Processos farmacodinâmicos

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DEFINIÇÃO
Apresentação dos processos farmacodinâmicos, caracterização dos receptores farmacológicos e suas vias de sinalização e dos parâmetros
importantes para a avaliação da segurança dos fármacos.
PROPÓSITO
Compreender o conceito e as características farmacodinâmicas para definir a ação dos fármacos em seus receptores, prevendo as ações
terapêuticas e as adversas. Compreender a forma como essas substâncias se comportam no organismo e como alteram as funções
bioquímicas celulares ou extracelulares, com vistas à análise do risco-benefício da terapia.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Definir os princípios farmacodinâmicos com base no conceito de receptores farmacológicos
MÓDULO 2
Descrever os mecanismos de sinalização das diferentes famílias de receptores e os critérios de segurança de um fármaco e suas variações
individuais
INTRODUÇÃO
A Farmacodinâmica é o estudo dos efeitos fisiológicos, bioquímicos e celulares dos fármacos e seus mecanismos de ação. Esses efeitos
resultam da interação dos fármacos com seus componentes macromoleculares (receptores), a fim de que uma resposta terapêutica seja
produzida. A maioria dos fármacos precisa se ligar a um receptor para desencadear seu efeito, e essa ligação instaura a primeira parte de
uma série de eventos que ocorrerão em cascata.
A maioria dos receptores dos fármacos está localizada nas membranas das células, mas também pode estar em compartimentos
intracelulares específicos, como o núcleo, e compartimentos extracelulares, como os fármacos que interagem com os fatores da coagulação
e mediadores inflamatórios.
Alguns fármacos mais recentes têm propriedades bem diferentes das dos fármacos tradicionais. A engenharia genética permitiu a utilização
de enzimas geneticamente modificadas e de anticorpos monoclonais, configurando um grupo novo de fármacos – os biológicos terapêuticos.
O vírus vivo do herpes (geneticamente modificado) foi recentemente aprovado para o tratamento do melanoma, sendo injetado em tumores
que não podem ser completamente removidos por cirurgia.
De modo geral, pode-se dizer que, no ramo da Farmacodinâmica, é de extremo interesse a avaliação da ação das drogas, biológicas ou
químicas, sintéticas ou naturais, nos seus devidos receptores, além da identificação e da descrição das cascatas intracelular ou extracelular
originadas dessa interação. Isso porque, a descrição desse fenômeno permite prever o comportamento ativador ou inibidor de uma droga, a
intensidade do efeito e a aplicabilidade em condições profiláticas e patológicas.
MÓDULO 1
 Definir os princípios farmacodinâmicos com base 
no conceitode receptores farmacológicos
RELAÇÃO DOS FÁRMACOS COM 
OS DIFERENTES RECEPTORES
 
Fonte: Shutterstock.
Muitos receptores farmacológicos possuem estrutura proteica. Em geral, esses receptores têm uma função fisiológica específica, atendendo
às necessidades já existentes nas células e nos tecidos. Em grande parte, eles são proteínas que atuam como receptores para ligantes
endógenos. Apesar de serem a maioria, é preciso considerar receptores de outras naturezas, como fármacos antimicrobianos e antitumorais
que interagem diretamente com o DNA, e os biofármacos, que incluem ácidos nucleicos, proteínas e anticorpos.
A ligação dos fármacos aos receptores envolve diferentes tipos de interações:
Iônicas
Pontes de hidrogênio
Van der Waals
Covalentes
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Ligações covalentes
As ligações covalentes garantem uma duração mais prolongada.

Ligações não-covalentes
As não covalentes, se forem de alta afinidade, também poderão exercer ação irreversível.
 SAIBA MAIS
Além da duração da ligação, outro fator que determina a ação dos fármacos nos receptores é a localização destes.
Se um fármaco age em um receptor amplamente distribuído em diferentes tecidos, seus efeitos serão disseminados.

Se for uma função vital, modular, tais receptores em tantos tecidos diferentes pode ser arriscado e gerar toxicidade disseminada.

Se o fármaco interagir com receptores exclusivos a apenas algumas células, seus efeitos serão mais específicos, e os efeitos colaterais
serão minimizados.
Fisiologicamente, os receptores exercem a função de ligação ao ligante e propagação da mensagem. Para tanto, dois domínios funcionais
são necessários,
DOMÍNIO DE LIGAÇÃO AO LIGANTE
DOMÍNIO EFETOR
As ações esperadas pela ativação dos receptores podem ser exercidas diretamente em seus alvos, as proteínas efetoras, ou podem ser
conduzidas por componentes intermediários denominados transdutores.
Muitas vezes, as proteínas efetoras não são o alvo final, em vez disso, uma enzima ou proteína transportadora que modula, degrada ou
sintetiza componentes chamados de segundos mensageiros. Estes podem se difundir pela célula e modular outros componentes e, dessa
forma, promover diversos estímulos inerentes à ativação de um mesmo receptor.
Conforme a ação dos ligantes endógenos nos receptores, classifica-se a ação dos fármacos nos mesmos receptores como: agonistas ou
antagonistas.
FÁRMACOS AGONISTAS
Exercem uma ação similar à exercida pelo ligante endógeno no receptor. Ligando-se na mesma região que os ligantes endógenos são
descritos como agonistas primários; caso a ligação seja em outra região do receptor, diferente da região de ligação do ligante endógeno,
são definidos como agonistas alostéricos.
Alguns agonistas têm capacidade parcial na ativação dos receptores e são definidos como agonistas parciais; outros são plenos em relação
à sua atividade agonista, sendo os agonistas totais ou plenos. Muitos receptores possuem atividade constitutiva na ausência doa ligantes
reguladores. Alguns fármacos estabilizam o receptor na forma inativa e são denominados agonistas inversos.
 
Fonte: Shutterstock.
FÁRMACOS ANTAGONISTAS
Bloqueiam ou inibem a ação de receptores fisiológicos.
Normalmente, a ação antagonista deriva de uma competição entre o fármaco antagonista e o agonista endógeno pelo mesmo sítio no
receptor (antagonismo competitivo). Outras vezes, por ligação em um sítio diferente, em que a ligação do antagonista gera uma modificação
no receptor que diminui a ligação do agonista (antagonismo alostérico). Pode-se, portanto, resumir o conceito de agonista e antagonista
como:
• Drogas agonistas – ligam-se de algum modo ao receptor e o ativam, produzindo o efeito, que pode ser total (agonista pleno) ou parcial
(agonista parcial). 
• Drogas antagonistas – ligam-se ao receptor e impedem a ligação de outras moléculas, em geral, do agonista endógeno.
 
Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.
 Figura 1 – Regulação da atividade do receptor por fármacos.
Na regulação da atividade do receptor por fármacos, podemos observar a forma ativa do receptor (Ra), a forma inativa (Ri) e o ligante (L),
que pode ser um agonista total (full agonist); um agonista parcial (partial agonist); um antagonista (antagonist) ou um agonista inverso
(inverse agonist).
No gráfico apresentado, é preconizado que o receptor exista nas formas ativa e inativa. O ligante, que pode ser endógeno, ou o fármaco
propriamente dito, quando é um agonista total, liga-se à forma ativa do receptor, gerando um máximo de efeito neste. O agonista parcial se
liga a ambas as formas, com maior afinidade na forma ativa – por isso, o efeito gerado no receptor não é máximo, mas parcial. O antagonista
se liga a ambas as formas com igual afinidade, não gerando efeito no receptor. O agonista inverso se liga à forma inativa, estabilizando-o
nessa conformação, gerando inativação do receptor.
De modo geral, pode-se dizer que o receptor tende a manter suas conformações ativas e inativas em equilíbrio.
 ATENÇÃO
A extensão em que o equilíbrio é alterado em direção à forma ativa do receptor é definida pela afinidade relativa do fármaco, pelas duas
conformações.
Assim, um fármaco com maior afinidade pela conformação ativa irá direcionar o equilíbrio para o estado ativo e ativar o receptor. Será dessa
forma umagonista. Sendo um agonista total, ele terá seletividade suficiente para direcionar, de modo integral, o receptor para o estado ativo.
Embora o modelo descrito mostre que os receptores são ativados apenas quando a molécula de um agonista se liga a eles, há situações em
que pode ocorrer um nível apreciável de ativação, mesmo na ausência de ligantes. Para esses casos, há uma ativação constitutiva, ou seja,
uma atividade em repouso, mesmo sem ativação do receptor por um ligante.
A observação da atividade constitutiva tornou-se a melhor forma de compreender a ação dos agonistas inversos. Essa atividade pode ser
baixa demais para gerar qualquer efeito sob condições normais, mas pode tornar-se evidente quando há receptores expressos em excesso.
 
Fonte: Shutterstock.
 EXEMPLO
Suponhamos que, em uma célula, 1% dos receptores estão ativos na ausência de qualquer agonista. Em uma situação normal que expressa
10.000 receptores, apenas 100 estarão ativos. Em uma situação patológica em que haja um aumento de dez vezes no nível de expressão,
1.000 receptores estarão ativos, produzindo, dessa forma, um efeito significativo. Nessas condições, é possível reduzir o nível de ativação
constitutiva lançando mão de fármacos agonistas inversos. Assim, esses agonistas podem ser considerados fármacos com eficácia negativa,
o que os diferencia dos agonistas (de eficácia positiva) e dos antagonistas (de eficácia zero). Em tese, um agonista inverso, por silenciar
receptores constitutivamente ativos, é mais eficaz que um antagonista em doenças associadas a mutações no receptor que resultem em
aumento da atividade constitutiva. São exemplos de situações patológicas como essa certos tipos de hipertireoidismo e puberdade precoce.
A força da interação entre o fármaco e o receptor medida pela constante de dissociação é definida como afinidade entre o fármaco e o
receptor. A afinidade depende, portanto, da estrutura química do fármaco. Além da afinidade, a estrutura química também definirá a
especificidade.
Um fármaco capaz de interagir com um único tipo de receptor expresso em uma quantidade limitada de células exibirá alta
especificidade.

Fármacos que atuem em receptores expressos em diversos tecidos exibirão efeitos generalizados.
A ação em diferentes tecidos pode ser um fator benéfico ao aumentar o espectro de ação do fármaco e pode ser um fator deletério ao passo
que aumenta demasiadamente o risco de efeitos adversos.
 RESUMINDO
De modo geral, os fármacos fazem duas coisas com os receptores: Ligam-se a eles e alteram seu comportamento na célula.
A ligação do fármaco no receptor é governada pela afinidade e regida pela força química que promove a união de ambos.

A alteração do comportamento é governada pela eficácia, que é a informação codificada na estrutura química do fármaco capaz de promover
a alteração na estrutura do receptor.
O término da ação dos fármacos nos receptores depende de muitos fatores. Em alguns casos, a ação dura até o fármaco se desligar do
receptor. Assim, quando há dissociação, há também o término do efeito. Em outros casos, o efeito pode durar além da dissociação, quando,
por exemplo, moléculas acopladoras intracelulares permanecem ativadas gerando efeito mesmo que o fármaco não esteja mais ligado ao
receptor.
A DISSOCIAÇÃO ENTRE O FÁRMACO E O RECEPTOR CONFERE UMA LIGAÇÃO
REVERSÍVEL ENTRE OS DOIS.
Há casos em que a ligação é realizada de forma covalente, e o efeito pode persistir, sendo interrompido apenas quando o complexo droga-
receptor é destruído e um novo receptor é sintetizado pela célula. Essa ligação é denominada irreversível.
 
Fonte: Shutterstock.
Há também mecanismos de dessensibilização dos receptores para impedir a ativação excessiva destes, quando a molécula do fármaco
permanece muito tempo ligada. A dessensibilização é um dos fatores que contribui para um evento conhecido como taquifilaxia. Esse
evento ocorre quando a resposta ao fármaco diminui por causa da administração de doses repetidas e, em geral, requer ajuste da dose
administrada para a manutenção do efeito.
A estimulação contínua das células pelo agonista geralmente leva à dessensibilização. Esse efeito é também chamado de estado refratário
ou modulação negativa. A inibição da sinalização pode se limitar ao estímulo de apenas um receptor, conhecido como dessensibilização
homóloga.
 SAIBA MAIS
Quando estendida a todos os receptores que participam da via de sinalização comum é chamada de dessensibilização heteróloga.
A PRIMEIRA É DIRIGIDA PARA A PRÓPRIA MOLÉCULA DO RECEPTOR, ALGUNS
MECANISMOS COMO FOSFORILAÇÃO OU DIMINUIÇÃO DA SÍNTESE DO
RECEPTOR PODEM SER REALIZADOS PELA CÉLULA PARA REDUZIR SUA
ATIVIDADE.
A SEGUNDA ENVOLVE PERDA DE UMA OU MAIS PROTEÍNAS QUE PARTICIPAM
DA VIA DE SINALIZAÇÃO, OU SEJA, NÃO SÃO MODIFICAÇÕES SOFRIDAS PELO
RECEPTOR, MAS POR COMPONENTES QUE ATUAM NA SUA VIA.
A ação do fármaco também pode ser finalizada devido à resistência a ele. Alguns mecanismos farmacocinéticos podem estar envolvidos com
o metabolismo mais acelerado, caso dos barbitúricos cuja administração repetida da mesma dose leva a uma redução progressiva da
concentração plasmática do fármaco, por causa do aumento de sua degradação metabólica.
O termo “resistência a um fármaco”, entretanto, é utilizado mais comumente para descrever a perda de eficácia dos fármacos antimicrobianos
ou antineoplásicos. Muitos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenômeno, como:
Alteração em receptores
Depleção de mediadores
Aumento da degradação metabólica do fármaco
Adaptação fisiológica
Extrusão ativa do fármaco das células (relevante principalmente na quimioterapia antineoplásica)
Mecanismo de resistência celular (aumento de expressão de proteínas de efluxo em bactérias)
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
A perda de um receptor ou de sua responsividade em um sistema de sinalização também pode gerar efeitos bastante drásticos. Algumas
doenças atualmente conhecidas estão relacionadas a deficiências em receptores ou em seus sistemas de sinalização.
 EXEMPLO
A miastenia gravis é um exemplo de doença que resulta da depleção autoimune dos receptores colinérgicos nicotínicos, e algumas formas de
diabetes mellitus, que resultam da depleção de receptores insulínicos.
Observamos também que receptores podem responder de forma anormal aos ligantes quando sua expressão ou a de seus efetores é
aberrante. Entre os eventos mais significativos está o aparecimento de receptores aberrantes como produtos de oncogenes, transformando
células normais em células malignas. Os produtos dos oncogenes ros e erbB, formas ativadas e descontroladas de receptores de insulina e
fator de crescimento epidérmico aumentando a proliferação celular são exemplos.
Na clínica, as mutações dos receptores podem alterar a resposta ao tratamento farmacológico, como exemplo vemos a mutação de
receptores beta-adrenérgicos (que modulam o relaxamento da musculatura lisa das vias respiratórias) acelerando a dessensibilização. Assim,
reduzindo a responsividade aos agonistas beta-adrenérgicos utilizados no tratamento da asma.
QUANTIFICAÇÃO DO AGONISMO
 
Fonte: Shutterstock.
Relacionar a dose do fármaco com o nível de resposta clínica é um processo complexo, pois muitos fatores interferem no nível de resposta,
fatores individuais inclusive. Entretanto, relacionar a concentração de um fármaco e seu efeito em um sistema experimental (in vitro) bem
controlado é possível. Nesses sistemas, a relação entre a concentração e o efeito de um fármaco agonista é descrita por uma curva
hiperbólica (figura 2A).
Essa relação está pautada na teoria de ocupação dos receptores e na lei de ação das massas (figura 2B), que diz que a resposta de um
fármaco é proporcional à ocupação dos receptores por ele.
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Fonte: Adaptado de Katzung, 2010.
 
Fonte: Adaptado de Katzung, 2010.
 ATENÇÃO
Em certa concentração do fármaco, atinge-seo nível máximo de resposta, de forma que incrementos maiores de concentração não elevam
esse nível.
Por vezes, o acoplamento ocupação-resposta não é linear, o que significa que, mesmo com ocupação menor que a máxima dos receptores, a
resposta pode ser máxima. Um conceito útil para justificar isso é o de receptor de reserva.
RECEPTOR DE RESERVA
Diz-se que um receptor é “reserva” para uma determinada resposta farmacológica se for possível provocar uma resposta biológica
máxima em uma concentração de agonista que não resulte na ocupação completa de receptores disponíveis.
RELAÇÃO ENTRE A CONCENTRAÇÃO E O EFEITO DO FÁRMACO (A) E A
CONCENTRAÇÃO E A OCUPAÇÃO DO RECEPTOR (B)
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Fonte: Adaptado de Katzung, 2010.
 Figura 2 – Relação entre a concentração e o efeito do fármaco (A) e a concentração e a ocupação do receptor (B).
Observe a concentração em que são alcançadas a metade do efeito máximo e a metade da ocupação dos receptores, definidas como EC50 e
K0, respectivamente. Emáx é o efeito máximo e Bmáx, a ocupação máxima.
Os componentes básicos da resposta ao fármaco mediados por receptores podem ser definidos como a afinidade (mediada pela constante
de dissociação – K0), a fração de receptores ocupados pelo fármaco (determinada pela concentração do fármaco e pela K0) e a eficácia que
define o poder de indução de resposta do fármaco.
A relação mostrada anteriormente, apesar de alcançada em estudos in vitro, configura a base de relações mais complexas entre dose e efeito
que ocorrem quando administramos fármacos a pacientes. A representação gráfica dos dados de dose x efeito é aprimorada ao plotarmos a
dose ou a concentração em escala logarítmica (abscissa). Isso transforma a hipérbole em uma sigmoide e a visualização da EC50 é facilitada
(veja a seguir).
RELAÇÃO CONCENTRAÇÃO X RESPOSTA
 
Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.
 Figura 3 – Relação concentração x resposta.
Veja que, em A, o nível de resposta (eixo y) está relacionado à concentração do fármaco A (eixo x), formando uma curva em hipérbole. Em B,
o nível de resposta (eixo y) está relacionado ao logaritmo da concentração do fármaco A (eixo x), formando uma curva sigmoide.
No sistema biológico, os fármacos possuem duas propriedades importantes e observáveis: Potência e amplitude de efeito. A potência é
regida por quatro fatores. Dois deles são fatores biológicos, a quantidade de receptores no tecido e a eficiência do mecanismo de estímulo
(informação mais claramente discutida na figura 5). E dois são fatores relacionados à interação do fármaco com o receptor, a afinidade e a
eficácia.
Quando dois fármacos produzem respostas equivalentes em um mesmo tecido é possível comparar suas curvas. A análise das curvas dose x
resposta de fármacos distintos é importante critério para a definição da potência. O fármaco que possuir a curva deslocada para a esquerda é
considerado com maior potência, pois é evidenciada uma menor concentração necessária para produzir 50% da resposta máxima (menor
EC50) (figura 4A).
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HÁ AINDA A POSSIBILIDADE DE DOIS AGONISTAS PRODUZIREM NÍVEIS DE RESPOSTA
DISTINTOS NO MESMO TECIDO. NESSA SITUAÇÃO, OBSERVAMOS UMA DIFERENÇA DE
EFICÁCIA (FIGURA 4B). É PRECISO ATENTAR QUE, POR VEZES, O NÍVEL DE RESPOSTA DO
AGONISTA PODE MUDAR, DEPENDENDO DO TECIDO NO QUAL A RESPOSTA FOI
QUANTIFICADA.
A ação dos fármacos depende do receptor e de suas proteínas de sinalização associadas, e essa logística muda da célula de um tecido para
outro. Dessa forma, um agonista com menor eficácia em um sistema celular pode ter maior eficácia em outro (figura 5). Isso ocorre porque a
ativação de um receptor pelo fármaco pode ser realizada com um sinal inicial que é amplificado a seguir. A capacidade de amplificação das
células é diferente e isso impacta o resultado observado a partir da interação fármaco-receptor.
QUANTIFICAÇÃO DO AGONISMO
 
Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.
 Figura 4 – Quantificação do agonismo.
Veja que, em A, dois agonistas apresentam o mesmo nível de reposta no mesmo tecido, mas demandam concentrações diferentes para
atingi-la. O mais potente será o de menor EC50. Em B, no mesmo tecido, dois agonistas apresentam diferentes níveis de resposta e eficácias
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distintas.
DIFERENTES EFICIÊNCIAS NO PROCESSAMENTO DO ESTÍMULO DO RECEPTOR
PRODUZEM NÍVEIS DE RESPOSTA DIFERENTES PARA FÁRMACOS (A, B E C)
COM EFICÁCIAS DISTINTAS
 
Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.
 Figura 5 – Diferentes eficiências no processamento do estímulo do receptor produzem níveis de resposta diferentes para fármacos (A, B e
C) com eficácias distintas.
Ao analisar o que é mostrado anteriormente, podemos concluir que, na célula I, que amplifica o estímulo de modo mais fraco, o fármaco A
produz resposta máxima se comportando, portanto, como agonista total. O fármaco B produz resposta tecidual parcial ou submáxima,
comportando-se como agonista parcial. O fármaco C não produz resposta, entretanto, é capaz de ocupar o receptor comportando-se como
antagonista dos efeitos de A e B.
Os mesmos fármacos, quando testados na célula II, que possuiu mecanismo de estímulo derivado do acoplamento mais eficiente, se
comportam de forma diferente. O fármaco B é capaz de exibir uma resposta mais pronunciada, comportando-se como agonista total. O
fármaco A permanece como agonista total e o fármaco C, que apresentava eficácia insuficiente para causar resposta na célula I, exibe uma
resposta parcial, comportando-se como agonista parcial.
OS FÁRMACOS INDIVIDUALMENTE NÃO SOFRERAM NENHUMA ALTERAÇÃO EM SUAS
PROPRIEDADES, A EFICIÊNCIA DO SISTEMA DE SINALIZAÇÃO É QUE MUDOU DE UMA
CÉLULA PARA OUTRA E ISSO MODIFICOU COMPLETAMENTE A RESPOSTA ESPERADA.
 
Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.
 
Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.
 
Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.
QUANTIFICAÇÃO DO ANTAGONISMO
 
Fonte: Shutterstock.
A ação antagonista dos fármacos pode ser quantificada da mesma forma que o agonismo. Os antagonistas dos receptores ligam-se a eles,
mas não o ativam.
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS SIMPLES
Os antagonistas competitivos simples têm afinidade com o receptor, mas não possuem eficácia intrínseca; dessa forma, a redução da
atividade no receptor é dada simplesmente pela ocupação deste pelo antagonista impedindo a ligação do agonista endógeno, havendo
competição pelo mesmo sítio.
Quando adicionado em quantidades suficientes, o agonista consegue superar o antagonista e se ligar ao sítio receptor, ativando-o
novamente. A curva dose x resposta do agonista na presença desse tipo de antagonista é deslocada para a direita (como na figura 6A). Nota-
se que a resposta máxima é alcançada pelo agonista, entretanto, isso exige concentrações maiores. A afinidade de um antagonista
competitivo pelo receptor pode ser determinada pela sua capacidade de desviar para a direita a curva dose x resposta do agonista.
ANTAGONISTAS IRREVERSÍVEIS
Antagonistas competitivos que exercem forte ligação com o sítio receptor podem, ainda que, na presença de concentrações significativas do
agonista, permanecer ligados, impossibilitando o agonista de retornar o estímulo no receptor. Esses são os antagonistas irreversíveis.
Nessa situação, a resposta máxima não será alcançada pelo agonista, mesmo em concentrações elevadas. O padrão de curva dose x
resposta se assemelha ao dos antagonistas não competitivos, como observado a seguir.
ANTAGONISTA NÃO COMPETITIVO
O antagonista não competitivo (alostérico) gera sua inibição ao se ligar em um sítio diferente daquele do agonista no receptor. A ligação do
antagonista alostérico modifica a afinidade do receptor pelo agonista, dificultando a ativação do receptor. De modo geral, a afinidade do
receptor pelo agonista é diminuída pela ligação do antagonista no sítio alostérico (veja a seguir em C).
 
Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.
 Figura 6 – Caracterização dos diferentes antagonistasa partir da interferência na curva dose x resposta do agonista.
Como mostrado, as curvas verdes representam o comportamento do agonista (A). As curvas vermelhas, o comportamento do agonista na
presença do antagonista (I). Em A, o antagonismo competitivo ocorre quando o antagonista (I) impede a ligação do agonista no sítio receptor
competindo por este. Há deslocamento da curva para a direita, com manutenção da resposta máxima. Em B, há ligação do antagonista no
mesmo sítio do agonista, mas de forma irreversível ou pseudoirreversível (dissociação lenta). A curva desloca-se para a direita, com redução
da resposta máxima. Em C, o antagonismo alostérico ocorre quando o antagonista (I) se liga em um sítio diferente do sítio do agonista (A). A
curva é deslocada para a direita com redução da resposta máxima.
ANTAGONISMO QUÍMICO
Outras formas de antagonismo também podem ocorrer. O antagonismo químico, por exemplo, acontece quando duas substâncias se
combinam em uma solução e, dessa forma, o efeito do fármaco ativo é perdido. Um exemplo é a protamina, uma proteína que tem carga
positiva em pH fisiológico e pode ser usada clinicamente para antagonizar os efeitos da heparina, um anticoagulante que tem carga negativa.
ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO
O antagonismo farmacocinético descreve a situação em que um agente reduz de fato a concentração do fármaco ativo em seu sítio de
ação. Um exemplo é a redução do efeito anticoagulante da varfarina quando se administra um agente que acelera seu metabolismo hepático,
como a fenitoína.
Há ainda o bloqueio da relação receptor-resposta quando o antagonismo ocorre não no receptor, mas em algum ponto adiante do local de
ligação no receptor como na cadeia de eventos intracelulares que leva à produção de uma resposta pelo agonista. O verapamil e o nifedipino,
por impedirem o influxo de Ca2+ através da membrana celular, antagonizam de forma não seletiva a ação de contração do músculo liso
produzida por outros fármacos, atuando em qualquer receptor que se acople a esses canais de cálcio.
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO
O antagonismo fisiológico é uma expressão livremente utilizada para descrever a interação entre dois fármacos cujas ações opostas no
organismo tendem a se anular mutuamente. Isso pode ocorrer entre vias reguladoras endógenas mediadas por receptores diferentes. São
exemplos os hormônios glicocorticoides, elevando potencialmente a glicemia, e a ação antagônica da insulina, que atua como um opositor
fisiológico. Embora glicocorticoides e insulina atuem em sistemas receptor-efetor diferentes, é possível administrar esta última para se opor
aos efeitos hiperglicemiantes do glicocorticoide.
Assista ao vídeo para melhor compreensão sobre a discussão de potência e eficácia.
POTÊNCIA X EFICÁCIA
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. ANALISE OS GRÁFICOS A SEGUIR E ASSINALE A ALTERNATIVA CORRETA.
A) A droga X é mais potente que a droga Y, entretanto, menos eficaz.
B) A droga X é tão potente quanto a droga Y, entretanto, menos eficaz.
C) A droga X é menos potente que a droga Y, porém, mais eficaz.
D) A droga X é menos potente que a droga Y e tão eficaz quanto ela.
2. O PROPRANOLOL É UM FÁRMACO DA CLASSE DOS BETABLOQUEADORES UTILIZADO COMO ANTI-
HIPERTENSIVO QUE TEM COMO MECANISMO DE AÇÃO A INIBIÇÃO DA ATIVAÇÃO DOS RECEPTORES
BETA-ADRENÉRGICOS CARDÍACOS, EVITANDO QUE OS AGONISTAS ENDÓGENOS SE LIGUEM NO MESMO
SÍTIO. DE ACORDO COM ESSA DESCRIÇÃO, PODE-SE DIZER QUE O PROPRANOLOL:
A) É um antagonista alostérico, pois, ao se ligar no seu sítio, ele compete com o ligante endógeno, evitando que este o faça.
B) É um agonista total, pois, ao se ligar no receptor, ativa-o e evita que o agonista o faça.
C) É um antagonista competitivo, pois, ao se ligar no sítio receptor, evita a ligação do agonista por competição.
D) É um agonista inverso, pois se liga no receptor e o bloqueia, assim, o agonista não consegue se ligar.
GABARITO
1. Analise os gráficos a seguir e assinale a alternativa correta.
A alternativa "A " está correta.
 
O EC50 da droga A é menor, configurando menor potência. A resposta máxima, no entanto, é a mesma para as duas drogas. Logo, ambas
têm a mesma eficácia.
2. O propranolol é um fármaco da classe dos betabloqueadores utilizado como anti-hipertensivo que tem como mecanismo de ação
a inibição da ativação dos receptores beta-adrenérgicos cardíacos, evitando que os agonistas endógenos se liguem no mesmo
sítio. De acordo com essa descrição, pode-se dizer que o propranolol:
A alternativa "C " está correta.
 
O propanol, como descrito, se liga no mesmo sítio receptor do agonista endógeno, inibindo a ativação deste.
MÓDULO 2
 Descrever os mecanismos de sinalização das diferentes famílias de receptores 
e os critérios de segurança de um fármaco e suas variações individuais
MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO DAS DIFERENTES FAMÍLIAS DE
RECEPTORES
 
Fonte: Shutterstock.
Até agora consideramos a forma como os fármacos interagem com os seus receptores com base na quantificação de suas ações pela
análise da curva dose x resposta. Tão importante quanto isso é entender como eles alteram molecularmente as células ou os tecidos com os
quais interagem.
A maior parte da sinalização transmembrana é realizada por apenas alguns mecanismos moleculares e cada um se adaptou à transdução de
muitos e diferentes sinais ao longo da evolução.
AS FAMÍLIAS DE RECEPTORES SÃO CARACTERIZADAS POR COMPONENTES
PRESENTES NA SUPERFÍCIE CELULAR, NO INTERIOR DA CÉLULA, ENZIMAS,
MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS E OUTROS COMPONENTES QUE GERAM,
AMPLIFICAM OU INTERROMPEM A SINALIZAÇÃO PÓS-RECEPTOR.
De modo geral, o termo receptor, para os fármacos, define qualquer componente que seja alvo deles. No contexto fisiológico, percebe-se que
os receptores têm duas funções:
LIGAR O LIGANTE
PROPAGAR SUA RESPOSTA
Atualmente, os agentes farmacológicos são descritos por atuar por meio de cinco mecanismos de sinalização transmembrana diferentes
(figura 7), são eles:
Agentes lipossolúveis atuando em receptores intracelulares.
Agentes atuando em receptores transmembrana com atividade enzimática intracelular.
Agentes atuando em receptores transmembrana que estimulam a proteína tirosina-cinase.
Agentes atuando em canais iônicos transmembrana induzindo a abertura ou o fechamento do canal.
Agentes atuando em receptores transmembrana que estimulam a proteína G, 
modulando a produção de um segundo mensageiro.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
 
Fonte: Adaptado de Katzung e Trevor, 2017.
 Figura 7 – Os cinco mecanismos de sinalização intracelular desencadeados por fármacos ao se ligarem aos receptores.
1
2
3
1
O fármaco lipossolúvel atravessa a membrana plasmática e age sobre um receptor intracelular.
2
Ele se liga ao domínio extracelular do receptor transmembrana acionando uma atividade enzimática.
3
Ele se liga ao domínio extracelular do receptor transmembrana ligado a uma proteína tirosina-cinase.
4
5
4
Ele se liga a um canal iônico, regulando-o.
5
Ele se liga ao receptor transmembrana acoplado a uma proteína G. (A, C, substratos; B, D, produtos; R, receptor; G, proteína G; E, efetor
[enzima ou canal iônico]; Y, tirosina; P, fosfato.).
RECEPTORES INTRACELULARES
 
Fonte: Shutterstock.
Alguns fármacos, por possuírem razoável lipossolubilidade, conseguem transpor a membrana plasmática fosfolipídica e atuar em receptores
intracelulares. Agentes endógenos com o mesmo perfil atuam nesses receptores fisiologicamente, é o caso de corticosteroides,
mineralocorticoides, esteroides sexuais e hormônio tireoidiano.
Os receptores intracelulares, ao serem ativados por seus ligantes (fármacos ou agentes endógenos), estimulam a transcrição de genes por
ligação a sequências específicas de DNA (chamadas de elementos de resposta) próximas ao gene cuja expressão é regulada.
 EXEMPLO
Agentes atuantes nesse tipo de receptor são os glicocorticoides.
A ligação do glicocorticoide ao domínio de ligação desencadeia a liberação de hsp90,que possibilita os domínios de ligação de DNA ficarem
disponíveis, ativando a transcrição de genes-alvo (mostrado a seguir). A consequência terapêutica negativa desse mecanismo de ação é que
os efeitos iniciam em horas, que é o tempo necessário para a síntese das novas proteínas. Assim, fármacos que atuem por esse mecanismo
não são preconizados para efeitos imediatos. Os efeitos desses agentes também podem persistir por horas ou dias após a retirada do
fármaco. As proteínas expressas permanecerão atuantes na célula, ainda que não haja estímulo para expressão e síntese de novas
proteínas.
 
Fonte: Adaptado de Katzung, 2010.
 Figura 8 – Atuação do glicocorticoide em seu receptor intracelular.
Observe que, na ausência do hormônio, o receptor liga-se à hsp90. A ligação do glicocorticoide libera a hsp90, possibilitando a ativação do
receptor que inicia a transcrição de genes-alvo.
RECEPTORES TRANSMEMBRANARES QUE REGULAM ENZIMAS
(INCLUSIVE TIROSINAS-CINASE)
Os receptores que atuam por esse mecanismo possuem um domínio extracelular de ligação dos agentes e um domínio citoplasmático
enzimático, que pode ser uma proteína tirosina-cinase, uma serina-cinase ou uma guanililciclase.
No caso dos receptores tirosina-cinase, após a ligação do agente endógeno (fator de crescimento, por exemplo) ou do fármaco (insulina
biossintética) ao domínio extracelular, há junção de domínios da tirosina-cinase que se tornam ativos e fosforilam um ao outro e ainda
fosforilam outras proteínas intracelulares. O receptor ativado catalisa a fosforilação de resíduos de tirosina em proteínas-alvo de sinalização,
permitindo que um só tipo de receptor ativado module vários processos bioquímicos (figura 9A).
HÁ AINDA FÁRMACOS QUE INIBEM ESSES RECEPTORES OU DIMINUEM A
SINALIZAÇÃO INTRACELULAR. OS INIBIDORES DE RECEPTORES TIROSINAS-
CINASE PODEM SER UTILIZADOS EM DISTÚRBIOS NEOPLÁSICOS, NOS QUAIS A
SINALIZAÇÃO EXCESSIVA DE FATOR DO CRESCIMENTO COM FREQUÊNCIA
ESTÁ ENVOLVIDA (POR EXEMPLO, TRASTUZUMABE E CETUXIMABE).
Os receptores, quando ativados, têm ação curta, pois sofrem downregulation com facilidade. A ativação costuma induzir a endocitose dos
receptores seguida pela degradação deles. Se isso ocorrer mais rápido do que a síntese de novos receptores, o número total deles é
reduzido e a resposta da célula ao agente é diminuída de modo correspondente.
 
Fonte: Adaptado de Katzung e Trevor, 2017.
 Figura 9 – Receptores de tirosina-cinase (A) e de citocinas após ativação (B).
EM A, O RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO ENDOTELIAL (EGF), UM RECEPTOR DE
TIROSINA-CINASE. ELE E SEUS DOMÍNIOS EXTRACELULARES E CITOPLASMÁTICOS. O
EGF, AO SE LIGAR, CONVERTE O RECEPTOR AO ESTADO ATIVO (DIREITA). OS DOMÍNIOS
INTRACELULARES SE TORNAM FOSFORILADOS (P) SOBRE RESÍDUOS ESPECÍFICOS DE
TIROSINA (Y) E SUAS AÇÕES ENZIMÁTICAS SÃO ATIVADAS, CATALISANDO A
FOSFORILAÇÃO DO SUBSTRATO (S).

EM B, O RECEPTOR DE CITOCINAS, APÓS ATIVAÇÃO. AS PROTEÍNAS JAK SÃO
ACIONADAS, FOSFORILANDO TRANSDUTORES DE SINAIS QUE ATIVAM STAT. OS DÍMEROS
DE STAT VIAJAM PARA O NÚCLEO, NO QUAL REGULAM A TRANSCRIÇÃO.
HÁ AINDA RECEPTORES NESSA FAMÍLIA QUE ATIVAM OUTRAS ENZIMAS QUE
NÃO AS TIROSINAS-CINASE INTRÍNSECAS, É O CASO DOS RECEPTORES DE
CITOCINAS, POR EXEMPLO.
ESSES RECEPTORES, QUANDO LIGADOS ÀS CITOCINAS, FORMAM DÍMEROS PERMITINDO
QUE AS JANUS-CINASE (JAK) SE TORNEM ATIVAS E FOSFORILEM RESÍDUOS DE TIROSINA
NO RECEPTOR.

ESSES RESÍDUOS FOSFORILADOS INICIAM UMA CASCATA DE SINALIZAÇÃO POR LIGAÇÃO
A OUTRO GRUPO DE PROTEÍNAS, AS STAT (TRANSDUTORAS DE SINAL E ATIVADORAS DE
TRANSCRIÇÃO).

AS STAT LIGADAS SÃO FOSFORILADAS PELAS JAK. ELAS DIMERIZAM (DUAS STAT
JUNTAS) E SE DISSOCIAM DO RECEPTOR INDO AO NÚCLEO, REGULANDO A
TRANSCRIÇÃO DE GENES ESPECÍFICOS (COMO MOSTRADO EM B, ANTERIORMENTE).
RECEPTORES QUE MODULAM CANAIS IÔNICOS
 
Fonte: Shutterstock.
Os canais iônicos atuam nas células como portões que, de modo seletivo, permitem a passagem de determinados íons. Existem os canais
controlados por ligantes, que se abrem quando agonistas se ligam e, por isso, são propriamente classificados como receptores; e os canais
controlados por voltagem, que são regulados, não por ligação de um agonista, mas por alterações no potencial transmembrana.
Alguns fármacos podem agir modulando as ações dos canais iônicos responsáveis por regular o fluxo de íons para dentro ou fora da célula.
Na realidade, esses fármacos ativam ou bloqueiam esses canais, que fisiologicamente são modulados por transmissores sinápticos, como os
ligantes endógenos acetilcolina (figura 10A), serotonina, GABA (figura 10B) e glutamato.
Os receptores em questão enviam seu sinal através da membrana plasmática, cada receptor, quando ativado, aumenta a condutância de um
íon específico pelo canal iônico, alterando assim o potencial elétrico por meio da membrana.
 EXEMPLO
Fármacos que atuam por esse mecanismo são os benzodiazepínicos sedativos que se ligam a uma região do complexo receptor-cloreto
GABA A (um canal ativado por ligante) que é diferente do local de ligação de GABA, facilitando a abertura do canal por meio do
neurotransmissor inibitório GABA (veja a seguir em B).
 
Fonte: Shutterstock.
 Figura 10 – Os receptores nicótico de acetilcolina – Ach (A) e GABA (B).
EM A, O RECEPTOR ACH, QUE POSSUIU CINCO SUBUNIDADES (DUAS Α, UMA Β, UMA Γ E
UMA Δ) E UM CANAL IÔNICO CENTRAL PERMEÁVEL AO NA+. O ACH, AO SE LIGAR NO
DOMÍNIO EXTRACELULAR, ATIVA A ABERTURA DO CANAL.
EM B, O RECEPTOR PARA GABA, QUE É ALVO DOS FÁRMACOS BENZODIAZEPÍNICOS.
ESSES FÁRMACOS SE LIGAM EM UM SÍTIO ALOSTÉRICO (DIFERENTE DO GABA) E
FACILITAM A ABERTURA DO CANAL DE CLORETO (CL-). A AÇÃO DOS BENZODIAZEPÍNICOS
DEPENDE DA PRESENÇA DO LIGANTE ENDÓGENO (GABA). DE FORMA GERAL, O
FÁRMACO ATUA NO RECEPTOR POTENCIALIZANDO A AÇÃO DO LIGANTE ENDÓGENO.
RECEPTORES QUE ESTIMULAM A PROTEÍNA G
Os receptores que sinalizam por meio de proteínas G são chamados de receptores acoplados à proteína G (GPCR), receptores “sete-
transmembrana” ou receptores “tipo serpentina”, pois a cadeia de polipeptídeos cruza a membrana plasmática sete vezes.
Esses receptores atuam alterando as concentrações intracelulares de segundos mensageiros como 3ʹ,5ʹmonofosfato de adenosina cíclico
(AMPc), íon cálcio, e fosfoinositídeos (como o inositol trifosfato).

No estado de “repouso” a proteína G permanece como um trímero αβγ que pode, ou não, estar acoplado ao receptor, com o GDP ocupando
o local na subunidade α.


Quando o GPCR é ativado por um agonista, o domínio citoplasmático do receptor é modificado gerando interação entre αβγ e o receptor.
Essa interação dissocia o GDP ligado, que é substituído por GTP.

Isso leva à separação das subunidades α-GTP e βγ, as formas “ativas” da proteína G que se associam a enzimas e canais iônicos.
O sistema de sinalização transmembrana inicia-se, portanto, com a ligação do agente na porção extracelular do receptor, o qual desencadeia
a ativação da proteína G. Ativada, esta atua sobre seu elemento efetor (uma enzima ou canal iônico). Esse elemento modifica a concentração
do segundo mensageiro intracelular (veja a seguir).
 
Fonte: Shutterstock.
 Figura 11 – A proteína G ativada e o segundo mensageiro com a concentração intracelular aumentada.
A proteína G possuiu três subunidades (α, β, γ) ancoradas à membrana. Quando o agonista se liga no receptor, há acoplamento da
subunidade α e, assim, há troca do GDP ligado pelo GTP intracelular; os complexos α-GTP e βγ se dissociam do receptor, interagindo
com a proteína-alvo.
A resposta, portanto, estará relacionada à proteína G ativada e ao segundo mensageiro cuja concentração intracelular foi aumentada.
A proteína Gs, por exemplo, estimula a adenililciclase.
Essa enzima efetora converte trifosfato de adenosina (ATP) em AMPc, que é o segundo mensageiro. Dependendo da célula na qual o
receptor está, esse aumento de AMPc reflete em diferentes respostas.
O estímulo de receptores β-adrenérgicos por aminas catecolaminérgicas, por exemplo, levaao aumento de AMPc. Este medeia a
mobilização de energia armazenada, a quebra de carboidratos no fígado, ou de triglicerídeos em adipócitos.
A vasopressina, ao ativar receptores acoplados à Gs, promove a conservação de água pelo rim. O AMPc também regula a produção
de esteroides suprarrenais e sexuais (em resposta à corticotrofina), o relaxamento de músculos lisos e o aumento da força de
contração no músculo cardíaco.
O AMPc exerce a maioria de seus efeitos por estimulação de proteínas-cinase dependentes de AMPc. Essas cinases são compostas
de uma porção reguladora (R) que liga AMPc e duas cadeias catalíticas (C).
Quando o AMPc se liga a R, as cadeias catalíticas são liberadas para se difundir no citoplasma e no núcleo, onde transferem fosfato do
ATP para substrato específicos, frequentemente enzimas.
Quando o estímulo no receptor cessa, as ações intracelulares do AMPc são finalizadas por fosfatases que o degradam (figura 12A).
A proteína Gi, ao contrário da Gs, gera inibição da adenililciclase; espera-se, portanto, que toda a cascata de sinalização gerada por
essa enzima esteja inibida por ativação de receptores acoplados a Gi (figura 13).
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Uma outra proteína G passível de estar acoplada a receptores é a proteína Gq. Alguns neurotransmissores e fármacos desencadeiam essa
via. Seguida à estimulação do receptor, ocorre a estimulação da enzima fosfolipase C (PLC). Ela cliva um fosfolipídico da membrana
plasmática, bifosfato de fosfatidilinositol-4,5 (PIP2), em dois segundos mensageiros, diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol 1,4,5 (IP3).
O diacilglicerol ativa uma proteína-cinase sensível a fosfolipídeos e cálcio, a proteína-cinase C. IP3 vai ao citoplasma e estimula a liberação
de Ca2+ pelos canais de cálcio presentes nas estruturas de armazenamento (retículo sarcoendoplasmático, por exemplo). O aumento de
Ca2+ favorece a ligação dele à proteína calmodulina, que regula a atividade de outras enzimas, inclusive proteínas-cinase dependentes de
cálcio (veja a seguir em B).
 
Fonte: Adaptado de Katzung e Trevor, 2017.
 Figura 12 – Via do segundo mensageiro AMPc (A); via de sinalização do segundo mensageiro Ca2+-fosfoinositídeo (B).
Observe, em A, o receptor acoplado a Gs (Rec), ao ser ativado, ativa a adenililciclase (AC), que produz AMPc. Este ativa cinases
dependentes de AMPc, que possuem subunidades reguladoras (R) e catalíticas (C). C promove fosforilação do substrato de proteína
(S) das cinases e das fosfatases (P’ase), que geram a resposta na célula. As fosfodiesterases (PDE) hidrolisam AMPc, reduzindo sua
concentração e interrompendo o efeito.
Já em B, o receptor é acoplado a Gq (R), que, uma vez ativado, ativa a fosfolipase C (PLC), que cliva o fosfolipídio de membrana
(PIP2) em diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol (IP3). O DAG ativa a proteína cinase C (PKC), que fosforila seu substrato (S). O
IP3 promove a liberação de Ca2+, que, com a calmodulina (CaM), ativam a enzima calmodulina cinase (CaM –E), gerando a resposta
na célula.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
 
Fonte: Adaptado de Rang et al., 2016.
 Figura 13 – Modulação da enzima-alvo por Gs e Gi.
Observe que, na modulação da enzima-alvo (a adenililciclase, por exemplo) por Gs e Gi, a heterogeneidade das proteínas G permite
que os diferentes receptores exerçam efeitos opostos em uma mesma enzima-alvo.
Outro segundo mensageiro importante que pode estar envolvido na ativação de receptores acoplados à proteína Gt é o GMPc
(monofosfato de guanosina cíclico).
Os receptores acoplados à proteína Gt, quando ativados, estimulam a guanililciclase ligada à membrana a produzir GMPc. Este atua
estimulando proteínas-cinase dependentes de GMPc.
Uma ação muito evidente da concentração aumentada do GMPc é a desempenhada no relaxamento do músculo liso vascular, por
meio de um mecanismo mediado por cinases, resultando em desfosforilação das cadeias leves de miosina.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Todos os mecanismos discutidos, associados à ação das diferentes famílias de receptores, estão sinteticamente ilustrados a seguir. Nota-se
que os receptores que modulam canais iônicos também podem ser denominados ionotrópicos, e os GPCRs, metabotrópicos. Ainda nesse
contexto, pelas diferenças nas etapas da sinalização intracelular, o tempo de resposta esperado modifica imensamente, desde milissegundos
a horas após a ativação do receptor, como mostrado a seguir.
 
Fonte: Shutterstock.
 Figura 14 – Resumo das principais famílias de receptores, alvos de ação de fármacos.
OBSERVE QUE OS RECEPTORES IONOTRÓPICOS EXIBEM UM MENOR TEMPO
DE RESPOSTA APÓS O ESTÍMULO DO RECEPTOR, POIS DE SUA AÇÃO DERIVAM
PRINCIPALMENTE A ABERTURA DE CANAIS IÔNICOS. OS RECEPTORES QUE
MODULAM A EXPRESSÃO GÊNICA EXIBEM O MAIOR TEMPO DE RESPOSTA EM
FUNÇÃO DA NECESSIDADE DA EXPRESSÃO DE GENES E DA PRODUÇÃO DE
PROTEÍNAS PARA QUE A AÇÃO SE TORNE EVIDENTE NA CÉLULA.
CRITÉRIOS QUE DEFINEM A SEGURANÇA DE UM FÁRMACO E
VARIAÇÕES INDIVIDUAIS
 
Fonte: Shutterstock.
As curvas dose x resposta descritas anteriormente implicam limitações quanto à tomada de decisão clínica. Como observado, essas curvas
são construídas para prever uma resposta farmacológica específica em relação ao aumento de dose (ou concentração) do fármaco. Dessa
forma, se a resposta farmacológica for um evento de dois tipos, fica impossível contemplar na mesma curva.
ALÉM DISSO, A RELAÇÃO DOSE X RESPOSTA QUANTITATIVA EM UM SÓ
PACIENTE, MESMO PRECISAMENTE DEFINIDA, PODE SER LIMITADA EM
APLICAÇÃO A OUTROS PACIENTES, DEVIDO À VARIABILIDADE ENTRE
INDIVÍDUOS QUANTO À GRAVIDADE DE DOENÇAS E RESPOSTA A FÁRMACOS.
Em geral, a dose a ser utilizada de um fármaco é definida pela magnitude de efeito em um número grande de pacientes individuais, ou em
animais experimentais pela construção de um gráfico de percentual de resposta (quantos por cento respondem) versus o log da dose. A
resposta (ou efeito) utilizada para construir o gráfico é escolhida pela relevância clínica (por exemplo, alívio da dor, redução da pressão
arterial), ou pode ser um evento específico (morte do animal experimental).
Na curva de dose x efeito baseada no percentual dos que exibem a resposta é possível observarmos a dose efetiva mediana (ED50), que é a
dose na qual 50% dos indivíduos exibem o efeito. Em estudos experimentais em animais, é possível prever a dose necessária para que 50%
da amostra apresentem um efeito tóxico em particular (TD50) ou até mesmo a dose necessária para gerar letalidade em 50% da amostra
(LD50) (figura 15).
 ATENÇÃO
É possível utilizar o conceito e a potência já trabalhados anteriormente também para a análise dessas curvas. Assim, entre dois fármacos A e
B, que apresentem ED50 de 5 mg e 500 mg, por exemplo, o mais potente será o A, que com uma dose 100 vezes menor (5mg) gera efeito
em 50% dos indivíduos, algo que o B só consegue em uma dose 100 vezes maior (500mg).
As medidas descritas são importantes para o cálculo dos parâmetros de segurança dos fármacos. O índice terapêutico é um desses
parâmetros, pois correlaciona a dose de um fármaco necessária à produção de um efeito desejado com aquela que produz um efeito
indesejado. Em estudos com animais, o índice terapêutico é definido como a razão da LD50 e a ED50 (como mostrado a seguir).
 
Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.
 Figura 15 – Curvas de frequência de distribuição e curvas de concentração x efeito e dose x efeito.
Observe em A que a curva ilustra um experimento realizado com humanos cuja concentração plasmática efetiva foi determinada
individualmente. O número de sujeitos que respondeu em cada dose foi plotado na curva roxa, dando a frequência de distribuição.
Somados, produzem a curva vermelha. Observa-se que a concentração plasmática necessária para gerar efeito em 50% dos
indivíduos é de 10 mg/L.
Já em B, a curva dosex resposta ilustra um experimento feito em animais em que foram injetadas variadas doses do fármaco, e o
percentual de animais que obteve as respostas (hipnose e morte) nas respectivas doses administradas foi plotado. Considerando-se a
hipnose como o efeito terapêutico, o índice terapêutico pode ser evidenciado com a razão entre a LD50 e a ED50.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Em seres humanos, a precisão do índice terapêutico não é possível, pois seria necessária a evolução da dose administrada até que se
alcançasse a letalidade em indivíduos humanos. Em vez disso, ensaios farmacológicos e experiência clínica revelam uma variação das doses
efetivas e das doses tóxicas. A variação entre a dose tóxica mínima e a dose terapêutica mínima, evidenciada na verdade pela concentração
plasmática alcançada uma vez administradas as doses, é chamada de janela terapêutica e tem valor prático maior na escolha da dose para
um paciente.
A janela terapêutica informa a concentração do fármaco necessária para gerar o efeito com o mínimo de manifestações tóxicas (como
mostrado a seguir). Na prática, administra-se a dose de um fármaco capaz de gerar concentração plasmática eficaz, mesmo que venha
agregada de efeitos adversos, desde que o risco-benefício compense.
 EXEMPLO
O risco de toxicidade aceitável depende da gravidade da doença tratada. Doses de um fármaco que fornecem alívio para uma dor de cabeça
comum na maioria dos pacientes precisam ser muito mais baixas do que as doses que produzem toxicidade séria. Para tratamento de uma
doença letal como o linfoma de Hodgkin, a diferença aceitável entre as doses terapêuticas e as tóxicas pode ser menor, uma vez que o
benefício nessa situação compensa o risco.
 
Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.
 Figura 16 – A curva ilustra a janela terapêutica de um fármaco, apontando sua concentração plasmática terapêutica 
e a concentração plasmática mínima necessária para gerar efeitos adversos na população.
 
Fonte: Shutterstock.
Os seres humanos variam bastante sua resposta a um fármaco. Inclusive, o mesmo indivíduo pode responder de modo diferente ao mesmo
fármaco em ocasiões distintas durante o curso do tratamento. As respostas incomuns ou idiossincrásicas podem ser causadas por
diferenças genéticas no metabolismo do fármaco, ou por mecanismos imunológicos, inclusive, reações alérgicas. Um paciente com essas
características individuais pode ser hiporreativo ou hiper-reativo a um fármaco que, na maioria dos indivíduos, manifesta resposta comum.

 
Fonte: Shutterstock.
Outra situação observada é a capacidade de um indivíduo reduzir a intensidade da resposta a uma dada dose do fármaco durante o curso da
terapia. Essa redução de resposta ocorre por administração continuada do fármaco, produzindo um estado de tolerância aos efeitos, que, se
manifestada muito rapidamente após a administração do fármaco, é denominada taquifilaxia.
 SAIBA MAIS
Ao administrar a primeira dose de um fármaco, é preciso considerar fatores que aumentem a propensão de um indivíduo apresentar
tolerância ou taquifilaxia. Além disso, é preciso ponderar fatores que influenciem na responsividade, como idade, sexo, tamanho corporal,
estado mórbido, fatores genéticos e administração simultânea de outros fármacos.
Assista ao vídeo para saber mais sobre a descrição das vias de sinalização das principais famílias de receptores farmacológicos.
VIAS DE SINALIZAÇÃO DE RECEPTORES
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. CONSIDERANDO A IMPORTÂNCIA DA SINALIZAÇÃO ENVOLVIDA NA ATIVAÇÃO DOS DIFERENTES
RECEPTORES, ASSINALE A ALTERNATIVA INCORRETA:
A) Um receptor acoplado à proteína Gq estimula a fosfolipase C, que promove a produção de alguns mensageiros intracelulares, como o IP3
e o DAG.
B) A ativação dos receptores acoplados à proteína Gs aumenta a atividade adenilato ciclase e, dessa forma, a concentração de AMPc.
C) Receptores acoplados à proteína Gi aumentam a atividade da guanilil ciclase e, dessa forma, a concentração de GMPc.
D) Receptores em canais iônicos, quando sob efeito de seus ligantes, modulam a abertura de canais permeáveis a íons, a exemplo do Na+.
2. DOIS FÁRMACOS, A E B, POSSUEM ED50 E LD50, RESPECTIVAMENTE. A = 5MG E 50 MG; B = 10MG E
200MG. O FÁRMACO MAIS SEGURO E SEU ÍNDICE TERAPÊUTICO (IT) ESTÃO CONTIDOS NA ALTERNATIVA:
A) A, IT = 10.
B) A, IT = 20.
C) B, IT = 20.
D) B, IT = 10.
GABARITO
1. Considerando a importância da sinalização envolvida na ativação dos diferentes receptores, assinale a alternativa INCORRETA:
A alternativa "C " está correta.
 
Os receptores acoplados à proteína Gi reduzem a atividade adenilato ciclase e, dessa forma, a concentração de AMPc.
2. Dois fármacos, A e B, possuem ED50 e LD50, respectivamente. A = 5mg e 50 mg; B = 10mg e 200mg. O fármaco mais seguro e seu
índice terapêutico (IT) estão contidos na alternativa:
A alternativa "C " está correta.
 
O fármaco B tem um índice terapêutico de 20, o que significa que a dose letal é 20 vezes maior que a eficaz. Já para o fármaco A, esse valor
é de 10. Portanto, B é mais seguro.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A Farmacodinâmica é o ramo da Farmacologia que se dedica a estudar a forma como os agentes exógenos modificam os processos
celulares e teciduais a fim de alcançar a resposta. Muitos são os fatores envolvidos, como alterações na estrutura e na atividade de proteínas
transmembranares e intracelulares, indução ou inibição de expressão gênica e modulação de componentes biológicos.
De modo geral, é possível simplificar esses processos complexos admitindo a análise de cinco grandes famílias de receptores
farmacológicos, entendendo as vias de sinalização envolvidas e assim estar a par do mecanismo de ação pelo qual a maior parte dos
fármacos atuam.
Algumas características individuais, entretanto, induzem respostas farmacológicas diferentes daquelas esperadas e observadas para a
maioria dos indivíduos. Considerando isso, é preciso unir o entendimento global a respeito dos aspectos farmacodinâmicos às
especificidades individuais, prevendo e trabalhando na prevenção de riscos.
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
ABRUNTON, L. L.; HILOW-DANDAN, R.; KNOWMAN, C. B. Goodman e Gilman’s: The Pharmacological Bases of Therapeutics. 13. ed.
USA: Mc Graw Hill, 2018.
BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. Goodman e Gilman’s: As bases farmacológicas da terapêutica. 11. ed. Porto Alegre: Mc Graw
Hill/Artmed, 2010.
HARDMAN et al. Goodman e Gilman’s: As bases farmacológicas da terapêutica, 10. ed., 2005.
KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 10. ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed, 2010.
KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed, 2017.
RANG, H. P.; HITTER, J. M.; FLOWER, R. J.; HENDERSON, G. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
EXPLORE+
Para aprofundar seu conhecimento na identificação de receptores e na quantificação da potência e da eficácia de fármacos para a construção
do gráfico dose x resposta e no perfil de ligação (alostérica ou primária) no receptor, por meio da técnica de binding, leia o livro:
Ensaios de binding: fundamentos teóricos, aspectos práticos e aplicações no desenvolvimento de fármacos, do professor François Noël,
farmacologista da Universidade Federal do Rio de Janeiro.
CONTEUDISTA
Luiza Villarinho Pereira Mendes
 CURRÍCULO LATTES
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