Metabolismo secundário vegetal

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DESCRIÇÃO
O conceito de metabolismo secundário e suas principais vias metabólicas.
PROPÓSITO
Compreender a origem do metabolismo secundário para fins de conhecimento das principais
vias metabólicas que levam à biossíntese de fármacos naturais é importante para a formação
do profissional farmacêutico, uma vez que compete a ele entender a origem dos diferentes
tipos de fármaco, inclusive os de origem natural.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Reconhecer o metabolismo secundário
MÓDULO 2
Correlacionar as vias do acetato, do mevalonato e do chiquimato com a origem de metabólitos
de via mista
INTRODUÇÃO
Neste conteúdo, vamos rever e introduzir conceitos sobre metabolismo vegetal. Definiremos o
que é metabolismo secundário e as suas correlações com o metabolismo primário, conhecido
também como metabolismo basal. Vamos nos aprofundar mais no que chamamos de via do
acetato, via do mevalonato e via do chiquimato. Por fim, seremos capazes de reconhecer a
origem biossintética e a estrutura de um grande grupo de metabólitos secundários.
MÓDULO 1
 Reconhecer o metabolismo secundário
METABOLISMO
O termo metabolismo pode ser definido como o conjunto de transformações químicas que as
substâncias sofrem no interior dos organismos vivos. Consequentemente, os metabólitos
podem ser definidos como os produtos intermediários ou finais das reações do metabolismo de
uma determinada amostra biológica. A figura a seguir esquematiza o metabolismo de uma
substância (substância A). Observe que as substâncias B, C e D são produtos de
transformações químicas de A. Portanto, podem ser classificadas como metabólitos ou
intermediários metabólicos.
Esquema: Elaborado por Jessica da Silva.
 Figura 1 – Representação simples de metabolismo.
METABOLISMO E SUAS SUBDIVISÕES
O metabolismo basal ou primário pode ser subdividido em
Anabolismo.
Catabolismo.
Anfibolismo.
CATABOLISMO
O catabolismo é a parte do metabolismo que corresponde às vias e processos metabólicos
que convergem para a produção de energia na forma de ATP. É um processo exergônico e está
relacionado a processos degradativos, de transformação de moléculas complexas energéticas
em moléculas simples, pequenas e oxidadas, como CO2, H2O e NH3 (Figura 2).
Imagem: Elaborado por Jessica da Silva.
 Figura 2 – Representação de características de catabolismo e anabolismo.
ANABOLISMO
O anabolismo compreende vias e processos metabólicos endergônicos (que absorvem
energia) responsáveis pela produção de substâncias de alto conteúdo energético, como as vias
responsáveis pela produção de polissacarídeos, a Fotossíntese, o Ciclo de Calvin etc. (Figura
2). Esse tipo de metabolismo converge para a produção de moléculas complexas grandes e
reduzidas, com o uso de energia na forma de ATP (Figura 2).
ANFIBOLISMO
O anfibolismo contempla processos e vias metabólicas nas quais ocorre o cruzamento de
reações de degradação e de síntese, geralmente com reações sequenciais e/ou cíclicas, como,
por exemplo, a oxidação do acetil-CoA (acetil-coenzima A) à CO2 no Ciclo de Krebs (Figura 3).
Image: Minutemen / Wikimedia Commons / Domínio Público
 Figura 3 – Representação do Ciclo de Krebs com reações sequenciais e/ou cíclicas
O acetil-CoA pode ser obtido por vias metabólicas de degradação de carboidratos, ácidos
graxos e aminoácidos, o que caracteriza catabolismo. Porém, a oxidação do acetil-CoA no
Ciclo de Krebs promove a produção de GTP que é convertido em ATP, uma molécula de alto
conteúdo energético (Figura 3). Isso caracteriza a via também como um processo anabólico.
Portanto, o ciclo de Krebs é um tipo de metabolismo anfibólico (Figura 3).
A tabela 1, a seguir, apresenta as principais vias metabólicas do metabolismo primário.
Metabolismo de: Anabolismo: biossíntese
Catabolismo:
degradação
Carboidratos
Fotossíntese, Ciclo de Calvin,
Ciclo dos ácidos C-4,
Gliconeogênese
Clivagem hidrolítica de
carboidratos, glicólise,
Ciclo da pentose-fosfato
Lipídeos Síntese de lipídeos pelo
complexo ácido graxo sintase ,
acilglicerídeos, fosfolipídeos,
Clivagem hidrolítica de
lipídeos, β-oxidação de
ácidos graxos
glicolipídeos, carotenoides,
esteróis 
Proteínas
Biossíntese de aminoácidos e
proteínas (processo de tradução)
Clivagem hidrolítica de
proteínas, degradação e
conversão dos
aminoácidos
(descarboxilação,
desaminação,
transaminação)
Acetil-coenzima
A
Carboidratos, ácidos graxos,
aminoácidos, cetogênese,
terpenos, esteroides
Ciclo de Krebs, cadeia
respiratória, ciclo do
glioxilato
Ácidos nucleicos
Biossíntese de nucleotídeos do
RNA a partir de bases púricas e
pirimídicas, replicação de DNA,
formação de flavinas e pteridinas
a partir de GTP
Clivagem de DNA e
RNA
Tabela 1 – Principais vias metabólicas do metabolismo primário anabólico ou catabólico.
Elaborado por Jessica da Silva.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Veja que o metabolismo primário (basal) está fundamentado em transformações químicas
de biomoléculas que também são macromoléculas, classificadas também como polímeros
naturais ou biopolímeros. As macromoléculas, em geral, são moléculas orgânicas de elevada
massa molecular (superior a 10.000 Da) , podendo ou não apresentar unidades de repetição.
Quando as possuem, são classificadas também como polímeros, pois são construídas a partir
da ligação covalente entre as subunidades moleculares menores, denominadas monômeros,
como os aminoácidos das proteínas, os monossacarídeos dos polissacarídeos, e os
nucleotídeos dos ácidos nucleicos (Figura 4).
Imagem: Elaborado por Jessica da Silva.
Figura 4 – Representação de monômeros fazendo ligações covalentes para formar os
polímeros
Tanto as plantas como os microrganismos produzem uma quantidade imensurável de
compostos orgânicos de estruturas químicas complexas, geralmente de baixo peso molecular,
cuja função não é muito bem-definida. Essas substâncias não cumprem com os papéis de
metabólitos convencionais (primários) no crescimento e na divisão celular e, por isso,
costumam ser chamadas ou classificadas como metabólitos secundários ou metabólitos
especiais. 
Para classificarmos um metabólito como secundário é necessário um vasto conhecimento
sobre suas vias biossintéticas, sendo esse um foco muito importante de pesquisa na
Farmacognosia, convencionalmente baseada na sequência completa da biossíntese e na
identificação dos precursores, dos intermediários e das enzimas envolvidas.
 SAIBA MAIS
Atualmente, algumas técnicas sofisticadas de análises químicas permitem a identificação do
metaboloma de um sistema biológico. Metaboloma, do inglês metabolome, pode ser definido
como o conjunto de metabólitos de baixa massa molecular (até 1.500 Da) de um organismo. O
estudo das alterações dos metabólitos, com uma análise abrangente e quantitativa do
metaboloma, seria o que definimos como metabolômica.
Todos os metabólitos secundários possuem um ou mais precursores biossintéticos com
origem no metabolismo primário (basal). Logo, não é possível ocorrer metabolismo secundário
sem que ocorra o metabolismo primário, já que eles estão diretamente relacionados.
METABOLISMO PRIMÁRIO
O metabolismo primário inclui os compostos e processos que são essenciais e
indispensáveis para a existência da vida em um organismo (crescimento e desenvolvimento),
esteja ele em ambiente com interação com outros organismos ou não. São processos
caracterizados por serem universalmente similares, que ocorrem de forma semelhante nas
plantas, nos animais, nos humanos, nas bactérias etc. Por isso, estão relacionados a
metabólitos de ampla distribuição na natureza e são produzidos em grande quantidade
(Esquema 1).
METABOLISMO SECUNDÁRIO
O metabolismo secundário inclui processos associados à síntese de compostos de baixa
massa molecular (micromoléculas), que normalmente estão associados a funções adaptativas
de defesa, reprodução etc. (Esquema 1). Esses processos são essenciais para a sobrevivência
de uma espécie emseu ambiente de interação com outros organismos, mas sua ausência não
leva necessariamente à morte do organismo, caso ele esteja isolado na natureza.
Para distinguirmos o metabolismo primário do metabolismo secundário, podemos pontuar
algumas características importantes representadas no esquema a seguir:
METABOLISMO PRIMÁRIO METABOLISMO SECUNDÁRIO
Envolve processos de modificação, síntese e
degradação de metabólitos que são
macromoléculas.
Os metabólitos são:
Envolve processos de modificação e
síntese de metabólitos que são
micromoléculas.
Os metabólitos são:
Amplamente distribuídos na natureza;
Produzidos em grande quantidade;
Com funções essenciais nos organismos
vivos;
De distribuição restrita na
natureza;
Produzidos em pequena
quantidade;
Com funções adaptativas, de
defesa, reprodução ou, as
vezes, desconhecidas;
Ex: Carboidratos (Glicose / Ciclo de Krebs,
do ácido cítrico e do ácido tricarboxílico),
lipídeos (β-oxidaçõa), proteínas e ácidos
nucleicos.
Ex: Alcaloides, lignoides,
antraquinonas, terpenos e etc.
Esquema 1 – Diferenças entre o metabolismo primário e secundário.
Elaborado por Jessica da Silva.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
METABOLISMO SECUNDÁRIO OU ESPECIAL
Os metabólitos secundários são, na maioria das vezes, de distribuição restrita na natureza,
podendo ser encontrados apenas em alguns grupos (família, gênero, reino) ou em uma única
espécie. Eles também possuem uma grande variabilidade química estrutural e, muitas vezes,
são produzidos apenas durante fases específicas do desenvolvimento do organismo ou por
meio de processos infecciosos/patológicos.
Vale a pena ressaltar que a capacidade de sintetizar metabólitos secundários específicos pode
ser tanto adquirida como perdida durante processos de mutação genética. Além disso, a
classificação de uma substância como metabólito secundário pode ser alterada ao longo do
tempo. Isso ocorreu por exemplo com o ácido chiquímico, que foi originalmente classificado
como tal e hoje é considerado um metabólito basal (primário) , intermediário da biossíntese
de aminoácidos aromáticos, principalmente em plantas do gênero Illicium (Esquema 2).
Fonte: Franz Eugen Köhler, Köhler's Medizinal-Pflanzen / Wikimedia Commons / Domínio
Público.
Esquema 2 – Ácido chiquímico como intermediário da biossíntese de aminoácidos aromáticos.
PRINCIPAIS VIAS BIOSSINTÉTICAS DO
METABOLISMO SECUNDÁRIO
Embora exista hoje uma exploração abrangente das diversas fontes naturais de metabólitos
secundários, a fonte mais estudada e conhecida ainda é a vegetal. Sendo assim, daremos
ênfase ao metabolismo secundário vegetal.
As vias do metabolismo secundário são nomeadas conforme sua unidade precursora de
origem no metabolismo primário, podendo essa unidade ser o acetil-CoA, o ácido chiquímico, o
ácido mevalônico (MEV) e a desoxixilulose-fosfato ou metileritritol-fosfato (MEP)
(Esquema 3). Dessa forma, temos a via do acetato ou do Acetil-CoA; a via do chiquimato ou do
ácido chiquímico; a via do mevalonato ou do ácido mevalônico; e a via da desoxixilulose fosfato
ou do metileritritol-fosfato (MEP) ou via não mevalônica (Esquema 3).
Esquema: Elaborado por Jessica da Silva.
Esquema 3 – Unidades precursoras de metabólitos secundários.
Como citado previamente (e representado no Esquema 4 a seguir), todos os metabólitos
secundários possuem um ou mais precursores biossintéticos com origem no metabolismo
primário.
Esquema: Elaborado por Jessica da Silva.  Esquema 4 – Representação de correlação
entre metabólitos primários e secundários.
As unidades precursoras de metabólitos secundários podem ser intermediárias do
metabolismo primário, como o acetil-CoA (Esquema 4); ou ainda estruturas oriundas da união
de intermediários metabólicos, como o ácido chiquímico, que é produto da união entre uma
molécula de eritrose-4-fosfato do ciclo das pentoses-fosfato e a molécula de fosfoenolpiruvato
da glicólise (Esquema 5).
Esquema: Elaborado por Jessica da Silva.
Esquema 5 – Origem das unidades precursoras pelas vias de metabolismo de açúcares.
Os alcaloides correspondem ao tipo de metabólito secundário biossintetizado
majoritariamente a partir de aminoácidos (Esquema 4). Como os aminoácidos são variados e
com diversas origens no metabolismo primário, não há uma via de nome comum referente à
biossíntese deles (Esquema 6).
Esquema: Elaborado por Jessica da Silva.
Esquema 6 – Representação da origem dos aminoácidos no metabolismo primário.
Conforme apresentado no esquema a seguir (Esquema 7), de forma geral os tipos de
metabólitos secundários vegetais podem ser relacionados com suas respectivas vias
biossintéticas.
Esquema: Elaborado por Jessica da Silva.
Esquema 7 – Tipos de metabólitos secundários vegetais e sua via biossintética de origem.
MECANISMOS DE CONSTRUÇÃO COMUNS
PARA METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
Antes de vislumbrar uma visão mais detalhada de cada via do metabolismo secundário vegetal,
devemos saber que existem alguns mecanismos químicos de construção que são comuns em
todas as vias, sendo eles:
As reações de alquilação e outras reações de ligação carbono-carbono (C-C), carbono-
oxigênio (C-O) e carbono-nitrogênio (C-N);
Os rearranjos de Wagner-Meerwein;
As reações de transaminação;
As reações de descarboxilação;
As reações de oxidação e redução;
As reações de glicosilação.
A seguir (Figura 5), temos as representações dos blocos estruturais padrão. Eles funcionam
como fornecedores de unidades de carbono ao longo dos mecanismos de construção, inclusive
na forma de anéis aromáticos e heterociclos.
Esquema: Elaborado por Jessica da Silva.
Figura 5 – Representação de blocos estruturais padrão de metabólitos secundários.
AMINOÁCIDO L-METIONINA
O aminoácido L-metionina, por exemplo, é o composto orgânico que normalmente fornece
uma unidade de carbono (C1) (A, Figura 5) às estruturas finais dos metabólitos secundários.
Observe que todas as unidades C6 dos blocos estruturais padrão correspondem a anéis
aromáticos com origem nas estruturas de aminoácidos aromáticos, como a L-fenilalanina e a L-
tirosina (D e F, Figura 5). Os anéis pirrolidínicos (C4N) e piperídinicos (C5N) costumam vir
da estrutura da L-ornitina e L-lisina, respectivamente (E, Figura 5), enquanto anéis indólicos
(C8N) costumam vir da estrutura do aminoácido L-triptofano (G, Figura 5). Unidades C5,
também conhecidas como unidades isoprênicas, possuem origem nas estruturas do ácido
mevalônico ou da desoxixilulose-5-fosfato, que serão descritas adiante (C, Figura 5).
PIRROLIDÍNICOS (C4N) E PIPERÍDINICOS
(C5N)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
Fonte: Jessica da Silva
As unidades C4N e C5N podem aparecer nas estruturas dos metabólitos secundários na
forma de cadeia aberta, porém elas tendem a ciclizar formando anéis, como representado
na imagem.
ANÉIS INDÓLICOS (C8N)
Fonte: Jessica da Silva
AS REAÇÕES DE ALQUILAÇÃO E OUTRAS
REAÇÕES DE LIGAÇÃO CARBONO-
CARBONO, CARBONO-OXIGÊNIO E
CARBONO-NITROGÊNIO
A inserção de grupo alquil pode ocorrer em átomos de carbono (C-alquilação) , nitrogênio e
oxigênio (O-alquilação) . A adição de grupo metil ocorre sempre via
S-adenosilmetionina (SAM) . Observe que a SAM tem origem na estrutura do aminoácido L-
metionina (Figura 6), que conforme Figura 5 (A, Figura 5) fornece sempre unidades C1 às
estruturas dos metabólitos secundários.
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.13 por Jessica da Silva.
Figura 6 – Formação da S-adenosilmetionina (SAM) a partir da L-metionina
A O- e a N-alquilação via SAM podem ocorrer por meio de reação de substituição nucleofílica
(Figura 7). 
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.13 por Jessica da Silva.
Figura 7 – Representação de reações de O- e N-alquilação via S-adenosilmetionina (SAM)
Observeque as metilações ocorrem em oxigênio de hidroxila de álcoois (-OH) e em nitrogênios
de aminas (-NH2).
A C-alquilação via SAM pode ocorrer tanto através de reação de substituição nucleofílica como
através de reação de adição eletrofílica (Figura 8).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.13 e 14 por Jessica da Silva.
Figura 8 – Representação de reações de C-alquilação via S-adenosilmetionina (SAM)
As C-metilações ocorrem em carbonos nucleofílicos. As C-metilações via reação de
substituição nucleofílica ocorrem em carbonos de posição para- ou orto- à função fenólica, ou
vizinhos à carbonila (Figura 8). Já as C-metilações via reação de adição eletrofílica ocorrem em
carbonos de alceno, gerando como produto um intermediário carbocátion (Figura 8).
Uma outra proposta de alquilação padrão de estruturas de metabólitos secundários seria a
inserção do grupo prenila (C5) (C, Figura 5) via dimetilalildifosfato (DMAPP) (Figura 9), que
também pode ocorrer por reação de substituição nucleofílica ou adição eletrofílica (Figura 9). 
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.13 e 14 por Jessica da Silva.
Figura 9 – Representação de reações de C-alquilação via S-adenosilmetionina (SAM)
As reações de alquilação são compostas de mecanismos padrão para adição de unidades
carbônicas nas quais observa-se também a formação de ligações C-C, C-N e C-O. Porém,
nesse sentido de formação de novas ligações C-C, C-N e C-O, também existem os
mecanismos com base nas reações Aldol e Claisen, a formação de base de Schiff e a reação
de Mannich (Figuras 10, 11 e 12).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.16 por Jessica da Silva.
Figura 10 – Representação de Reação Aldol e Claisen com formação de ligação C-C.
Observe que na reação Aldol e Claisen (Figura 10) temos a participação de dois compostos
carbonilados. Ocorre a adição nucleofílica do composto carbonilado, na forma de ânion
enolato, à carbonila de um outro composto carbonilado não ionizado (Figura 10). Esses
compostos carbonilados podem ser um aldeído ou um éster, e, dependendo da condição do
meio reacional em relação à acidez e da natureza dos substituintes dos compostos
carbonilados, tem-se o produto majoritário do tipo Aldol em relação ao do tipo Claisen (Figura
10).
A formação de uma ligação carbono-nitrogênio em metabólitos secundários pode ocorrer via
formação de base de Schiff (Figura 11).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.19 por Jessica da Silva.
Figura 11 – Representações de formação de ligação C-N via base de Schiff.
BASES DE SCHIFF
As bases de Schiff (também chamadas de iminas) são compostos que possuem ligações
C=N e são preparados através da condensação de uma cetona (ou aldeído) com uma amina
(Figura 11). As aminas primárias e secundárias fazem o ataque nucleofílico à carbonila ativada
por protonação, gerando uma base de Schiff ou imina (Figura 11). As iminas podem
transformar-se em uma enamina por tautomerismo e, além disso, a enamina pode fazer uma
reação do tipo Aldol com uma imina protonada, fazendo uma ligação do tipo C-C com a
formação do par enamina-íon imínio (Figura 11).
A protonação de uma imina gera o íon imínio (Figura 12).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.19 por Jessica da Silva.
Figura 12 – Representações de formação de ligação carbono-carbono via reação de Mannich
Umas das formas padrão de formação de ligação C-C em metabólitos secundários também é
por meio da Reação de Mannich, na qual um nucleófilo do tipo carbânion (enolato, por
exemplo) , faz uma adição nucleofílica ao íon imínio gerando um composto com ligação N-C-C
(Figura 12).
REARRANJOS DE WAGNER-MEERWEIN
Os rearranjos de Wagner-Meerwein (W-M) são uma opção muito comum de modificação
estrutural de metabólitos secundários (Figura 13). Esses rearranjos ocorrem em intermediários
carbocátions, como os de reações de substituição ou eliminação do tipo 1 (SN1 e E1), e
consistem na mudança de hidreto (-H-) ou metil (-CH3); ou ainda alquil-grupos de lugar, dentro
da mesma estrutura molecular e a uma distância de uma ou duas ligações (1,2- ou 1,3-)
(Figura 13).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.15 por Jessica da Silva.
Figura 13 – Representações de Rearranjos de Wagner-Meerwein
Os rearranjos de W-M são racionalizados como uma forma de gerar carbocátions mais estáveis
ou relaxar tensões de ligações em anéis.
REAÇÕES DE TRANSAMINAÇÃO
A adição e a remoção de um grupo amino na estrutura de um metabólito secundário vegetal
ocorre por intermédio de uma coenzima denominada fosfato de piridoxal (PLP) . Ela atua
nas enzimas de transaminação, como as transaminases (Figura 14).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.15 por Jessica da Silva.
Figura 14 – Representação de ação da coenzima PLP nas reações de transaminação.
Observe que a retirada do grupo amino ocorre na estrutura de um aminoácido, enquanto a
introdução ocorre na estrutura de um cetoácido (Figura 14). O mecanismo de reação envolve a
formação de base de Schiff/imina (aldimina) como intermediária (Figura 14). Lembrando que a
formação dessa base está relacionada à criação de ligação C-N (Figura 11), necessária para a
introdução de um grupo amino na estrutura de um cetoácido (Figura 14).
REAÇÕES DE DESCARBOXILAÇÃO
As reações de descarboxilação de aminoácidos também dependem da coenzima fosfato de
piridoxal (PLP) , na qual também se observa a formação de base de Schiff (Figura 15).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.21 por Jessica da Silva.
Figura 15 – Representação de ação da coenzima PLP nas reações de descarboxilação
Também existe a reação espontânea de descarboxilação, que é observada in vitro em β-
cetoésteres e que, provavelmente, ocorre de forma semelhante em ácidos orto- e para-
fenólicos (Figura 16).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.21 por Jessica da Silva.
Figura 16 – Representações de reações de descarboxilação em β-cetoésteres e em ácidos
orto-e para-fenólicos
Observe que para os β-cetoésteres e ácidos orto-fenólicos existe uma proposta de mecanismo
cíclico onde há formação de ligação de hidrogênio intramolecular (Figura 16). Isso não é
proposto para os ácidos para-fenólicos, cuja ativação para a descarboxilação seria a
protonação da carbonila, e não a formação da ligação de hidrogênio (Figura 16).
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO E REDUÇÃO
As reações de oxidação e redução, referentes à mudança do estado de oxidação de uma
molécula com ganho ou perda de elétrons, são frequentemente realizadas quando um
metabólito secundário é sintetizado ou modificado pelo metabolismo secundário. Elas podem
ocorrer pela ação de coenzimas (NAD, NADP, FAD e FMN); pela ação direta de enzimas, como
oxidases, mono-oxigenases, dioxigenases e amino-oxidases; ou por mecanismos de oxidação
de Baeyer–Villiger e de acoplamento fenólico.
REAÇÕES DE OXIRREDUÇÃO DEPENDENTES
DE DESIDROGENASES
As reações de oxirredução dependentes de desidrogenases ocorrem pela ação de coenzimas
nucleotídeo piridínico, nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) e nicotinamida adenina
dinucleotídeo fosfato (NADP+); e nucleotídeo flavina, flavina adenina dinucleotídeo (FAD) e
flavina mononucleotídeo (FMN) (Figura 17).
Imagem: Adaptadode DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.24 e 25 por Jessica da Silva.
Figura 17 – Reações de oxirredução com coenzimas nucleotídeo piridínico e nucleotídeo
flavina.
As desidrogenases removem dois átomos de hidrogênio do substrato, passando-os para a
coenzima (Figura 17).
Um hidrogênio é transferido como hidreto (H-) para a coenzima, e o outro, como um próton
(H+).
O próton, ao passar pela coenzima, é transferido para o meio (Figura 17).
REAÇÕES DE OXIRREDUÇÃO DEPENDENTES
DE OXIDASES
As oxidases também removem o hidrogênio de um substrato, porém transferem esses átomos
para oxigênio na forma molecular ou em peróxido de hidrogênio. Em ambos os casos, há
formação de água. As transformações importantes desse tipo no metabolismo secundário
incluem a oxidação de orto- e para-quinóis para quinonas (Figura 18).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.26 por Jessica da Silva.
Figura 17 – Representações de reações de oxidação mediada pela ação de oxidases
As oxidases que usam peróxido de hidrogênio são denominadas peroxidases. Essas, assim
como outros tipos de enzimas, podem induzir o processo de acoplamento oxidativo fenólico
(Figura 18).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.29 por Jessica da Silva.
Figura 18 – Representações de reações de acoplamento oxidativo fenólico.
OXIDAÇÃO
A oxidação de um elétron de um fenol gera um radical livre, e o elétron livre desemparelhado
pode ser deslocado, via ressonância para as posições orto- e para-, à função de oxigênio
original (Figura 18). O acoplamento de duas dessas estruturas mesoméricas dá uma gama de
sistemas diméricos, frequentemente encontrados nas estruturas de metabólitos secundários
(Figura 18).
AMINAOXIDASES
As aminaoxidases também estão frequentemente envolvidas nas reações de oxidação das
vias metabólicas secundárias. Elas podem ser classificadas como monoamina oxidases e
diamina oxidases. As monoamina oxidases utilizam coenzima FAD e oxigênio molecular (Figura
19), já as diamina oxidases requerem um substrato do tipo diamina, e oxidam um grupo amino
usando oxigênio molecular para dar um aldeído correspondente (Figura 19).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.28 por Jessica da Silva.
Figura 19 – Representações de reações de oxidação mediadas por aminaoxidases.
Enfim, a oxidação química de cetona à éster pode ocorrer via citocromo P450; ou via enzimas
dependentes de FAD ou que requerem NADPH e O2 (Figura 20). O processo leva à formação
de um complexo peroxi-enzima e um mecanismo semelhante ao do químico Baeyer-Villiger
para a oxidação de cetonas via perácidos (Figura 20). O átomo de oxigênio introduzido origina-
se do O2.
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.28 por Jessica da Silva.
Figura 20 – Representações de reações de oxidação de cetona à ester
REAÇÕES DE OXIRREDUÇÃO DEPENDENTES
DE MONO- E DI-OXIGENASES
As oxigenases catalisam a adição direta de oxigênio à estrutura molecular do substrato. Podem
ser classificadas como mono- ou dioxigenases, de acordo com a adição de apenas um ou de
ambos os átomos de oxigênio de O2 à estrutura do substrato (Figura 21).
Fonte: adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3. ed.
New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.26 e 27.
Figura 21 – Representações de reações de oxirredução dependentes de mono- e di-
oxigenases
 ATENÇÃO
Veja que, nas reações dependentes de mono-oxigenases, propõe-se ação de coenzima
NADPH como doadora de hidrogênio (Figura 21). Um exemplo especialmente importante
dessas enzimas são as presentes no sistema citocromo P450, dependentes de mono-
oxigenases.
As di-oxigenases introduzem ambos os átomos de oxigênio molecular na estrutura do substrato
(Figura 21), e estão frequentemente envolvidas em processos de clivagem de ligações,
incluindo ligações de anéis aromáticos (Figura 21).
REAÇÕES DE GLICOSILAÇÃO
Muitos dos metabólitos secundários ocorrem na natureza na forma de glicosídeos ou
gliconas, ou seja, encontram-se na natureza em uma apresentação estrutural com uma ou
mais unidades de açúcar ligadas à sua estrutura característica de metabólito secundário. Esses
glicosídeos requerem processos para anexar unidades de açúcar a um átomo adequado da
aglicona, para dar o glicosídeo; ou para outro açúcar, dando um polissacarídeo. As ligações
tendem a ser com o oxigênio, embora não se restrinjam a ele, uma vez que os glicosídeos S-,
N- e C- são bem conhecidos.
O agente para glicosilação é uma uridina-difosfato de glicose (UDP-glicose). A UDP-glicose é
sintetizada a partir de glicose 1-fosfato e UTP (uridina-trifosfato de glicose) (Figura 22).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.30 por Jessica da Silva.
Figura 21 – Representações de reações de glicosilação de metabólitos secundários por UDP-
glicose.
1
O processo de glicosilação pode ser considerado uma reação de substituição nucleofílica do
tipo 2 (SN2), onde o nucleófilo, que pode ser o oxigênio, o enxofre ou o nitrogênio de uma
molécula de metabólito secundário, faz o ataque nucleofílico ao carbono acetal da glicose de
UDP-glicose, liberando o UDP como grupo de saída (Figura 22). 
Os C-glicosídeos são produzidos por um processo semelhante ao de C-alquilação com SAM,
descrito na Figura 8, onde um carbono nucleofílico adequado está disponível, como em
sistemas aromáticos ativados por grupos fenol (Figura 21).
2
3
Nesse caso, o ataque nucleofílico é feito pelos elétrons da dupla ligação do anel aromático, e
não pelos elétrons não ligantes do elemento químico oxigênio, como ocorre nas O-glicosilações
(Figura 21).
METABOLISMO PRIMÁRIO X
METABOLISMO SECUNDÁRIO
A especialista Jessica da Silva fala sobre metabolismo e as tais classificações “primário” e
“secundário”.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. APRENDEMOS NESTE MÓDULO QUE PODEMOS CLASSIFICAR O
METABOLISMO DE ALGUNS ORGANISMOS VIVOS COMO PRIMÁRIO E
SECUNDÁRIO. DESSA MANEIRA, MARQUE A OPÇÃO QUE DESCREVA
CORRETAMENTE CARACTERÍSTICAS DESSES TIPOS DE
METABOLISMOS.
A) Metabolismo primário: envolve processos associados à síntese ou modificação de
compostos de baixa massa molecular (micromoléculas). Metabolismo secundário: envolve
processos caracterizados por serem universalmente similares a diferentes organismos vivos.
B) Metabolismo primário: envolve processos caracterizados por serem universalmente
similares entre diferentes organismos vivos. Metabolismo secundário: envolve processos
associados à síntese ou modificação de compostos de baixa massa molecular
(micromoléculas).
C) Metabolismo primário: envolve processos caracterizados por serem universalmente bem
distintos entre diferentes organismos vivos. Metabolismo secundário: envolve processos
associados à síntese ou modificação de compostos de baixa massa molecular
(micromoléculas).
D) Metabolismo primário: envolve processos caracterizados por serem universalmente
similares em todos os seres vivos. Metabolismo secundário: envolve processos associados à
síntese ou modificação de compostos de elevada massa molecular (macromoléculas).
E) Metabolismo primário: envolve processos associados à síntese ou modificação de
compostos de elevada massa molecular (macromoléculas). Metabolismo secundário: envolve
processos caracterizados por serem universalmente similares, que ocorrem de forma
semelhante nos seres vivos.
2. VIMOS QUE EXISTEM ALGUNS MECANISMOS REACIONAIS DE
CONSTRUÇÃO DE METABÓLITOS QUE SÃO COMUNS NAS VIAS DO
METABOLISMO SECUNDÁRIO. SOBRE OS BLOCOS ESTRUTURAIS
PADRÃOUTILIZADOS NESSES MECANISMOS, ASSINALE A OPÇÃO QUE
INDICA AQUELE QUE FORNECE UMA UNIDADE DE CARBONO (C1) COM
GRANDE PARTICIPAÇÃO EM REAÇÕES DE ALQUILAÇÃO COM
FORMAÇÃO DE LIGAÇÃO C-C, C-N E C-O.
A) L-serina
B) L-ornitina
C) L-metionina
D) L-triptofano
E) L-tirosina
GABARITO
1. Aprendemos neste módulo que podemos classificar o metabolismo de alguns
organismos vivos como primário e secundário. Dessa maneira, marque a opção que
descreva corretamente características desses tipos de metabolismos.
A alternativa "B " está correta.
Apesar de correlacionados/interligados metabolicamente, existem algumas diferenças do ponto
de vista de estrutura, função e ocorrência na natureza dos metabólitos gerados pelo
metabolismo primário e secundário, o que faz com que haja distinção entre eles. Os
metabólitos primários são macromoléculas amplamente distribuídas na natureza, produzidas
em grande quantidade e com funções essenciais nos organismos vivos. Já os metabólitos
secundários são micromoléculas de distribuição restritas na natureza, produzidas em pequenas
quantidades e com funções adaptativas de defesa, reprodução ou, às vezes, desconhecidas.
2. Vimos que existem alguns mecanismos reacionais de construção de metabólitos que
são comuns nas vias do metabolismo secundário. Sobre os blocos estruturais padrão
utilizados nesses mecanismos, assinale a opção que indica aquele que fornece uma
unidade de carbono (C1) com grande participação em reações de alquilação com
formação de ligação C-C, C-N e C-O.
A alternativa "C " está correta.
A L-metionina é o bloco construtor padrão utilizado para reações de metilação, fornecendo uma
unidade de carbono (C1). O aminoácido é transformado em S-adenosilmetionina (SAM), que
fornece a metila (-CH3) por meio de reação de substituição nucleofílica ou adição eletrofílica.
MÓDULO 2
 Correlacionar as vias do acetato, do mevalonato e do chiquimato com a origem de
metabólitos de via mista
INTRODUÇÃO
Neste módulo, vamos aprender de forma mais detalhada como os precursores acetil-CoA, o
ácido mevalônico e o ácido chiquímico são originados no metabolismo primário, para que,
então, possam dar origem às suas respectivas vias de metabolismo secundário: a via do
acetato, a via do mevalonato e a via do chiquimato. Além disso, faremos correlações entre
essas vias e a origem biossintética de metabólitos de via mista.
VIA DO ACETATO
Como vimos anteriormente, o acetil-CoA pode ser produto do metabolismo de aminoácidos e
de ácidos graxos, porém ele também pode ser produzido pela ação do complexo
multienzimático, que faz a descarboxilação do piruvato e adiciona uma porção S-CoA da
Coenzima A (Figura 22).
Imagem: Elaborado por Jessica da Silva.
 Figura 22 – Representação de reação de descarboxilação e tioesterificação do piruvato.
Observe que no processo catalítico de conversão do piruvato em acetil-CoA (Figura 22) é
utilizado um conjunto de coenzimas de oxirredução (NAD+ e FAD) e a tiamina difosfato (TPP),
a mesma que atua na transferência de unidades C2 das reações de obtenção ou modificação
de carboidratos oriundos da fotossíntese.
A coenzima A possui uma estrutura bem complexa, contendo unidades estruturais de origem no
metabolismo primário e secundário (Figura 23). 
Imagem: Elaborado por Jessica da Silva.
 Figura 23 – Representação comparativa das estruturas de coenzima A, piruvato e acetil-
CoA.
 SAIBA MAIS
As porções que compõem a Coenzima A têm origens diferentes:
A base nitrogenada adenina vem do metabolismo de nucleotídeos;
O monossacarídeo ribose fosfato vem do metabolismo de açúcares;
A vitamina A, que é um carotenoide, vem da via de metabolismo secundário
mevalonato/Desoxixilulose fosfato;
A β-mercaptoetilamina, também chamada de L-cisteamina, vem do metabolismo de
aminoácidos, sendo um derivado do aminoácido L-cisteína.
Toda a estrutura da coenzima A unida ao grupo acetil do piruvato compreende a estrutura da
unidade precursora da via do acetato, o acetil-CoA (Figura 23).
A origem do piruvato no metabolismo vegetal, que fornece o grupo acetil para a formação do
acetil-CoA, pode vir do metabolismo de açúcares, do metabolismo de aminoácidos, de
fotorrespiração e de reações de fermentação (Figura 24).
Imagem: Elaborado por Jessica da Silva.
Figura 24 – Representação de origem do piruvato no metabolismo primário.
Uma vez formado, o acetil-CoA dará origem a metabólitos, como ácidos graxos,
prostaglandinas, ácidos graxos poliacetilênicos, policetídeos aromáticos (fenóis simples e as
antraquinonas); e flavonoides e estilbenos, que são de origem biossintética mista (Figuras 25 e
26).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.37 e 48 por Jessica da Silva.
Figura 25 – Representação de origem biossintética de ácidos graxos e prostaglandinas a partir
do Acetil-CoA.
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.61 e 64 por Jessica da Silva.
Figura 26 – Representação de origem biossintética de fenóis simples e antraquinonas a partir
do acetil-CoA.
Repare que, em ambas as biossínteses, representadas nas Figura 25 e 26, o malonil-CoA está
presente. Ele também é uma estrutura comum para a biossíntese de metabólitos de via mista,
e tem origem na carboxilação do acetil-CoA, por meio do ataque nucleofílico à carboxila da
enzima biotina (Figura 27).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.17 por Jessica da Silva.
Figura 27 – Representação de origem biossintética de malonil-CoA a partir do acetil-CoA.
Percebe-se que a construção de todos os metabólitos secundários da Via do Acetato possui
uma etapa inicial biossintética com base em reações de condensação do tipo Aldol e Claisen,
como por exemplo a que acontece entre o acetil-CoA e o malonil-CoA nas reações iniciais para
a síntese de policetídeos e ácidos graxos (Figuras 25 e 26). O mecanismo de reação de
condensação do tipo Aldol e Claisen está representado na Figura 10.
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Fonte:Shutterstock
VIA DO MEVALONATO
A via do mevalonato e da desoxixilulose fosfato dão origem aos terpenos e esteróis, cujas
estruturas químicas têm como base as unidades isoprênicas C5 (C, Figura 5): o difosfato de
dimetilalila (DMAPP) e o difosfato de isopentenila (IPP) (Figura 28).
Imagem: Elaborado por Jessica da Silva.
Figura 28 – Representação estrutural de unidades isoprênicas precursoras de terpenos.
Essas estruturas químicas típicas dos terpenos contêm esqueletos carbônicos representados
por (C5)n, e são classificadas como:
hemiterpenos (C5),
monoterpenos (C10),
sesquiterpenos (C15),
diterpenos (C20),
sesterterpenos (C25),
triterpenos (C30)
tetraterpenos (C40)
 Veja as Figuras 28 e 29.
Imagem: Elaborado por Jessica da Silva.
Figura 29 – Representação de origem das estruturas químicas típicas de terpenos contendo
esqueletos carbônicos (C5)n.
Veja que as unidades isoprênicas C5 podem ser formadas por duas rotas biossintéticas
distintas, denominadas via do mevalonato (MEV) e via da desoxixilulose fosfato (DOX) .
Essa última também pode ser chamada de Via independente de Mevalonato, ou ainda de
via do 2-metileritriol fosfato (MEP) (Figura 29).
Tanto o ácido mevalônico quanto a 1-desoxi-D-xilulose-5-fosfato fornecem as unidades
isoprênicas difosfato de dimetilalila (DMAPP) e difosfato de isopentenila (IPP), já consideradas
terpenos (hemiterpenos - C5).
Com a saída do grupo difosfato do DMAPP, forma-se o cátion alílico, que, ao sofrer uma adição
eletrofílica do IPP, dá início a biossíntese de monoterpenos e iridoides (C10). Essa etapa é
catalisada por um tipo de enzima denominada preniltransferase.

Após a adição subsequente de unidades IPP (C5) catalisadas por diferentes tipos de
preniltransferases, são obtidos os diversos tipos de terpenos C15, C20, C25.
A união de duas unidades de terpenos C15 gera triterpenos e esteróis, e a união de duas
unidades de terpenos C20 gera tetraterpenos e carotenoides.
Aparentemente, a via da desoxixilulose fosfato não ocorre em animais. Nesses organismos, a
via do mevalonato é a única que garante a síntese de terpenos. Nas plantas, as duas vias
biossintéticas ocorrem e, aparentemente, são compartimentadas, estando as enzimas da MEV
no citosol das células vegetais; e as da DOX, em plastídeos como os cloroplastos (Figura 30).
Imagem: Shutterstock.com.
Figura 30 – Representação da localização das enzimas da via do mevalonato (MEV) e da via
da desoxixilulose fosfato (DOX) em células vegetais.
ÁCIDO MEVALÔNICO
O ácido mevalônico tem origem na união de moléculas de Acetil-CoA, enquanto a
desoxixilulose fosfato possui origem na união estrutural de uma molécula de ácido pirúvico com
a molécula de gliceraldeído-3-fosfato (Figura 31). 
 ATENÇÃO
Lembrando que o acetil-CoA pode ser produto do metabolismo de aminoácidos e de ácidos
graxos e ser biossintetizado a partir do piruvato. O piruvato pode vir do metabolismo de
açúcares e de aminoácidos, da fotorrespiração e de reações de fermentação. Já o
gliceraldeído-3-fosfato é intermediário do ciclo das trioses fosfato e da glicólise.
Imagem: Elaborado por Jessica da Silva.
Figura 31 – Vias biossintéticas de unidades isoprênicas C5.
Conforme representado na Figura 31, a transformação do ácido mevalônico e da desoxixilulose
fosfato nas unidades isoprênicas C5 de difosfato de dimetilalila (DMAPP) e difosfato de
isopentenila (IPP) envolve diversas etapas reacionais, com participação catalítica de
enzimas.
Uma vez obtidas essas unidades isoprênicas, o DMAPP pode sofrer uma reação de
substituição nucleofílica do tipo 1, transformando-se em um cátion alílico, que é estabilizado
por ressonância (Figura 9); e esse cátion alílico sofre uma reação de adição eletrofílica pelo
IPP, dando início a biossíntese dos terpenos, como representado na Figura 29.
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Fonte:Shutterstock
VIA DO MEVALONATO NAS PLANTAS E
NOS ANIMAIS
A especialista Jessica da Silva fala sobre as semelhanças e diferenças da ocorrência dessa via
metabólica nas plantas e nos animais.
VIA DO CHIQUIMATO
A via do chiquimato dá origem aos aminoácidos aromáticos, aos ácidos benzoicos simples, aos
derivados de ácido cinâmico e aos fenilpropanoides, lignoides, cumarinas e outros metabólitos
de via mista, como os taninos, flavonoides, estilbenos, isoflavonoides, flavolignanas e quinonas
terpenoídicas (vitamina E e K).
No metabolismo primário, o ácido chiquímico tem origem na união de uma molécula de D-
eritrose-4-fosfato – do ciclo das pentoses fosfato com uma molécula de fosfoenolpiruvato (PEP)
– da glicólise, por meio de reação do tipo Aldol (Figura 32).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.122, 123, 128 e 129 por Jessica da Silva.
Figura 32 – Origem biossintética de ácido chiquímico, ácido corísmico e aminoácidos
aromáticos.
Para que ocorra a biossíntese dos aminoácidos aromáticos, é necessário que o ácido
chiquímico seja convertido em ácido corísmico pela adição de mais uma unidade de
fosfoenolpiruvato (PEP) à estrutura do ácido chiquímico (Figura 32). Esse ácido sofrerá outras
modificações químicas até que alcance a estrutura de aminoácido aromático, como a da L-
fenilalanina, da L-tirosina e do L-triptofano (Figura 32).
A partir das estruturas dos aminoácidos aromáticos L-fenilalanina e L-tirosina, é possível
chegar às estruturas dos derivados de ácido cinâmico, fenilpropanoides, dentre outros (Figura
33).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.131 e 138.
Figura 33 – Origem biossintética de derivados de ácido cinâmico, lignoides e fenilpropanoides.
O esqueleto químico desses aminoácidos aromáticos é fundamental para o fornecimento das
unidades fenilpropil (C6C3) (F, Figura 5) características dos metabólitos secundários da via do
chiquimato (Figura 34).
Imagem: Elaborado por Jessica da Silva.
Figura 34 – Relação estrutural de aminoácidos aromáticos e unidades fenilpropil (C6C3).
METABÓLITOS SECUNDÁRIOS DE VIA
MISTA
Alguns metabólitos de vias biossintéticas distintas podem se combinar, formando o que
chamamos de metabólitos de via mista ou biossíntese mista. Veremos aqui alguns desses
exemplos de análise de correlação estrutural e vias metabólicas, previamente descritas e
estudadas. 
Como exemplos de metabólitos de via mista, podemos citar as clorofilas, os compostos
prenilados, os flavonoides e correlatos (isoflavonoides, taninos condensados e flavolignanas),
as quinonas terpenoídicas, as saponinas etc. Também há diversos outros metabólitos
secundários de via mista na natureza, e essa classificação de via mista ou de biossíntese mista
pode ser alterada a qualquer momento, à medida que as pesquisas avançam no conhecimento
sobre a função e o processo biossintético desses tipos de metabólitos.
QUINONAS TERPENOÍDICAS
As quinonas terpenoídicas são oriundas de reações simultâneas de oxidação de compostos
fenólicos gerados pela via do acetato ou via do chiquimato – oxidação de catecóis (1,2-
dihidroxibenzenos), dando origem a orto-quinonas e quinóis (1,4-dihidroxibenzenos),
produzindo para-quinonas (Figura 35) – e reações C-alquilação com poliisoprenil difosfato, que
têm origem na via do mevalonato ou via da desoxixilulose fosfato (Figura 35). Essas reações
de C-alquilação ocorrem via prenilação por adição eletrofílica.
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.158 e 160 por Jessica da Silva.
Figura 35 – Representação de origem biossintética mista de quinonas terpenoídicas.
As quinonas formadas dão origem à estrutura de diversas vitaminas lipossolúveis, como a
vitamina E, que possui estruturas de tocoferóis α-, β-, γ- e δ- (Figura 36), e a vitamina K, que
compreende uma série de derivados das naftoquinonas, como a vitamina K1, chamada de
filoquinona (Figura 36).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.158 por Jessica da Silva.
Figura 36 – Representação estrutural de quinonas terpenoídicas.
CLOROFILAS
As clorofilas contêm em sua estrutura molecular uma porção porfirínica, que é oriunda do
metabolismo do aminoácido ácido glutâmico (Figura 37), e uma cadeia lateral terpenoídica
(fitol), que possui origem na via do mevalonato ou via da desoxixilulose fosfato (Figura 37).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.204 por Jessica da Silva.
Figura 37 – Representação estrutural de clorofila, fito e vitamina K1.
Observe que a porção terpenoídica (fitol) também se encontra na estrutura química da
Vitamina K1. Note também que, assim como essas vitaminas previamente descritas, as
clorofilas também são metabólitos de via mista, por apresentarem porções estruturais com
origem em diferentes vias do metabolismo, seja ele primário ou secundário.
FLAVONOIDES E METABÓLITOS CORRELATOS
Os flavonoides e outros metabólitos de estrutura relacionada são considerados metabólitos de
via mista, pois sua origem biossintética está na união de uma molécula de 4-hidroxicinamoil-
CoA com 3 unidades de malonil-CoA, via condensações de Claisen (Figura 38).
Imagem: Adaptado de DEWICK, P. M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. 3.
ed. New York: Jonh Wiley and Sons, 2009. p.140 e 150 por Jessica da Silva.
Figura 38 – Representação de origem biossintética mista de flavonoides e correlatos.
O 4-hidroxicinamoil-CoA representado na Figura 38 é um derivado de ácido cinâmico com
origem na via do chiquimato, enquanto o malonil-CoA tem origem na via do acetato.
Os taninos,que podem ser definidos como polímeros fenólicos de peso molecular entre 500 e
3.000 Da, são classificados como hidrolisáveis ou condensados. Os taninos condensados
possuem relação estrutural com os flavonoides, pois contêm unidades de catequinas
e/ou leucocianidinas derivadas de flavonoides em sua estrutura, sendo, portanto,
metabólitos de via mista (Figuras 38 e 39).
Imagem: Elaborado por Jessica da Silva.
Figura 39 – Representação estrutural de tanino condensado e tanino hidrolisável.
Observe que os taninos hidrolisáveis também são metabólitos de via mista, pois as unidades
de ácido gálico ou de ácido elágico são oriundas da via do chiquimato (Figura 31). Já o
monossacarídeo central, normalmente uma glicose, provém do metabolismo de açúcares.
COMPOSTOS PRENILADOS
Do ponto de vista de origem biossintética, qualquer metabólito secundário prenilado que não
seja biossintetizado pela via do mevalonato ou da desoxixilulose fosfato – de onde vêm as
unidades prenila/isoprênicas – pode ser considerado metabólito de via mista. Sendo assim,
vejamos alguns exemplos de bactérias do gênero Streptomyces e de metabólitos
biossintetizados por vias metabólicas distintas, cuja estrutura final sofreu prenilação por meio
de reação de alquilação pelo metabolismo de espécies vegetais Humulus lupulus L. e Vismia
laurentii de Wild (Figura 40).
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HUMULUS LUPULUS L
Possui atividade protetora cardiovascular; coadjuvante no tratamento de cancerosos;
adjuvante no tratamento de depressão, ansiedade e distúrbio do sono. Todas atreladas
ao Xanthohumol, um flavonóide (chalcona) encontrado na espécie.
STREPTOMYCES
Gênero de espécies responsáveis pela produção de antibióticos, como estreptomicina e
ácido clavulânico; antifúngicos, como anfotericina; antiparasitários, como ivermectina;
antineoplásicos, como bleomicina; e antivirais, como boromicina.
Fonte: Elaborado por Jessica da Silva.
Figura 40 – Representação estrutural de metabólitos prenilados.
SAPONINAS
As saponinas constituem um amplo grupo de glicosídeos de esteroides ou triterpenos
policíclicos que, em solução aquosa, formam espuma persistente e abundante. São
consideradas metabólitos mistos devido à sua origem biossintética estrutural na Via do
Mevalonato e seu metabolismo de açúcares, como representado nas estruturas de saponina de
espécies do gênero Dioscorea e espécie Glycyrrhiza glabra L., conhecida popularmente
como alcaçuz (Figura 41).
DIOSCOREA
Fazem parte desse gênero espécies de grande importância alimentar por conta de seus
tubérculos, chamados de inhame ou cará.
GLYCYRRHIZA GLABRA L.
Indicado para o tratamento da bronquite e tosse produtiva, a propriedade expectorante do
alcaçuz é atribuída ao ácido glicirrízico, que acelera a secreção do muco traqueal através
da diminuição da tensão superficial e da viscosidade do muco.
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Fonte: Elaborado por Jessica da Silva.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. VIMOS NESTE MÓDULO QUE PARA CADA VIA METABÓLICA DO
METABOLISMO SECUNDÁRIO OS METABÓLITOS ORIUNDOS
COSTUMAM APRESENTAR UM PADRÃO ESTRUTURAL
CARACTERÍSTICO. COM BASE NESSA OBSERVAÇÃO, MARQUE A
ALTERNATIVA QUE DESCREVE AS CARACTERÍSTICAS DOS
METABÓLITOS E SUAS RESPECTIVAS VIAS METABÓLICAS.
A) Via do acetato – metabólitos com número de carbonos originais múltiplo de 2 (C2); via do
mevalonato/desoxixilulose fosfato – metabólitos com número de carbonos originais múltiplo de
5 (C5); e via do chiquimato – metabólitos com número de carbonos originais múltiplo de 9
(C6C3).
B) Via do chiquimato – metabólitos com número de carbonos originais múltiplo de 2 (C2); via do
mevalonato/desoxixilulose fosfato – metabólitos com número de carbonos originais múltiplo de
5 (C5); e via do acetato – metabólitos com número de carbonos originais múltiplo de 9 (C6C3).
C) Via do acetato – metabólitos com número de carbonos originais múltiplo de 2 (C2); Via do
mevalonato/desoxixilulose fosfato – metabólitos com número de carbonos originais múltiplo de
9 (C6C3); e via do chiquimato – metabólitos com número de carbonos originais múltiplo de 5
(C5).
D) Via do chiquimato e via do acetato – metabólitos com número de carbonos originais múltiplo
de 2 (C2); via do mevalonato/desoxixilulose fosfato – metabólitos com número de carbonos
originais múltiplo de 5 (C5).
E) Via do chiquimato e via do acetato – metabólitos com número de carbonos originais múltiplo
de 9 (C6C3); via do mevalonato/desoxixilulose fosfato – metabólitos com número de carbonos
originais múltiplo de 5 (C5).
2. EM RELAÇÃO AOS METABÓLITOS CONSIDERADOS DE VIA MISTA,
OBSERVE AS ESTRUTURAS A SEGUIR E MARQUE A ALTERNATIVA QUE
CONTENHA APENAS METABÓLITO(S) QUE NÃO É(SÃO) DE VIA MISTA.
FONTE: JESSICA DA SILVA
A) Quercetina e Vitamina C.
B) Quercetina e Alfa-solanina.
C) Vitamina K1 e Vitamina C.
D) Vitamina K1.
E) Vitamina C.
GABARITO
1. Vimos neste módulo que para cada via metabólica do metabolismo secundário os
metabólitos oriundos costumam apresentar um padrão estrutural característico. Com
base nessa observação, marque a alternativa que descreve as características dos
metabólitos e suas respectivas vias metabólicas.
A alternativa "A " está correta.
É comum que metabólitos oriundos da via do acetil-CoA possuam inicialmente uma quantidade
de átomos de carbono par e múltipla de 2, devido ao padrão de construção com reações Aldol
e Claisen entre duas moléculas de acetil-CoA (C2), ou com uma molécula de acetil-CoA (C2) e
malonil-CoA (C3), seguida de descarboxilação (menos 1 C1) e totalizando 4 carbonos. Os
metabólitos da via do mevalonato/desoxixilulose são obtidos pela união de unidades
isoprênicas (C5), dando origem a compostos com um número de átomos de carbono múltiplo
de 5 (C10, C15, C20 e assim sucessivamente). Em relação aos metabólitos de origem na via do
chiquimato, com exceção dos ácidos benzoicos simples, todos eles possuem como
precursores estruturais os aminoácidos aromáticos L-tirosina e L-fenilalanina, que fornecem
unidades fenilpropil (C6C3), que totalizam 9 carbonos.
2. Em relação aos metabólitos considerados de via mista, observe as estruturas a seguir
e marque a alternativa que contenha apenas metabólito(s) que não é(são) de via mista.
Fonte: Jessica da Silva
A alternativa "E " está correta.
A vitamina C é oriunda do metabolismo de açúcares, não apresentando evidências estruturais
como a presença de prenilações, glicosilações ou de unidades C6C3, que a enquadrariam
como um metabólito de via mista. Dentre os tipos de metabólitos de via mista estudados, com
exceção da vitamina C, todos os outros tipos de metabólito foram citados. Todo flavonoide é
um metabólito de via mista, por ter origem na via do acetato e na via do ácido chiquímico. As
saponinas são compostos com origem no metabolismo de açúcares e na via do mevalonato. E
a vitamina K1 é uma filoquinona com origem biossintética na via do acetato/chiquimato e
mevalonato/desoxixilulose fosfato.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Aprendemos novos conceitos sobre metabolismo e entendemos que, apesar de integrados,
podemos distinguir o metabolismo primário (basal) do metabolismo secundário (especial).
Aprofundamos nosso conhecimento no que chamamos de via do acetato, via do mevalonato e
via do chiquimato; foram apresentadas as vias, os precursores estruturais envolvidos e os
principais tipos de metabólitos gerados.
Por fim, fizemos a correlação de todas as vias aprendidas com a origem biossintética de
metabólitos de via mista.
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
SIMÕES, C. M. O. et al. Farmacognosia: do produto natural ao Medicamento. Rio Grande do
Sul: Artmed, 2017.
DEWICK, P.M. Medicinal Natural Product: A Biosynthetic Approach. New York: Jonh Wiley
and Sons, 2009.
EXPLORE+
Veja como são abordados os metabólitos secundários vegetais e conheça a sua importância a
partir da leitura dos artigos intitulados Metabólitos secundários encontrados em plantas e sua
importância, de 2010, na Embrapa ClimaTemperado; e Metabólitos secundários de plantas, de
2020, na revista Agrotecnologia. Ambos podem ser encontrados na internet.
Para saber mais sobre outros organismos além dos vegetais que produzem metabólitos
secundários e sobre suas aplicações biotecnológicas e de interesse farmacêutico, leia os
artigos Metabólitos secundários de interesse farmacêutico produzidos por fungos endofíticos,
escrito por Specian e colaboradores; e Aplicações biotecnológicas de metabólitos secundários
extraídos de fungos endofíticos: o caso do Colletotrichum sp., escrito por Amphile e
colaboradores.
CONTEUDISTA
Jessica Hellen Souza da Silva
 CURRÍCULO LATTES
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