
· Covalentes
· As ligações covalentes garantem uma duração mais prolongada.
· As não covalentes, se forem de alta afinidade, também poderão exercer ação irreversível.
Além da duração da ligação, outro fator que determina a ação dos fármacos nos receptores é a localização destes.
· Se um fármaco age em um receptor amplamente distribuído em diferentes tecidos, seus efeitos serão disseminados.
· Se for uma função vital, modular, tais receptores em tantos tecidos diferentes pode ser arriscado e gerar toxicidade disseminada.
· Se o fármaco interagir com receptores exclusivos a apenas algumas células, seus efeitos serão mais específicos, e os efeitos colaterais serão minimizados.
Fisiologicamente, os receptores exercem a função de ligação ao ligante e propagação da mensagem. Para tanto, dois domínios funcionais são necessários: Domínio de ligação ao ligante e Domínio Efetor.
As ações esperadas pela ativação dos receptores podem ser exercidas diretamente em seus alvos, as proteínas efetoras, ou podem ser conduzidas por componentes intermediários denominados transdutores.
Muitas vezes, as proteínas efetoras não são o alvo final, em vez disso, uma enzima ou proteína transportadora que modula, degrada ou sintetiza componentes chamados de segundos mensageiros. Estes podem se difundir pela célula e modular outros componentes e, dessa forma, promover diversos estímulos inerentes à ativação de um mesmo receptor.
Conforme a ação dos ligantes endógenos nos receptores, classifica-se a ação dos fármacos nos mesmos receptores como: agonistas ou antagonistas.
Fármacos Agonistas: Exercem uma ação similar à exercida pelo ligante endógeno no receptor. Ligando-se na mesma região que os ligantes endógenos são descritos como agonistas primários; caso a ligação seja em outra região do receptor, diferente da região de ligação do ligante endógeno, são definidos como agonistas alostéricos.
Alguns agonistas têm capacidade parcial na ativação dos receptores e são definidos como agonistas parciais; outros são plenos em relação à sua atividade agonista, sendo os agonistas totais ou plenos. Muitos receptores possuem atividade constitutiva na ausência doa ligantes reguladores. Alguns fármacos estabilizam o receptor na forma inativa e são denominados agonistas inversos.
Fármacos Antagonistas: Bloqueiam ou inibem a ação de receptores fisiológicos.
Normalmente, a ação antagonista deriva de uma competição entre o fármaco antagonista e o agonista endógeno pelo mesmo sítio no receptor (antagonismo competitivo). Outras vezes, por ligação em um sítio diferente, em que a ligação do antagonista gera uma modificação no receptor que diminui a ligação do agonista (antagonismo alostérico). Pode-se, portanto, resumir o conceito de agonista e antagonista como:
• Drogas agonistas – ligam-se de algum modo ao receptor e o ativam, produzindo o efeito, que pode ser total (agonista pleno) ou parcial (agonista parcial).
• Drogas antagonistas – ligam-se ao receptor e impedem a ligação de outras moléculas, em geral, do agonista endógeno.
A força da interação entre o fármaco e o receptor medida pela constante de dissociação é definida como afinidade entre o fármaco e o receptor. A afinidade depende, portanto, da estrutura química do fármaco. Além da afinidade, a estrutura química também definirá a especificidade.
· Um fármaco capaz de interagir com um único tipo de receptor expresso em uma quantidade limitada de células exibirá alta especificidade.
· Fármacos que atuem em receptores expressos em diversos tecidos exibirão efeitos generalizados.
A ação em diferentes tecidos pode ser um fator benéfico ao aumentar o espectro de ação do fármaco e pode ser um fator deletério ao passo que aumenta demasiadamente o risco de efeitos adversos.
O término da ação dos fármacos nos receptores depende de muitos fatores. Em alguns casos, a ação dura até o fármaco se desligar do receptor. Assim, quando há dissociação, há também o término do efeito. Em outros casos, o efeito pode durar além da dissociação, quando, por exemplo, moléculas acopladoras intracelulares permanecem ativadas gerando efeito mesmo que o fármaco não esteja mais ligado ao receptor.
Há casos em que a ligação é realizada de forma covalente, e o efeito pode persistir, sendo interrompido apenas quando o complexo droga-receptor é destruído e um novo receptor é sintetizado pela célula. Essa ligação é denominada irreversível.
Há também mecanismos de dessensibilização dos receptores para impedir a ativação excessiva destes, quando a molécula do fármaco permanece muito tempo ligada. A dessensibilização é um dos fatores que contribui para um evento conhecido como taquifilaxia. Esse evento ocorre quando a resposta ao fármaco diminui por causa da administração de doses repetidas e, em geral, requer ajuste da dose administrada para a manutenção do efeito.
A estimulação contínua das células pelo agonista geralmente leva à dessensibilização. Esse efeito é também chamado de estado refratário ou modulação negativa. A inibição da sinalização pode se limitar ao estímulo de apenas um receptor, conhecido como dessensibilização homóloga.
· Quando estendida a todos os receptores que participam da via de sinalização comum é chamada de dessensibilização heteróloga.
A ação do fármaco também pode ser finalizada devido à resistência a ele. Alguns mecanismos farmacocinéticos podem estar envolvidos com o metabolismo mais acelerado, caso dos barbitúricos cuja administração repetida da mesma dose leva a uma redução progressiva da concentração plasmática do fármaco, por causa do aumento de sua degradação metabólica.
O termo “resistência a um fármaco”, entretanto, é utilizado mais comumente para descrever a perda de eficácia dos fármacos antimicrobianos ou antineoplásicos. Muitos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenômeno, como:
· Alteração em Receptores
· Depleção de mediadores
· Aumento da Degradação metabólica do fármaco
· Adaptação fisiológica
· Extrusão Ativa do fármaco das Células (relevante principalmente na quimioterapia antineoplasica).
· Mecanismo de Resistência Celular (aumento de expressão de proteínas e efluxo em bactérias).
Observamos também que receptores podem responder de forma anormal aos ligantes quando sua expressão ou a de seus efetores é aberrante. Entre os eventos mais significativos está o aparecimento de receptores aberrantes como produtos de oncogenes, transformando células normais em células malignas. Os produtos dos oncogenes ros e erbB, formas ativadas e descontroladas de receptores de insulina e fator de crescimento epidérmico aumentando a proliferação celular são exemplos.
Na clínica, as mutações dos receptores podem alterar a resposta ao tratamento farmacológico, como exemplo vemos a mutação de receptores beta-adrenérgicos (que modulam o relaxamento da musculatura lisa das vias respiratórias) acelerando a dessensibilização. Assim, reduzindo a responsividade aos agonistas beta-adrenérgicos utilizados no tratamento da asma.
Verificando o Aprendizado
1. Analise os gráficos a seguir e assinale a alternativa correta.
A droga X é menos potente que a droga Y e tão eficaz quanto ela.
· O EC50 da droga A é menor, configurando menor potência. A resposta máxima, no entanto, é a mesma para as duas drogas. Logo, ambas têm a mesma eficácia.
2. O propranolol é um fármaco da classe dos betabloqueadoresutilizado como anti-hipertensivo que tem como mecanismo de ação a inibição da ativação dos receptores beta-adrenérgicos cardíacos, evitando que os agonistas endógenos se liguem no mesmo sítio. De acordo com essa descrição, pode-se dizer que o propranolol:
R: É um antagonista competitivo, pois, ao se ligar no sítio receptor, evita a ligação do agonista por competição.
· O propanol, como descrito, se liga no mesmo sítio receptor do agonista endógeno, inibindo a ativação deste.