DTG-DTA-DSC-DSC-fotovisual--Pereira-2013

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE 
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE 
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS 
 
 
 
 
 
 
 
 
CARACTERIZAÇÃO TÉRMICA (TG/DTG, DTA, DSC, DSC-fotovisual) DE 
HORMÔNIOS BIOIDÊNTICOS (ESTRIOL E ESTRADIOL) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
THEREZA MYLENE DE MOURA PEREIRA 
 
 
 
 
NATAL - RN 
2013 
 
 
 
THEREZA MYLENE DE MOURA PEREIRA 
 
 
 
 
 
 
 
CARACTERIZAÇÃO TÉRMICA (TG/DTG, DTA, DSC, DSC-fotovisual) DE 
HORMÔNIOS BIOIDÊNTICOS (ESTRIOL E ESTRADIOL) 
 
 
 
 
 
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Ciências Farmacêuticas da UFRN, 
como requisito para obtenção do grau de Mestre 
em Ciências Farmacêuticas. 
 
 
 
 
 
ORIENTADOR: Prof. Dr. CÍCERO FLÁVIO SOARES ARAGÃO 
CO-ORIENTADORA: Profª. Drª. ANA PAULA BARRETO GOMES 
 
 
 
 
NATAL- RN 
2013 
 
 
 
 
 
3
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A toda minha família, pelo incentivo, confiança e amor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6
AGRADECIMENTOS 
 
 
A Deus pela benção da vida, por todas as oportunidades de estudo e trabalho e por 
renovar as minhas forças a cada dia. 
 
A minha família, especialmente a minha mãe e meu pai pela presença constante, me 
apoiando e aconselhando, pela educação que me deram e pelo amor incondicional. A 
minha Tia Adeilze (in memorian) pela contribuição na minha educação. 
 
Ao meu noivo, por me incentivar e torcer por mim, pela paciência, alegria e amor. 
 
Aos professores, Cícero Flávio Soares Aragão e Ana Paula Barreto Gomes por 
acreditarem em mim, pela compreensão, orientação e amizade. 
 
À Nilma, por todo apoio, cuidado, ajuda e carinho. 
 
À Cândida, Maria Girlene, Wanessa, Fátima, Regina, Fabiana e Liliam pela ajuda e 
incentivo desde o início e pela imensa amizade. 
 
A todos da família LCQMed, em especial a Geovana, Edilamar, Thays, Denise, Júlia, 
Luzia, Igor, Naiana, Daiane Porto por me ajudarem em muitos momentos. A Sílvia e 
Mariana pela ajuda inicial. 
 
Às colegas do LDM, Daiane dos Santos, Mara, Janaína e Edilene pela ajuda em vários 
momentos. 
 
À Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN) pela oportunidade de realizar 
este mestrado. 
 
Ao Laboratório de Desenvolvimento de Medicamentos (LDM - UFRN) por utilizar os 
equipamentos para as análises TG/DTA e DSC. Ao Laboratório de Controle de Qualidade 
de Produtos Farmacêuticos (LCQPF) da Universidade Federal da Paraíba (UFPB) pelas 
análises do DSC-fotovisual. 
 
Ao professor Euzébio Guimarães Barbosa, pela ajuda no coeficiente de Pearson. 
 
Enfim, a todos que contribuíram, aos familiares e amigos que me ajudaram e comemoram 
comigo a conclusão deste trabalho. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7
 
 
 
“A vida te coloca onde você escolheu estar 
Nasceste no lar que precisavas, 
Vestiste o corpo físico que merecias, 
Moras onde melhor Deus te proporcionou, de acordo com teu adiantamento. 
Possuis os recursos financeiros coerentes com as tuas necessidades, nem mais, nem menos, mas o 
justo para as tuas lutas terrenas. 
Teu ambiente de trabalho é o que elegeste espontaneamente para a tua realização. 
Teus parentes, amigos são as almas que atraístes, com tua própria afinidade. 
Portanto, teu destino está constantemente sob teu controle. 
Tu escolhes, recolhes, eleges, atrais, buscas, expulsas, modificas tudo aquilo que te rodeia a 
existência. 
Teus pensamentos e vontades são a chave de teus atos e atitudes... 
São as fontes de atração e repulsão na tua jornada vivência. 
Não reclames nem te faças de vítima. 
Antes de tudo, analisa e observa. 
A mudança está em tuas mãos. 
Reprograme tua meta, busque o bem e viverás melhor” 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Francisco Cândido Xavier 
 
 
 
 
 
 
8
RESUMO 
 
 
Hormônios bioidênticos são compostos que têm exatamente a mesma estrutura química e 
molecular dos hormônios endógenos humanos. Acredita-se que a utilização desses 
hormônios pode ser mais segura e eficaz que os hormônios não-bioidênticos, pois a 
ligação aos receptores no organismo se daria de forma semelhante aos hormônios 
endógenos. Estrogênios bioidênticos vêm sendo utilizado, em mulheres na menopausa, 
como uma alternativa à terapia de reposição hormonal tradicional. Dados térmicos desses 
hormônios são escassos na literatura. A análise térmica é um conjunto de técnicas que 
possibilita medir as propriedades físico-químicas de uma substância em função da 
temperatura. As técnicas térmicas vêm sendo utilizadas na área farmacêutica em diversas 
aplicações, como na caracterização de fármacos, determinação do grau de pureza, 
identificação de polimorfismo, estudos de estabilidade e compatibilidade. Este trabalho 
tem como objetivo a caracterização dos hormônios bioidênticos estradiol e estriol através 
das técnicas térmicas TG/DTG, DTA, DSC, DSC-fotovisual. A partir da análise das curvas 
TG, foi possível calcular os parâmetros cinéticos para as amostras. Os dados cinéticos 
mostraram boa correlação entre os diferentes modelos empregados. Tanto para o 
estradiol como para o estriol, foi encontrada ordem zero de reação, o que possibilitou a 
construção das curvas de pressão de vapor. Dados das curvas DSC e DTA sobre ponto 
de fusão e pureza são condizentes com a literatura, sendo possível correlacionar estes 
resultados com o DSC-fotovisual. As análises das curvas DTA mostraram o evento de 
fusão como o de melhor linearidade para os dois hormônios. Na avaliação dos possíveis 
produtos de degradação, a análise do infravermelho mostra que não houve produtos de 
degradação no estado sólido. 
 
Palavras-chave: Análise Térmica. TG-DSC. Hormônios Bioidênticos. Estradiol e Estriol. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
9
ABSTRACT 
 
 
Bioidentical hormones are defined as compounds that have exactly the same chemical 
and molecular structure as hormones that are produced in the human body. It is believed 
that the use of hormones may be safer and more effective than the non-bioidentical 
hormones, because binding to receptors in the organism would be similar to the 
endogenous hormone. Bioidentical estrogens have been used in menopausal women, as 
an alternative to traditional hormone replacement therapy. Thermal data of these 
hormones are scarce in literature. Thermal analysis comprises a group of techniques that 
allows evaluating the physical-chemistry properties of a drug, while the drug is subjected 
to a controlled temperature programming. The thermal techniques are used in 
pharmaceutical studies for characterization of drugs, purity determination, polymorphism 
identification, compatibility and evaluation of stability. This study aims to characterize the 
bioidentical hormones estradiol and estriol through thermal techniques TG/DTG, DTA, 
DSC, DSC-photovisual. By the TG curves analysis was possible to calculated kinetic 
parameters for the samples. The kinetic data showed that there is good correlation in the 
different models used. For both estradiol and estriol, was found zero order reaction, which 
enabled the construction of the vapor pressure curves. Data from DTA and DSC curves of 
melting point and purity are the same of literature, showed relation with DSC-photovisual 
results. The analysis DTA curves showed the fusion event had the best linearity for both 
hormones. In the evaluation of possible degradation products, the analysis of the infrared 
shows no degradation products in the solid state. 
 
Keywords: Thermal analysis. TG-DSC. Bioidentical Hormone. Estriol and Estradiol 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10 
LISTA DE FIGURAS 
 
Figura 1 Estrutura química do estradiol (1) e estriol (2) 24 
Figura 2 Representação das curvas TG dinâmica e TG isotérmica 32 
Figura 3 Esquema de uma curva DTA típica 34 
Figura 4 Compartimento do DSC, onde: (1) cadinho com amostra, (2) cadinho 
referência,(3) forno DSC, (4) aquecimento, (5) sensor; Curva DSC 
típica 
35 
Figura 5 Curvas TG/DTG e DTA do estradiol bioidêntico na razão de 20°C 
min-1 
54 
Figura 6 Curvas TG/DTG e DTA do estriol bioidêntico na razão de 20°C min-1 55 
Figura 7 Sobreposição de curvas TG do estradiol bioidêntico em diferentes 
massas, na razão de 20°C min-1. No detalhe têm-se os valores Tonset 
e Tendset para as diferentes massas 
56 
Figura 8 Sobreposição de curvas TG do estriol bioidêntico em diferentes 
massas, na razão de 20°C min-1. No detalhe têm-se os valores 
Tonset e Tendset para as diferentes massas 
57 
Figura 9 Sobreposição de curvas TG do estradiol bioidêntico nas razões de 
aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80°C min-1. No detalhe têm-se os 
valores Tonset e Tendset para as diferentes razões de aquecimento 
58 
Figura 10 Pressão de vapor do estradiol bioidêntico em função da temperatura 
nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80°C min-1 
59 
Figura 11 Pressão de vapor do estradiol bioidêntico em função das razões de 
aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80°C min-1 
59 
Figura 12 Sobreposição de curvas TG do estriol bioidêntico nas razões de 
aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80°C min-1. No detalhe têm-se os 
valores Tonset e Tendset para as diferentes razões de aquecimento 
60 
Figura 13 Pressão de vapor do estriol bioidêntico em função da temperatura 
nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80°C min-1 
61 
Figura 14 Pressão do estriol bioidêntico em função das razões de aquecimento 
de 10, 20, 40, 60 e 80°C min-1 
62 
 
 
 
 
 
 
 
 
11 
Figura 15 Curvas TG-isotérmicas (a); correlação ordem zero (b); correlação 
primeira ordem (c); correlação segunda ordem (d) do estradiol 
bioidêntico nas temperaturas de 190, 200, 210, 220, 230 e 240°C 
63 
Figura 16 Curvas Isotérmicas (a); correlação ordem zero (b); correlação 
primeira ordem (c); correlação segunda ordem (d) do estriol 
bioidêntico nas temperaturas de 230, 250, 260 e 270°C 
64 
Figura 17 Constantes de perda de massa do estradiol e estriol em função da 
temperatura 
65 
Figura 18 Ordem de reação versus massa, para o estradiol bioidêntico 66 
Figura 19 Energia de ativação versus massa, para o estradiol bioidêntico 66 
Figura 20 Ordem de reação versus a massa, para o estriol bioidêntico 67 
Figura 21 Energia de ativação versus a massa, para o estriol bioidêntico 67 
Figura 22 Curvas TG do estradiol bioidêntico obtidas nas razões de 10, 20, 40, 
60 e 80°C min-1. No detalhe o cálculo de Ozawa contendo a função 
G(X) versus o tempo reduzido e o Log (razão de aquecimento) 
versus T-1 
69 
Figura 23 Curvas TG do estriol bioidêntico obtidas nas razões de 10, 20, 40, 60 
e 80°C min-1. No detalhe o cálculo de Ozawa contendo a função G(X) 
versus o tempo reduzido e o Log (razão de aquecimento) versus T-1 
70 
Figura 24 Espectro de Infravermelho do estradiol bioidêntico sem aquecimento 
e em 170°C 
72 
Figura 25 Espectro de Infravermelho do estriol bioidêntico sem aquecimento e 
nas temperaturas de 170, 200, 270, 300°C 
72 
Figura 26 Diagrama de dispersão do Coeficiente de Pearson para o estriol 73 
Figura 27 Sobreposição de curvas DTA do estradiol bioidêntico em diferentes 
massas (1, 2, 4, 6, 8 e 10 mg), na razão aquecimento de 20°C min-1 
74 
Figura 28 Sobreposição de curvas DTA (evento 1) do estradiol bioidêntico (a) 
em diferentes massas (1, 2, 4, 6, 8 e 10 mg); Energia em Joules (J) 
do evento 1 (b), versus a massa (1, 2, 4, 6, 8 e 10 mg), no detalhe o 
coeficiente de correlação linear 
75 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
12 
Figura 29 Sobreposição de curvas DTA (evento 2) do estradiol bioidêntico (a) 
em diferentes massas (1, 2, 4, 6, 8 e 10 mg); Energia em Joules (J) 
do evento 2 (b), versus a massa (1, 2, 4, 6, 8 e 10 mg), no detalhe o 
coeficiente de correlação linear 
75 
 
Figura 30 Sobreposição de curvas DTA (evento 3) do estradiol bioidêntico (a) 
em diferentes massas (1, 2, 4, 6, 8 e 10 mg); Energia em Joules (J) 
do evento 3 (b), versus a massa (1, 2, 4, 6, 8 e 10 mg), no detalhe o 
coeficiente de correlação linear 
75 
Figura 31 Sobreposição de curvas DTA do estriol bioidêntico em diferentes 
massas (1, 2, 4, 6, 8 e 10 mg), na razão aquecimento de 20°C min-1 
76 
Figura 32 Sobreposição de curvas DTA (evento 1) do estriol bioidêntico (a) em 
diferentes massas (1, 2, 4, 6, 8 e 10 mg); Energia em Joules (J) do 
evento 1 (b), versus a massa (1, 2, 4, 6, 8 e 10 mg), no detalhe o 
coeficiente de correlação linear 
77 
Figura 33 Sobreposição de curvas DTA (evento 2) do estriol bioidêntico (a) em 
diferentes massas (1, 2, 4, 6, 8 e 10 mg); Energia em Joules (J) do 
evento 2 (b), versus a massa (1, 2, 4, 6, 8 e 10 mg), no detalhe o 
coeficiente de correlação linear 
77 
Figura 34 Sobreposição de curvas DTA do estradiol bioidêntico nas razões de 
aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80°C min-1. No detalhe os eventos e 
sua atribuição, os valores de Tonset e da energia 
78 
Figura 35 Sobreposição de curvas DTA do estriol bioidêntico nas razões de 
aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80°C min-1. No detalhe os eventos e 
sua atribuição, os valores de Tonset e da energia 
79 
Figura 36 Curva DSC na Φ de 5°C min-1 (a); sobreposição das curvas DSC 
(evento 2) do estradiol bioidêntico (b) nas razões aquecimento de 5, 
10, 20, 40, 60 e 80°C min-1; os eventos e sua atribuição e os valores 
de Tonset e da energia para cada Φ (c) 
80 
Figura 37 Curva DSC na Φ de 5°C min-1 (a); sobreposição das curvas DSC 
(evento 1) do estriol bioidêntico (b) nas razões aquecimento de 5, 
10, 20, 40, 60 e 80°C min-1; os eventos e sua atribuição e os valores 
de Tonset e da energia para cada Φ (c) 
81 
 
 
 
 
 
 
13 
Figura 38 Comparação do ∆T da etapa de fusão ou volatilização em função da 
razão de aquecimento para o estradiol bioidêntico 
82 
Figura 39 Comparação do ∆T da etapa de fusão ou volatilização em função da 
razão de aquecimento para o estriol bioidêntico 
82 
Figura 40 DSC-fotovisual do estradiol bioidêntico 84 
 
Figura 41 Sobreposição de curvas DSC, DTA e TG do estradiol bioidêntico na 
razão de aquecimento de 10°C min-1 
85 
Figura 42 DSC-fotovisual do estriol bioidêntico 86 
Figura 43 Sobreposição de curvas DSC, DTA e TG do estriol bioidêntico na 
razão de 10°C min-1 
87 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
14 
LISTA DE TABELAS 
 
 
Tabela 1 Condições Experimentais para obtenção das curvas dinâmicas 
TG/DTG/DTA do estradiol e estriol 
48 
Tabela 2 Programa de aquecimento para obtenção das curvas 
termogravimetricas Isotérmicas 
50 
Tabela 3 Condições experimentais para obtenção das curvas DSC do 
estradiol e estriol bioidênticos 
51 
Tabela 4 Valores do coeficiente de correlação linear (r) do estradiol nas 
diferentes Φ de aquecimento 
58 
Tabela 5 Valores do coeficiente de correlação linear (r) do estriol nas 
diferentes Φ de aquecimento 
60 
Tabela 6 Constante (k) de perda de massa dos hormônios bioidênticos 
(estradiol e estriol) 
64 
Tabela 7 Correlação entre os modelos matemáticos dos valores médios das 
energias de ativação (E) para o estradiol e estriol 
70 
Tabela 8 Equações lineares de correlação (Eventos 1, 2 e 3) entre a energia 
(J) nas curvas DTA dos três eventos observados no estradiol 
76 
Tabela 9 Equações lineares de correlação (Eventos 1 e 2) entre a energia (J) 
nas curvas DTA dos dois eventos observados no estriol 
78 
Tabela 10 Efeito da razão de aquecimento sobre a determinação da pureza 
das matérias-primas dos hormônios bioidênticos (estradiol e estriol) 
83 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
15 
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS 
 
 
α – fração decomposta 
A – Fator de frequência 
ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária 
cal – caloria 
CFM – Conselho Federal de Medicina 
CR – Coats-Redfern 
DRX – Difração de Raios X 
DSC – Calorimetria Exploratória Diferencial 
DTA – AnáliseTérmica Diferencial 
DTG – Termogravimetria Derivada 
E – Energia de Ativação 
FDA – Food and Drug Administration 
FTIR – Espectroscopia de Infravermelho com Transformada de Forrier 
HM – Horowittz-Metzger 
J – Joules 
k – Constante de perda de massa 
K – Temperatura em Kelvin 
MD – Madhusudanam 
MIR – Infravermelho Médio 
n – Ordem da reação 
OZ – Ozawa 
R – constante dos gases 
RDC – Resolução da Diretoria Colegiada 
T – Temperatura 
T endset –Temperatura endset 
T onset – Temperatura onset 
T iso – Temperatura isotérmica 
TG – Termogravimetria 
TRH –Terapia de Reposição Hormonal 
Ts – temperatura do pico 
 
 
 
 
 
16 
VK – Van Krevelen 
Φ – razão de aquecimento 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
17 
SUMÁRIO 
 
 
1 INTRODUÇÃO 19 
2 REVISÃO DA LITERATURA 20 
2.1 TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL 20 
2.2 TERAPIA DE MODULAÇÃO HORMONAL BIOIDÊNTICA 21 
2.3 HORMÔNIOS BIOIDÊNTICOS 23 
2.3.1 Principais Hormônios Estrogênios 23 
2.4 PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO HORMÔNIOS 
BIOIDÊNTICOS 
25 
2.5 AS TÉCNICAS TÉRMICAS E SUAS APLICAÇÕES 28 
2.5.1 Análise Termogravimétrica 31 
2.5.2 Análise Térmica Diferencial 33 
2.5.3 Calorimetria Exploratória Diferencial 34 
2.6 CINÉTICA DE DEGRADAÇÃO FÁRMACOS 36 
2.7 DETERMINAÇÃO DA PRESSÃO DE VAPOR POR 
TERMOGRAVIMETRIA 
40 
2.8 AVALIAÇÃO DA PUREZA POR DSC 43 
2.9 ESPECTROSCOPIA DE ABSORÇÃO MOLECULAR NA REGIÃO DO 
INFRAVERMELHO COM TRANSFORMADA DE FOURIER (FTIR) 
44 
3 OBJETIVOS 46 
3.1 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 46 
4 MATERIAL E MÉTODOS 47 
4.1 FÁRMACOS 47 
4.2 ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA E ANÁLISE TÉRMICA 
DIFERENCIAL(TG/DTA) 
47 
4.2.1 Termogravimetria Dinâmica 47 
4.2.1.1 Variação das Massas da Amostra 48 
4.2.1.2 Variação das Razões de Aquecimento 49 
4.2.2 Termogravimetria Isotérmica 50 
4.3 CALORIMETRIA EXPLORATÓRIA DIFERENCIAL 51 
4.3.1 DSC-Convencional 51 
 
 
 
 
 
 
18 
4.3.2 DSC- Fotovisual 52 
4.4 ESPECTROSCOPIA DE ABSORÇÃO MOLECULAR NA REGIÃO DO 
INFRAVERMELHO COM TRANSFORMADA DE FOURIER (FTIR) 
52 
4.4.1 Correlação de Pearson 53 
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO 54 
5.1 ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA/ ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA 
DERIVADA (TG/DTG) 
54 
5.1.1 Caracterização por TG, DTA e DTG 54 
5.1.2 Variação da massa da amostra nas curvas TG 56 
5.1.3 Curvas de pressão de vapor 57 
5.1.4 Curvas TG isotérmicas 63 
5.1.5 Estudo Cinético através das curvas TG dinâmicas ou não-isotérmicas 65 
5.2 ESPECTROSCOPIA DE ABSORÇÃO MOLECULAR NA REGIÃO DO 
INFRAVERMELHO COM TRANSFORMADA DE FOURIER (FTIR) 
71 
5.2.1 Correlação de Pearson 73 
5.3 ANÁLISE TÉRMICA DIFERENCIAL (DTA) 74 
5.3.1 Seleção dos eventos térmicos aplicável na quantificação do estradiol 
através do DTA 
74 
5.3.2 Variação da razão de aquecimento nas curvas DTA 78 
5.4 CALORIMETRIA EXPLORATÓRIA DIFERENCIAL (DSC) 79 
5.4.1 DSC-Convencional 79 
5.4.2 DSC-Fotovisual 83 
6 CONCLUSÕES 88 
REFERÊNCIAS 89 
APÊNDICES 97 
APÊNDICE A – Gráficos do estradiol bioidêntico em diferentes massas 97 
APÊNDICE B - Gráficos do estriol bioidêntico em diferentes massas 101 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
19 
1 INTRODUÇÃO 
 
 
Hormônios bioidênticos são compostos químicos que têm exatamente a mesma 
estrutura molecular dos hormônios endógenos humanos (SOOD et al., 2011). Inúmeras 
formas de estrógenos e progesterona são utilizados para o tratamento da menopausa. Os 
defensores dos hormônios bioidênticos alegam que estes são mais seguros quando 
comparados com hormônios sintéticos e não-humanos (HOLTORF, 2008). 
A análise térmica compreende um conjunto de técnicas que 
permite avaliar as propriedades físicas de um fármaco enquanto ele é submetido a uma 
programação controlada de temperatura. A termogravimetria (TG) e a calorimetria 
exploratória diferencial (DSC) são utilizadas em estudos farmacêuticos para 
caracterização de fármacos, determinação do grau de pureza, identificação de 
polimorfismo, avaliação da estabilidade e na decomposição térmica de medicamentos 
(MENDONÇA et al., 2013). Segundo Souza (2011) estas técnicas são ferramentas 
amplamente empregadas para avaliar as propriedades físicas e químicas dos fármacos. 
Em meio ao debate sobre a eficácia e segurança dos hormônios bioidênticos, as 
farmácias estão manipulando esses produtos prescritos por médicos especialistas. Não 
há na literatura dados térmicos sobre o estradiol e estriol bioidênticos, embora seja 
crescente a utilização destes hormônios no Brasil. 
A caracterização térmica de matérias-primas, a fim de estabelecer parâmetros de 
qualidade, estabilidade ou compatibilidade está ligada às diversas etapas do 
desenvolvimento de um medicamento. Logo, a determinação de parâmetros térmicos e 
cinéticos, a partir das técnicas térmicas, que possam ser utilizados na manipulação ou 
industrialização nacional de produtos farmacêuticos contendo hormônios bioidênticos 
deve ser exaustivamente investigada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
20 
2 REVISÃO DA LITERATURA 
 
 
2.1 TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL 
 
 
A menopausa é a cessação da menstruação que pode resultar da perda da função 
ovariana, de maneira natural ou cirúrgica ou ainda como resultado de intervenções 
médicas. Naturalmente, na mulher entre 40 e 50 anos, a progesterona deixa de ser 
sintetizada e o primeiro sintoma é a irregularidade menstrual. A essa fase inicial onde 
somente falta a progesterona, chama-se de climatério ou pré-menopausa. Com o passar 
do tempo, o estrogênio também passa a não ser mais sintetizado. Na ausência desses 
dois hormônios, o estrogênio e a progesterona, fica caracterizado o início da menopausa. 
Essas mudanças hormonais associadas à pré-menopausa e menopausa podem levar a 
uma variedade de sintomas que afetam negativamente a qualidade de vida das mulheres 
(FILES et al., 2011). 
Alguns desses sintomas são: os calores; alterações na pele; sintomas urinários; 
ressecamento vaginal; alterações de libido; insônia, irritabilidade, ansiedade, entre outros 
(CHERVENAK, 2009). 
A reposição de estrógeno e progesterona é um tratamento comum e eficaz para os 
sintomas associados com a menopausa, mas pode levar algum risco de efeitos colaterais 
potencialmente graves (THE ENDOCRINE SOCIETY, 2006). 
Os hormônios sintéticos são uma das ferramentas para o alívio dos sintomas da 
menopausa que se manifestam de maneira muito desigual e fazem parte de um contínuo 
processo de envelhecimento (ROZENFELD, 2007). As principais indicações da Terapia 
de Reposição Hormonal (TRH) são: conservação do trofismo vaginal; preservação do 
osso e da pele; melhora do bem-estar geral; e melhora da sexualidade (ATHAYDE, 2012). 
A TRH na menopausa ganhou realce em 2002, quando foram divulgados 
resultados parciais do estudo Women’s Health Iniciative Study Group (WHI). Este estudo, 
patrocinado pelo Instituto Nacional de Saúde Norte-Americano, com 16 mil mulheres, 
indicou que o uso dos hormônios sintéticos aumentava o risco de doenças 
cardiovasculares e de câncer de mama (ROZENFELD, 2007). Ele revelou um aumento no 
risco de câncer de mama, doenças cardiovasculares, infarto e eventos tromboembólicos 
 
 
 
 
21 
em mulheres que utilizavam estrógenos conjugados e acetato de medroxiprogesterona 
comparadas com o grupo placebo. Estes achados levaram a muitas mulheres a 
descontinuar a TRH tradicional, ou a buscar alternativas mais garantidas para o 
tratamento dos sintomas da menopausa (FILES et al., 2011). Isto criou um ambiente para 
a propagação nos meios de comunicação da idéia, cientificamente ainda não 
comprovada, de que hormônios bioidênticos são mais seguros e mais eficazes do que a 
terapia hormonal tradicional (THE ENDOCRINE SOCIETY, 2006). 
Os esquemas e as vias de administração para a TRH devem ser discutidos 
juntamente com as pacientes para que haja benefícios e adesão ao tratamento. Assim, 
em situações de falência de glândulas endócrinas,devem-se usar hormônios que sejam 
exatamente iguais aos produzidos pelo organismo (ATHAYDE, 2012). 
 
 
2.2 TERAPIA DE MODULAÇÃO HORMONAL BIOIDÊNTICA 
 
 
A Anti-Aging Medicine que do inglês significa: Medicina Antienvelhecimento, 
nasceu há cerca de 21 anos nos Estados Unidos, porém ainda não foi reconhecida como 
especialidade médica no Brasil. A idéia é atuar nas causas básicas do envelhecimento, ao 
invés de minimizar as suas conseqüências. A proposta consiste em ajustar todos os 
parâmetros biológicos, metabólicos e hormonais aos mesmos níveis encontrados em um 
indivíduo de 25 a 30 anos, fase em que se atinge o apogeu de desempenho. Já que após 
essa idade começa o envelhecimento e as pausas hormonais (RACHID, 2010). 
O conceito prevalente é o de que a utilização de hormônios bioidênticos pode ser 
mais segura e eficaz do que a utilização de hormônios não-bioidênticos, uma vez que 
aqueles se conectam aos receptores químicos presentes na membrana das células de 
forma semelhante à ligação estabelecida pelos hormônios endógenos humanos (CBMAE, 
2007). 
A medicina antienvelhecimento preconiza a Terapia de Modulação Hormonal 
Bioidêntica, recomendando o uso de hormônios em mulheres (a partir dos 30 anos) antes 
e após a menopausa, por tanto tempo quanto se fizer necessário, desde que as 
indicações e as necessidades clínicas justifiquem e que nenhum evento adverso ocorra 
que contra-indique o seu uso. Os supostos benefícios dessa nova terapia incluem: 
 
 
 
 
22 
manutenção da densidade mineral óssea; diminuição dos sintomas; prevenção das 
doenças cardiovasculares; diminuição do risco de câncer de mama; e tratamento de 
outras doenças e condições como insônia, obesidade, depressão, estresse, diminuição de 
memória e cognição (BOOTHBY; DOERING, 2008). 
Essa terapia tem gerado muita polêmica no Brasil o que motivou a Resolução 
1999/2012 do Conselho Federal de Medicina, publicada no Diário Oficial da União de 19 
de outubro de 2012. A Resolução, restringe o uso de hormônios, permitindo sua 
recomendação apenas para pacientes com deficiência comprovada (BRASIL, 2012). O 
artigo 1° estabelece: 
“A reposição de deficiências de hormônios e de outros elementos 
essenciais se fará somente em caso de deficiência específica comprovada, 
de acordo com a existência de nexo causal entre a deficiência e o quadro 
clínico, ou de deficiências diagnosticadas cuja reposição mostra evidências 
de benefícios cientificamente comprovados (BRASIL, 2012)”. 
De acordo com o artigo 2° da Resolução CFM 1999/2012 é vedada : 
“V. A prescrição de hormônios conhecidos como "bioidênticos" para o 
tratamento antienvelhecimento, com vistas a prevenir, retardar e/ou 
modular processo de envelhecimento, prevenir a perda funcional da 
velhice, prevenir doenças crônicas e promover o envelhecimento saudável 
(BRASIL, 2012)”. 
 
Como se pode observar a proibição é para a utilização dos hormônios bioidênticos 
apenas para o tratamento do envelhecimento. Assim, havendo a deficiência hormonal 
comprovada, os hormônios podem ser utilizados. E continuam sendo preparados nas 
farmácias de manipulação. O presidente da Academia Brasileira de Medicina 
Antienvelhecimento, acredita que a resolução é positiva para evitar exageros, mas com os 
avanços nos estudos, ela será revista. A proibição de medicamentos é uma tarefa do 
Ministério da Saúde, através da ANVISA. Portanto, seria ilegal o CFM tentar legislar e 
tomar para si incumbências jurídicas que não são dele. Os hormônios são legalizados no 
mundo inteiro, e o CFM não é o órgão competente para ditar essa regra (PERACCHI, 
2012). 
Segundo Fugh-Berman et al. (2007), dados confiáveis não confirmam que os 
hormônios bioidênticos são mais seguros que outros hormônios, podendo ter os mesmos 
riscos das preparações comerciais. Revisões com bases científicas para o uso de terapia 
com hormônios bioidênticos são ainda limitados. Não há estudos com ensaios controlados 
 
 
 
 
23 
avaliando a farmacocinética e resultados clínicos para as preparações manipuladas de 
hormônios bioidênticos (IFTIKHAR et al., 2011). 
Ruiz et al. (2011) avaliaram em um estudo sobre preparações utilizadas na TRH 
bioidêntica a efetividade no tratamento dos sintomas da menopausa, os compostos mais 
efetivos e a segurança da terapia. Os resultados demonstraram que as preparações 
manipuladas na TRH bioidêntica melhoram os sintomas relacionados ao humor. Porém, 
estudos maiores são necessários para examinar o impacto sobre os sintomas 
vasomotores, infarto miocárdio e câncer de mama. 
 
 
2.3 HORMÔNIOS BIOIDÊNTICOS 
 
 
A sociedade norte-americana de endocrinologia (THE ENDOCRINE SOCIETY, 
2006) define hormônios bioidênticos como compostos que possuem exatamente a mesma 
estrutura química e molecular que os hormônios produzidos no corpo humano. Em 
contraste, os hormônios não bioidênticos, ou sintéticos, são hormônios estruturalmente 
diferentes dos hormônios endógenos (SOOD et al., 2011). 
Hormônios bioidênticos não contêm porções estruturais adicionais que podem 
alterar a ligação hormônio-receptor e a função no corpo humano (RUIZ et al., 2011). 
Os principais hormônios bioidênticos utilizados na prática médica são: estriol, 
estradiol, progesterona, testosterona, diidroepiandrosterona (DHEA), tiroxina, 
triiodotironina, hidrocortisona, pregnenolona, entre outros (CHERVENAK, 2009). 
O uso dos hormônios bioidênticos pode ser apropriado, pois são importantes para 
controlar os níveis hormonais no organismo, repondo o que falta no corpo. Mas devem ser 
utilizados com cautela, sendo os endocrinologistas os profissionais aptos para receitá-los 
de maneira correta, na dose ideal, evitando complicações futuras (CLAPAUCH, 2012). 
Independente da origem ou da estrutura do hormônio administrado 
terapeuticamente, todos os regimes de terapia hormonal, mesmo aqueles que são os 
chamados "personalizados", devem ser cuidadosamente controlados (THE ENDOCRINE 
SOCIETY, 2006). 
Os hormônios esteróides humanos são divididos em 5 classes principais: 
estrógenos, progestagênios, androgênios, mineralocorticóides e glicocorticóides. Para o 
 
 
 
 
24 
tratamento dos sintomas da menopausa, são utilizados mais comumente os estrógenos e 
progestagênios (FILES et al., 2011). 
 
 
2.3.1 Principais Hormônios Estrogênios 
 
 
A estrutura química dos hormônios esteróides é semelhante à do colesterol, sendo 
na maior parte dos casos, sintetizados a partir do mesmo. São lipossolúveis e constituídos 
de 3 anéis ciclo-hexila e um ciclopentila, combinados em uma única estrutura (GUYTON 
et al., 2006), na Figura 1, tem-se a estrutura química dos hormônios bioidênticos estradiol 
e estriol. 
Os principais hormônios estrogênios (chamados de estrógenos ativos) presentes 
no plasma da mulher de maneira significativa são o estradiol, estriol e estrona. O principal 
estrogênio secretado pelo ovário é o estradiol, a estrona também é secretada (mas sua 
maior síntese ocorre nos tecidos periféricos). Já o estriol (menos potente) é um hormônio 
resultante do estradiol e estrona, sua conversão se da, principalmente, no fígado. A 
potência estrogênica do estradiol é 12 vezes a da estrona e 80 vezes a do estriol 
(GUYTON et al., 2006). 
Os hormônios bioidênticos são sintetizados por extração química da diosgenina 
presente em inhames e soja. A diosgenina é quimicamente modificada para produzir o 
precursor progesterona, a qual é utilizada para sintetizar estrógenos e andrógenos 
bioidênticos (PATTIMAKIEL et al., 2011). 
 
HO
OH
 HO
OH
OH
 
Figura 1 - Estrutura química do estradiol (1) e estriol (2). Fonte: autor 
O estradiol apresenta as seguintes características: pó cristalino branco ou branco 
creme; estável no ar; com ponto de fusão entre 173-179°C; praticamente insolúvel em 
1 2 
 
 
 
 
25 
água e solúvel em álcool e acetona; a fórmula molecular é C18H24O2; e o peso molecular é 
de 272,38 g mol -1 (THE MERCK INDEX,2006). 
O estriol apresenta as seguintes características: pó cristalino branco ou quase 
branco; com o ponto de fusão 282°C, e entre 270 - 275°C, sofre um rearranjo da estrutura 
cristalina; praticamente insolúvel em água e solúvel em álcool e clorofórmio; a fórmula 
molecular é C18H24O3; e o peso molecular: 288,38 g mol 
-1 (THE MERCK INDEX, 2006). 
 
 
2.4 PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO HORMÔNIOS BIOIDÊNTICOS 
 
 
O medicamento manipulado assumiu grande importância no Brasil, tanto pela 
oportunidade de obtenção de um produto personalizado quanto pela possibilidade de 
variados tipos de medicamentos a preços mais baixos que os disponibilizados pela 
indústria farmacêutica. E, por conseguinte, as farmácias magistrais se disseminaram por 
todas as cidades brasileiras (PINHEIRO, 2008). 
Antes do ano 2000, quando a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) 
colocou em vigor a RDC 33 (Resolução da Diretoria Colegiada n°33), o mercado magistral 
no Brasil apresentava-se de forma artesanal, não existiam parâmetros fixos para controlar 
a qualidade das preparações, causando dúvida quanto à eficácia do medicamento 
manipulado. Imediatamente após a sua promulgação, ocorreram dificuldades de 
aceitação por parte dos proprietários das farmácias, que pensavam ser um gasto 
desnecessário as exigências da legislação. Na realidade ocorreu uma evolução do setor, 
um modo legal para garantir a qualidade das preparações magistrais, fidelizar os 
pacientes ao uso do medicamento manipulado e garantir a saúde dos funcionários da 
área magistral (SZCZYPIOR, 2011). 
A RDC 33 deixava algumas perguntas dos farmacêuticos magistrais sem 
respostas, era necessário aperfeiçoar o controle de qualidade e destrinchar melhor os 
parâmetros que norteiam a qualidade. Assim, a partir de 2006 com a RDC 214, as 
farmácias magistrais passaram a obedecer às novas regras para garantir maior 
segurança, qualidade e eficácia das fórmulas manipuladas. O texto desta resolução traz 
exigências para armazenamento, avaliação farmacêutica da prescrição, fracionamento, 
conservação, transporte, dispensação das formulações e atenção farmacêutica aos 
 
 
 
 
26 
usuários. Em 8 de outubro de 2007 entra em vigor a RDC 67 e são revogadas as 
anteriores. A nova resolução modifica e/ou esclarece alguns pontos publicados na RDC 
214 (SZCZYPIOR, 2011) e dispõe sobre Boas Práticas de Manipulação de Preparações 
Magistrais e Oficinais para Uso Humano em farmácias. 
A RDC 67 define as boas práticas de manipulação em farmácias (BPMF) como um 
conjunto de medidas que visam assegurar que os produtos sejam consistentemente 
manipulados e controlados, com padrões de qualidade apropriados para o uso pretendido 
e requerido na prescrição (BRASIL, 2007). 
No caso de fórmulas contendo hormônios, a RDC 67 determina que a manipulação 
deve ser realizada em sala específica, dotada de antecâmara com sistema de ar 
independente e eficiência comprovada. Deve possuir pressão negativa em relação às 
áreas adjacentes, sendo projetada de forma a impedir o lançamento de pós no laboratório 
ou no meio ambiente, evitando contaminação cruzada, protegendo o manipulador e o 
meio ambiente (BRASIL, 2007). 
Um aspecto muito importante a ser observado, é que se desconhecem todas as 
possíveis reações de incompatibilidades que podem ocorrer entre as substâncias. Nas 
farmácias preparam-se desde florais de Bach até anticonvulsivantes e hormônios. Além 
disso, o setor encontra uma grande dificuldade em determinar o prazo de validade real de 
uma preparação magistral, visto que os medicamentos manipulados, como não 
necessitam de registro, não passam por estudos de pré-formulação para avaliação da 
qualidade, da eficácia e da segurança (PINHEIRO, 2008). 
Ainda, segundo Pinheiro (2008), a maioria dos testes de controle de qualidade que 
são realizados rotineiramente nas indústrias farmacêuticas, lote a lote, não é viável de ser 
executado nas farmácias a cada preparação. Isto ocorre, pois alguns testes são 
destrutivos, o que implicaria em dobrar, ou até triplicar a quantidade da preparação 
prescrita, para possibilitar sua realização; estes demandariam tempo e implicariam em 
demora na entrega do medicamento ao paciente. Na farmácia, mais importante que o 
controle de qualidade do produto acabado, é o controle de processos, a validação e a 
padronização dos procedimentos, além da identificação das etapas que representam risco 
à qualidade final da preparação. 
A determinação do prazo de validade dos medicamentos deve ser baseada na 
avaliação físico-química dos fármacos e considerações sobre sua estabilidade. As fontes 
de informações sobre a estabilidade físico-química devem incluir referências de 
 
 
 
 
27 
compêndios oficiais, recomendações dos produtores das mesmas e publicações em 
revistas indexadas (BRASIL, 2007). 
 A RDC 67 trouxe maior rigor para as diferentes etapas que envolvem o processo de 
manipulação, principalmente com relação ao monitoramento do processo magistral das 
formas farmacêuticas sólidas, cuja unidade farmacotécnica contenha fármacos em 
quantidade igual ou inferior a 25 mg (vinte e cinco miligramas) (PINHEIRO, 2008). São 
exigidas análises periódicas e programadas de teor e uniformidade de conteúdo, 
avaliando-se as formulações preparadas por diferentes manipuladores, diferentes 
fármacos e concentrações. As análises, devem ser realizadas em laboratório analítico 
próprio ou terceirizadas (preferencialmente da Rede Brasileira de Laboratórios em Saúde 
- REBLAS) (BRASIL, 2007). 
A terceirização é permitida para determinadas análises exigidas, pois segundo 
Pinheiro (2008), algumas análises necessitam de equipamentos sofisticados, profissionais 
capacitados, portanto, grandes investimentos, o que nem sempre condiz com a realidade 
de uma farmácia magistral. 
No Brasil, o termo hormônio bioidêntico vem gerando controvérsias, pois tem sido 
utilizado apenas para os hormônios manipulados, como se fossem novas opções de 
tratamento quando, na verdade, há hormônios bioidênticos produzidos em indústrias 
farmacêuticas e disponíveis nas farmácias (CLAPAUCH, 2012). 
Preparações manipuladas de hormônios bioidênticos oferecem benefícios quando 
se compara com preparações hormonais industrializadas, como: larga margem de 
variação nas dosagens; uso de veículos excipientes especiais; concentração e 
composição individualizadas. Essas vantagens permitem que se atinja o objetivo 
terapêutico de uma forma mais rápida, fisiológica e específica, respeitando as 
necessidades individuais de cada pessoa, elementos que, notoriamente, asseguram 
maior tolerabilidade, menor incidência de efeitos adversos e maior eficácia terapêutica 
(CBMAE, 2007). 
As preparações manipuladas permitem criação de formulações que não estão 
disponíveis comercialmente, como por exemplo, associação de princípios ativos em uma 
mesma cápsula ou fazer uma preparação tópica de um fármaco disponível somente na 
forma oral (FUGH-BERMAN et al., 2007). 
Os estrógenos comerciais para terapia são encontrados nas formas farmacêuticas 
orais, transvaginais (cremes, comprimidos e anéis), transdérmicos (géis, cremes e 
 
 
 
 
28 
patches) e implantes subcutâneos (PATTIMAKIEL et al., 2011). No Brasil, na forma de 
comprimidos isolados, tem-se o Estrofem® e Natifa® contendo estradiol, e Ovestrion®, 
contento estriol (ANVISA, 2013). A estrona não é comumente manipulada. As 
preparações manipuladas geralmente são cápsulas e géis transdérmicos. Algumas 
preparações manipuladas associam o estriol e estradiol em proporções de 8:1 ou 9:1 
(PATTIMAKIEL et al., 2011). 
A produção de hormônios bioidênticos no Brasil já é feita, por algumas empresas 
bem específicas, que possuem know-how, base tecnológica, controles de segurança, 
garantia de pureza, estabilidade e procedência das matérias-primas (CBMAE, 2007). 
 
 
2.5 AS TÉCNICAS TÉRMICAS E SUAS APLICAÇÕES 
 
 
A instrumentaçãodas técnicas térmicas evoluiu extraordinariamente em virtude de 
vários fatores, dentre os quais se destacam: os progressos globais da ciência e da 
tecnologia que permitiram o aperfeiçoamento contínuo da instrumentação básica; e a 
redescoberta das potencialidades de aplicação desses métodos nos mais variados 
setores científicos, tecnológicos e de produção de bens de consumo (IONASHIRO, 2004). 
As aplicações da análise térmica estendem-se às áreas de metais, cerâmica, 
materiais eletrônicos, polímeros, substâncias orgânicas e inorgânicas, produtos 
farmacêuticos, produtos alimentares e organismos biológicos (OZAWA, 2000a). 
A definição aceita de Análise Térmica, como dada por Mackenzie e a 
Confederação Internacional de Análise Térmica e Calorimetria (ICTAC) é: “Um grupo de 
técnicas nas quais uma propriedade física de uma substância e/ou seus produtos de 
reação é medida como função da temperatura, enquanto a substância é submetida a um 
programa controlado de temperatura”. Por esta definição, para que uma técnica térmica 
possa ser considerada como termoanalítica, três critérios devem ser satisfeitos: 1) Uma 
propriedade física tem que ser medida, 2) A medida deve ser expressa (direta ou 
indiretamente) como função da temperatura, 3) A medida tem que ser feita sob um 
programa controlado de temperatura (IONASHIRO, 2004). 
As técnicas térmicas mais difundidas e utilizadas são: Análise Termogravimétrica 
(TGA), Termogravimetria Derivada (DTG), Análise Térmica Diferencial (DTA), Calorimetria 
 
 
 
 
29 
Exploratória Diferencial (DSC), Detecção de gás desprendido (EGA), Análise 
termomecânica (TMA). Estas técnicas permitem obter informações com respeito à: 
variação de massa, estabilidade térmica; pureza, ponto de fusão, ponto de ebulição, 
calores de transição, calores específicos, diagramas de fase, cinética da reação, estudos 
de catalisadores, transições vítreas, entre outras (IONASHIRO, 2004). 
A termogravimetria, a análise térmica diferencial e a calorimetria exploratória 
diferencial são ferramentas amplamente empregadas para avaliar as propriedades físicas 
e químicas dos fármacos (SOUZA, 2011). 
A análise térmica pode ser utilizada tanto no controle da matéria-prima, quanto do 
produto acabado, possuindo potencial de emprego no desenvolvimento e na 
caracterização de novos produtos, avaliação dos processos produtivos, além da análise 
capilar e outras aplicações (SILVA et al., 2007). 
Hatakeyama (1999) descreve algumas das vantagens da análise térmica sobre 
outros métodos analíticos: a amostra pode ser estudada sobre uma grande faixa de 
temperatura usando vários programas de temperatura; quase todas as formas físicas da 
amostra (sólido, líquido ou gel) podem ser usadas; uma pequena quantidade de amostra 
(0,1 µg – 10 mg) é requerida; a atmosfera na vizinhança da amostra pode ser 
padronizada; o tempo requerido para completar o período de experimento é de alguns 
minutos a algumas horas; e os instrumentos de análise térmica têm preços razoáveis. 
A ocorrência de interações no estado sólido entre fármacos e excipientes em 
formas farmacêuticas sólidas pode ocasionar mudanças na estabilidade, solubilidade, 
dissolução e biodisponibilidade dos fármacos. A técnica de DSC associada às técnicas 
TG/DTG tem-se mostrado de muita utilidade nos estudos de pré-formulação na 
investigação e predição de incompatibilidades físico-químicas entre fármacos e 
excipientes (SOUZA, 2011). 
A utilização de dados térmicos em associação com outras técnicas, como as 
cromatográficas, bem como estudos microbiológicos e farmacológicos possibilitam a 
escolha de modelos analíticos mais eficientes e rápidos na validação de medicamentos 
alopáticos e fitoterápicos (ARAGÃO et al., 2006). 
As possíveis interações químicas existentes entre as matérias-primas e os 
adjuvantes técnicos e terapêuticos podem ser detectadas através das curvas 
termogravimétricas e do controle de qualidade farmacológico. Estudos de estabilidade 
 
 
 
 
30 
térmica podem ser utilizados na determinação do prazo de validade de matérias-primas e 
produtos acabados (ARAGÃO et al., 2006). 
A TGA, DTA e DSC para estudo de pré-formulação ou compatibilidade fármaco-
excipiente vêm ganhando importância crescente no Brasil (ALVES, 2008). 
No âmbito farmacêutico, a relevância da análise térmica para o futuro da indústria 
farmacêutica é crescente, demonstrada através: da caracterização dos fármacos com 
seus eventos térmicos definidos; estudos de pureza de fármacos realizados por TGA e 
DSC; estudos de polimorfismo por DSC; estudos de compatibilidade por DSC. Esses 
estudos têm sido largamente utilizados nas últimas décadas como uma ferramenta para 
avaliação de pré-formulações e, definição da estabilidade dos fármacos e da formulação 
farmacêutica, acarretando até mesmo em definições sobre as condições de 
armazenamento do medicamento (OLIVEIRA et al., 2011). 
Vários trabalhos têm sido desenvolvidos envolvendo as técnicas térmicas tanto na 
área de fármacos como também em outras áreas, mostrando que a análise térmica é útil 
para o controle de qualidade, na quantificação de substâncias ativas e em estudos de 
estabilidade e compatibilidade. Souza et al. (2012), partir do uso da TGA, da DTA e da 
DSC, realizaram estudos termoanalíticos nos medicamentos utilizados para combater a 
osteoporose, e compararam os resultados obtidos em relação ao teor de cálcio, empre-
gando termogravimetria e espectrometria de emissão óptica com plasma indutivamente 
acoplado. Lavor et al. (2012) avaliaram o comportamento térmico de tuberculostáticos por 
DSC, TGA/ DTG e DTA, a fim de prever a possibilidade de interações físicas e químicas 
entre os fármacos. Pereira et al. (2009) através da termogravimetria determinaram o teor 
de cálcio em cascas de ovos, comprovando a eficácia da TGA na quantificação de cálcio 
através de análises por fotometria de chama e titulação complexiométrica. 
Os métodos analíticos recomendados pelas farmacopéias são específicos para 
matéria-prima e princípios ativos isolados e puros. Dependendo da complexidade da 
formulação farmacêutica, os processos de separação do princípio ativo podem consumir 
um tempo relativamente longo e, por conseguinte, tornar mais oneroso os custos do 
controle dos processos de produção do medicamento, realizado pelo monitoramento da 
qualidade dos produtos intermediários (GIRON, 2000). 
 
 
 
 
 
 
 
31 
2.5.1 Análise Termogravimétrica 
 
 
Segundo Ionashiro (2004) foram muitos anos de pesquisa em tentativas para se 
chegar a um conhecimento detalhado sobre as alterações que o aquecimento pode 
provocar na massa das substâncias, a fim de se poder estabelecer a faixa de temperatura 
em que se começa a decompor, bem como para se seguir o andamento de reações de 
desidratação, oxidação, decomposição, entre outros. Surgindo assim a termogravimetria, 
que é a técnica de análise térmica em que a variação de massa da amostra é 
determinada como uma função da temperatura, ou tempo de aquecimento, utilizando um 
programa controlado de temperatura (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). 
Os métodos termogravimétricos, Figura 2, podem ser classificados como: dinâmico 
(ou não-isotérmico) em que a perda de massa é registrada continuamente à medida que a 
temperatura aumenta a uma razão constante ou linear; Isotérmico, quando a variação de 
massa da amostra é registrada em função do tempo mantendo-se a temperatura 
constante; e quasi-isotérmico, no momento em que a amostra começa a perder massa a 
temperatura é mantida constante até que a massa se estabilize, quando isto ocorre, o 
aquecimento é retomado, este procedimento pode se repetir em cada etapa da 
decomposição térmica (LOPES, 2005). 
Alguns fatores podem influenciar o aspecto das curvas TG, estes podem ser 
instrumentais e/ou ligados às características da amostra. Dentre os fatores instrumentais, 
tem-se a razão de aquecimento do forno, atmosfera doforno, geometria do suporte de 
amostras e do forno. Já os fatores relacionados às características da amostra são: 
tamanho de partículas; quantidade de amostra; solubilidade dos gases liberados na 
própria amostra; calor de reação; compactação da amostra; natureza da amostra; e 
condutividade térmica da amostra. É muito importante o conhecimento detalhado, por 
parte do operador, da ação destes fatores, para que se possa tirar o máximo proveito das 
curvas obtidas (MATOS, 2009). 
Nas curvas TG, a perda de massa (expressa no eixo vertical em percentagem) é 
caracterizada por duas temperaturas (no eixo horizontal) Ti e Tf. De acordo com Giolito e 
Ionashiro (1980), Ti é a temperatura inicial de decomposição e Tf é a temperatura final. A 
temperatura inicial de decomposição é a temperatura na qual a variação de massa 
acumulada atinge o valor que a termobalança é capaz de detectar. A temperatura final é a 
 
 
 
 
32 
temperatura na qual a variação de massa acumulada atinge seu valor máximo de 
degradação, correspondendo ao término da reação. A diferença entre essas duas 
temperaturas (Tf-Ti) é chamada de intervalo de reação. Segundo Matos et al. (2009) a 
temperatura em que se inicia a perda de massa é a temperatura inicial do evento, ou seja, 
o ponto onde a amostra deixou de ser estável termicamente e iniciou a liberação de 
substâncias voláteis. A temperatura onset (T onset) corresponde ao início extrapolado do 
evento térmico, e na prática é utilizada nas análises das curvas, pois é mais fácil de ser 
determinada que a temperatura inicial. Já a temperatura de pico (ponto de inflexão da 
curva TG) é o momento em que a massa está variando mais rapidamente. A temperatura 
final, indica o final da etapa de perda de massa (liberação total das substâncias voláteis), 
e a temperatura endset (T endset) será o final do evento térmico extrapolado. 
 
 
 
Figura 2 - Representação das curvas TG dinâmica e TG isotérmica. Fonte: Adaptado de Aragão (2002) 
 
Nas curvas termogravimétricas, os degraus em relação ao eixo das ordenadas, 
representam às variações de massa sofridas pela amostra e permitem a obtenção de 
dados que podem ser utilizados com finalidades quantitativas (ALVES, 2007). A TG é uma 
técnica analítica quantitativa e qualitativa, capaz de produzir resultados rápidos e 
reprodutíveis. Ela pode ser usada no controle de qualidade de medicamentos e no 
melhoramento do produto final (ARAGÃO et al., 2006). 
Segundo Matos et al. (2009), outro dado importante obtido através da curva TG é a 
curva termogravimétrica derivada (DTG). A DTG expressa a derivada primeira da variação 
de massa (m) em relação ao tempo (dm/dt), sendo registrada em função do tempo ou 
temperatura. Na curva DTG são obtidos picos cujas áreas são proporcionais a variação 
 
 
 
 
33 
de massa da amostra, apresentando informações mais facilmente visualizadas (como 
eventos sobrepostos) que em uma curva TG. 
Para fins farmacêuticos, o uso da termogravimetria é descrito na caracterização, 
determinação de pureza e de umidade, identificação de pseudopolimorfismo, na avaliação 
da estabilidade de fármacos e medicamentos e em estudos de cinética de degradação 
(OLIVEIRA et al., 2011). 
Outro grande potencial da termogravimetria é na caracterização, na diferenciação e 
na detecção de traços de pseudopolimorfos em uma amostra (GIRON, 1995). Além de 
alterações nas propriedades físico-químicas, o polimorfismo pode ocasionar alterações na 
estabilidade química, principalmente para os compostos com predisposição à degradação 
no estado sólido (ARAÚJO, 2009). As formas polimórficas podem influenciar diretamente 
na liberação do fármaco, na estabilidade no estado sólido e na biodisponibilidade dos 
componentes farmacológicos. Para um efetivo uso clínico dos fármacos a determinação 
do polimorfismo é um recurso necessário (JEONG-SOOK et al., 2005). 
Trabalhos sobre a cristalização do estradiol em patches transdérmicos, mostram 
que o fármaco tende a se cristalizar em mais de uma forma polimórfica, quando 
armazenado por longos períodos de tempo (JEONG-SOOK et al., 2005). Araújo (2009) 
realizou a caracterização dos polimorfos da tibolona, um hormônio esteróide sintético, 
através de técnicas como TG, DSC, DRX, MEV, FTIR e microscopia de Raman. 
 
 
2.5.2 Análise Térmica Diferencial 
 
 
A DTA é uma técnica onde a diferença de temperatura entre a substância de 
referência (termicamente estável) é medida em função da temperatura da referência 
(forno), enquanto a substância e o material de referência são submetidos a uma 
programação controlada de temperatura. O registro é a curva DTA, e as diferenças de 
temperatura devem ser colocadas em ordenadas, com as reações endotérmicas voltadas 
para baixo e o tempo ou temperatura em abscissas, com valores crescentes da esquerda 
para a direita (GIOLITO; IONASHIRO, 1980). A Figura 3 apresenta um esquema de uma 
curva DTA típica, onde se tem um evento endotérmico representado para baixo e um 
exotérmico, para cima, em função da temperatura. 
 
 
 
 
34 
 
 
Figura 3 - Esquema de uma curva DTA típica. Fonte: autor 
 
A TG e a DTA podem ser associadas em um mesmo equipamento, sendo 
chamadas de técnicas simultâneas. Segundo Giolito e Ionashiro (1980) técnicas 
simultâneas é um termo utilizado quando há aplicação de duas ou mais técnicas ao 
mesmo tempo sobre a mesma amostra. 
Através das técnicas DTA e DSC, podem-se acompanhar os efeitos de calor 
associados com alterações físicas ou químicas da amostra, tais como transições de fase 
(fusão, ebulição, sublimação, congelação, inversões de estruturas cristalinas) ou reações 
de desidratação, de dissociação, de decomposição, de óxido-redução, entre outras, 
capazes de causar variações de calor. Em geral transições de fase, desidratações, 
reduções e certas reações de decomposição produzem efeitos endotérmicos, enquanto 
que cristalizações, oxidações, algumas reações de decomposição produzem efeitos 
exotérmicos (IONASHIRO, 2004). 
 
 
2.5.3 Calorimetria Exploratória Diferencial 
 
 
Calorimetria exploratória diferencial (DSC) é uma técnica na qual se mede a 
diferença de energia fornecida à substância e a um material de referência, termicamente 
inerte, em função da temperatura enquanto a substância e o material de referência são 
submetidos a uma programação controlada de temperatura (IONASHIRO, 2004). 
 
 
 
 
35 
 
Figura 4 - Compartimento do DSC, onde: (1) cadinho com amostra, (2) cadinho referência, (3) forno DSC, 
(4) aquecimento, (5) sensor; Curva DSC típica. Fonte: Adaptado de Aragão (2002) 
 
A DSC é uma técnica derivada da DTA, sendo consideradas complementares, já 
que permitem avaliar as variações entálpicas que ocorrem a uma dada substância 
durante um processo de aquecimento ou resfriamento (MATOS et al., 2009). 
De acordo com o método de medição utilizado, há duas modalidades: calorimetria 
exploratória diferencial com compensação de potência e calorimetria exploratória 
diferencial com fluxo de calor (IONASHIRO, 2004). 
Na DSC de fluxo de calor, a amostra e a referência são colocadas em cápsulas 
idênticas, que se alojam em um disco termoelétrico e são aquecidas por uma mesma 
fonte de calor. A transferência de calor que ocorre do disco para as cápsulas é controlada 
por meio de termopares conectados ao disco. A variação da temperatura, em um dado 
momento, é proporcional à variação da entalpia, à capacidade calorífica e à resistência 
térmica total ao fluxo calórico (JUNIOR, 2004). 
Na DSC de compensação de potência um calorímetro mede diretamente a energia 
envolvida nos eventos térmicos e a amostra e a referência sofre resfriamento ou 
aquecimento em fornos idênticos, mas separados, em condições sempre isotérmicas. 
Quando a amostra sofre alteração temperatura (evento endotérmico ou exotérmico) os 
termopares detectam esta diferença entre ela e a referência e o equipamento, 
automaticamente, modificaa potência de entrada de um dos fornos de modo a igualar a 
temperatura de ambos (JUNIOR, 2004). 
Quando uma amostra sofre algum tipo de mudança de estado físico ou químico, 
ocorre a liberação ou absorção de calor. A DSC mede as variações de energia térmica 
para manter em equilíbrio as temperaturas da amostra e do material de referência, 
durante o evento térmico (SOUZA, 2011). 
Na área farmacêutica a DSC é utilizada na caracterização térmica e determinação 
da pureza de fármacos, estudos de compatibilidade entre os constituintes da formulação e 
 
 
 
 
36 
identificação de polimorfismo com determinação das entalpias de cada forma cristalina 
(OLIVEIRA et al., 2011). 
 
 
2.6 CINÉTICA DE DEGRADAÇÃO FÁRMACOS 
 
 
A crescente utilização das análises térmicas, tanto na área acadêmica quanto na 
industrial, tem sido um dos principais motivos de se tentar elucidar a cinética e o 
mecanismo dos processos de decomposição térmica de sólidos. Estes estudos vêm 
sendo realizados através da técnica termogravimétrica. Marian et al.(2013) mostram que 
as técnicas termoanalíticas vêm se tornando essenciais para a obtenção dos dados 
experimentais, principalmente pelo fato de fornecerem informações, muitas vezes 
ausentes nos métodos convencionais, através de quantidades mínimas de amostra. 
Inicialmente, com o auxílio da curva TG dinâmica, determina-se a faixa de temperatura de 
decomposição da substância, em seguida, são traçadas entre 5 a 10 curvas isotérmicas: 
estas são submetidas aos ajustes dos principais modelos cinéticos de decomposição 
térmica de sólidos utilizando-se o método de regressão linear. Após a escolha do melhor 
modelo cinético, são determinados os principais parâmetros cinéticos: constante de 
velocidade (k), energia de ativação (E) e fator pré-exponencial (A). 
Defini-se energia de ativação como sendo a energia necessária para que uma 
reação química ocorra, isto é a energia necessária para mover os reagentes através de 
uma “barreira energética” de forma que a reação possa iniciar (LEIVA, 2005). 
A determinação dos parâmetros cinéticos por termogravimetria pode ser feito pelos 
métodos isotérmicos e dinâmicos. No método isotérmico para acompanhar a cinética de 
reação de decomposição no estado sólido são traçados vários gráficos de fração 
decomposta (α) versus o tempo (t), mantendo-se constantes as temperaturas na região 
de interesse. Sendo necessário tempo relativamente longo para obtenção dos dados 
(SALVIO NETO, 2010). A determinação dos parâmetros cinéticos pelo método não-
isotérmico apresenta uma série de vantagens quando comparada ao método isotérmico: 
uma única curva TG é suficiente para determinar parâmetros cinéticos; a cinética pode ser 
calculada de forma contínua sobre uma faixa de temperatura; a temperatura de início da 
 
 
 
 
37 
decomposição é determinada com bastante precisão; uma quantidade limitada de dados é 
suficiente para o estudo (LEIVA, 2005). 
Além da energia de ativação os outros parâmetros cinéticos são normalmente 
utilizados para se prever o comportamento térmico de um sistema reacional tais como o 
fator pré-exponencial que representa a freqüência das colisões efetivas entre as 
moléculas e, a constante da taxa a uma determinada temperatura. Todos estes 
parâmetros podem ser obtidos a partir de ensaios experimentais e a análise térmica 
apresenta-se como ferramenta útil possibilitando tais determinações (LEIVA, 2005). 
A ordem de reação pode ser definida como a variação da velocidade de reação 
com a concentração dos reagentes. A cinética de reações com decomposição de 
fármacos e medicamentos pode ser classificada da seguinte maneira: reações de ordem 
zero, reações de primeira ordem e de segunda ordem (SALVIO NETO, 2010). A reação 
de ordem zero ocorre quando a perda ou decomposição do fármaco independe da 
concentração do reagente e é constante em relação ao tempo. A cinética de primeira 
ordem pode ser observada quando a degradação do fármaco for diretamente proporcional 
à concentração remanescente com relação ao tempo. Já a cinética de segunda ordem é 
verificada quando a velocidade de reação for proporcional ao quadrado da concentração 
atual do produto (SALVIO NETO, 2010). 
Os métodos cinéticos podem contribuir para a elucidação de alguns mecanismos 
de reação, ajudando na investigação de novos métodos de análise ou até mesmo para 
descoberta de novas tecnologias (MARIAN et al., 2013). 
Na literatura encontram-se alguns trabalhos envolvendo análise térmica e estudos 
cinéticos. 
Leite et al. (2012) caracterizaram cristais de nifedipino através estudos de 
estabilidade térmica (por TG e DSC) e cálculo de parâmetros cinéticos (energia de 
ativação, ordem de reação e fator de freqüência), dissolução e utilização de técnicas 
espectroscópicas (FTIR e DRX). Campanella et al. (2011) analisaram a estabilidade 
térmica do ácido acetilsalicílico e de duas formulações contendo o fármaco, determinando 
os parâmetros cinéticos de energia de ativação, fator de freqüência e a constante cinética. 
Sovizi (2010) determinou os parâmetros cinéticos tais como energia de ativação e fator de 
frequência para o naproxeno e celecoxib, encontrando que o naproxeno é termicamente 
mais estável que o celecoxib. Aragão et al. (2006) determinaram os dados cinéticos de 
energia de ativação, ordem de reação e fator de frequência, através de métodos 
 
 
 
 
38 
termogravimétricos, para a Aloe barbadensis e da Conyza bonariensis. Rodrigues et al. 
(2005), através do método termogravimétrico isotérmico, calcularam o valor da energia de 
ativação e estabilidade térmica em dias para a zidovudina. 
O estudo cinético por TG não objetiva a substituição ou a isenção dos estudos de 
estabilidade comumente realizados, procura-se ressaltar as vantagens relacionadas à 
simplicidade e rapidez da técnica, em relação aos onerosos estudos de estabilidade. 
Desta forma a utilização da análise térmica traduz uma alternativa de incontestável 
interesse no campo farmacêutico (RODRIGUES et al., 2005). 
O tratamento matemático das equações não-isotérmicas é realizado de acordo com 
os três métodos propostos na literatura (WENDLANT, 1986): Diferencial; Aproximação e 
Integral. Além destes métodos se utiliza também o método proposto por Ozawa para 
determinação dos parâmetros cinéticos (LOPES, 2005). 
Os métodos integrais se originam das diferentes aproximações propostas para 
resolver a integral de p(x). Dentre estes métodos, o mais largamente aplicado e o mais 
simples é o de COATS e REDFERN (1964). O método é aplicado para dados TG/DTG 
assumindo diferentes ordens de reação. As equações 1 e 2 são as utilizadas: 
 
Para n = 1: 
( )
RT
E
E
AR
T 303.2
log
1ln
log
2
−=




 −−
φ
α
 (1) 
 
Para n ≠ 1: 
( )
( ) RT
E
E
AR
nT
n
303.2
log
1
11
log
1
2
−=





−
−−
−
φ
α
 (2) 
 
O outro método integral utilizado foi o proposto por MADHUSUDANAN et al. (1993) 
onde a energia de ativação pode ser calculada, utilizando-se as equações 3 e 4. 
 
Para n = 1: 
( )
RT
E
R
E
R
AR
T
12040.0ln9206.102.0ln
1ln
ln
9206.1
−−+=




 −−
φ
α
 (3) 
 
 
Para n ≠ 1: 
( )
( ) RT
E
R
E
R
AR
nT
n
1204.0ln9206.17678.3ln
1
11
ln
9206.1
1
−−+=





−
−−
−
φ
α
 (4) 
 
 
 
 
39 
O método de aproximação de VAN KREVELEN é baseado na integração 
aproximada da equação (5), resultando numa relação linear, a partir da qual a energia de 
ativação e o fator pré-exponencial podem ser facilmente determinados (VAN KREVELEN 
et al., 1951). As equações 6 e 7 usadas são as seguintes: 
( )
( )
→=






−
dTe
A
f
d RT
E
φα
α ( )
( )
( ) ∫∫






−=
=
==
T
RT
E
dTe
A
g
f
d
0
1
0
α
α
φ
α
α
α. 
. 
Para n = 1: ( )[ ] ( ) TERT
RT
ET
A
s
s
RT
E
s
s
log1
1
1368.0
log1lnlog ++




















+






=−−
φ
α (6) 
Para n ≠ 1:
( )
( ) TERT
RT
ET
A
n
s
s
RT
E
s
n
s
log1
1
1368,0
log
1
11
log
1
++
























+






=





−
−−
−
φ
α
 (7) 
Outro método de aproximação utilizado é o de Horowitz-Metzger. Neste método um 
gráfico de ln(1-α) é plotado em função da Φ, resultando numa reta cuja inclinação é dada 
por E/RTs (HOROWITZ e METZGER, 1963). As equações 8 e 9 utilizadas são: 
Para n = 1: ( )[ ]
sRT
Eθ
α =−− 1lnln (8) 
 
Para n ≠ 1: 
( )
s
n
RT
E
n
θα
=





−
−−
−
1
11
ln
1
 (9) 
 
 
No método de Ozawa (OZAWA, 1965), a equação utilizada é: 
 
RT
E
Rg
AE
4567.0315.2
)(
loglog −−





=
α
φ (10) 
 
Onde: α = fração decomposta, T = Temperatura, A = fator de frequência, R = constante 
dos gases, E = energia de ativação, φ = razão de aquecimento, Ts = temperatura do pico. 
(5) 
 
 
 
 
40 
Na determinação do processo de decomposição dos fármacos, a análise cinética 
será baseada no “método ajustado”, onde se utiliza equações de ordem zero, primeira 
ordem e segunda ordem para determinar qual melhor se ajusta à equação de Arrhenius. 
 Para a reação de ordem zero (Equação 11), relaciona-se a massa em função do 
tempo de acordo com a equação: 
ktmm −= 0 (11) 
 Para a reação de primeira ordem, a equação 12, relaciona o logaritmo da massa 
em função do tempo: 
ktmm −= 0lnln (12) 
E para a reação de segunda ordem (equação 13), relaciona-se o inverso da massa 
em função do tempo: 
kt
mm
+=
0
11
 (13) 
 
 
2.7 DETERMINAÇÃO DA PRESSÃO DE VAPOR POR TERMOGRAVIMETRIA 
 
 
Evaporação pode ser definida como uma transição da fase líquida para a fase de 
vapor, sem mudança na composição química. Fatores tais como a pressão de vapor de 
uma substância, peso molecular, quantidade de área de superfície exposta,entre outros, 
podem alterar o perfil de evaporação. O fator primário que influencia, entretanto, são as 
condições de aumento da temperatura na qual a amostra é submetida. Os parâmetros de 
evaporação podem ser determinados pela razão de perda de massa como uma 
substância sofre uma transição de fase de líquido para vapor. Isto pode ser alcançado 
com o programa de aumento da temperatura na análise termogravimétrica (HAINES, 
1995). 
Alguns trabalhos mostram a utilização da termogravimetria na determinação da 
pressão de vapor. Portela et al. (2012), determinaram a pressão de vapor do ácido lipóico 
por termogravimetria e consideraram esta, uma técnica rápida e eficiente para 
determinação das características de vaporização da amostra estudada. Hazra et al. 
 
 
 
 
41 
(2004), utilizaram as técnicas térmicas na determinação da pressão de vapor e entalpia 
de vaporização de componente de fragrância, como o álcool e na caracterização de óleos 
essenciais e seus componentes chave. Chartejee et al. (2002), desenvolveram um 
método para avaliar as características de evaporação de um ingrediente na formulação 
através do método termogravimétrico, usando a equação de Antonie como ferramenta 
analítica. As curvas de pressão de vapor por termogravimetria foi utilizada como método 
conveniente e rápido na caracterização de outros sólidos farmacêuticos. Os compostos 
estudados por Chartejee et al. foram o orto-, meta- e para-derivados dos ácidos hidróxi- e 
amino- benzóico. 
Para Charterjee et al. (2001), as principais vantagens do método termogravimétrico 
usado para construir as curvas de pressão de vapor são: quantidades pequenas de 
amostras (geralmente entre 0,5 -10 mg); o tempo de experimento efetivo é relativamente 
curto; e a validação com os resultados experimentais atuais calculados através de 
métodos tradicionais é bastante preciso. 
O método para construção das curvas de pressão de vapor usando TG é somente 
válido para processos de ordem zero. Dessa forma, pode-se determinar a ordem para a 
cinética de reação de evaporação, para ordem zero, utilizando a equação de Arrhenius 
(HAZRA et al., 2004) seguinte: 
 
RTEvap
vap Aek
/−= (14) 
 
 
Em que Evap é a energia de vaporização, A é o fator pré-exponencial, R é a constante 
universal dos gases, T é a temperatura absoluta e kvap é o coeficiente de evaporação. 
 
A determinação dos valores da pressão de vapor para um sistema de componente 
simples é validada com o uso de duas equações, de Antoine e de Langmuir. A equação 
de Antoine (HAZRA et al., 2004) é apresentada como se segue: 
 
)(log CTBAP +−= (15) 
 
Em que P é a pressão de vapor (em PA), T é a temperatura absoluta (em Kelvin), e A, B e 
C são as constantes empíricas de Antoine, sob um dado intervalo de temperatura. Estas 
constantes são empíricas e nenhum significado físico pode ser atribuído aos dados dela, 
 
 
 
 
42 
mas podem ser utilizadas para definir a pressão de vapor em um intervalo de temperatura 
especificado (GOMES, 2006). 
Nem sempre se têm as constantes de Antonie para todos os compostos, desta 
forma é possível utilizar um composto cujas constantes já são bem definidas e utilizá-lo 
para calibração. Isto é feito construindo às curvas de pressão do composto utilizando as 
constantes de Antonie e determinando o valor de ‘k’ da equação de Langmuir que é 
apresentada a seguir: (HAZRA et al., 2004) 
)2/(/ RTMPdtdm πα= ............. ............... (16) 
Em que (dm/dt) é a velocidade de perda de massa por unidade de área, P é a pressão de 
vapor, α é a constante de vaporização e M é a massa molar da amostra de vaporização. 
 
A equação de Langmuir pode ser modificada para obter os valores de pressão de 
vapor de vários componentes simples. Podendo ser feita seguinte modificação (HAZRA et 
al., 2004): 
( )[ ] ( ) ( )[ ] υπα .//.2 2/12/11 kdtdmMTRP == − (17) 
 
( ) 2/11 2 Rk πα −= (18) 
 
( ) ( )dtdmMT // 2/1=υ (19) 
 
O valor de k é considerado constante num determinado intervalo de temperatura 
pois π e R são constantes, bem como α que é uma constante e que define o 
comportamento de vaporização, independente do material utilizado. Já ט não é constante 
pois apresenta os valores de T que corresponde a um intervalo crescente de temperatura 
e M que corresponde a massa em mg a ser vaporizada no respectivo intervalo de 
temperatura, apesar de dm/dt definir a variação de perda de massa num intervalo 
específico que é considerado constante (GOMES, 2006). 
A partir desta conclusão é possível obter os dados para o padrão nas várias 
condições ambientais e utilizar os dados de perda de massa de um intervalo específico de 
temperatura, adicionar na equação modificada e construir os gráficos de P versus, cuja 
equação da reta dá o valor de k. O valor de k define um comportamento constante 
atribuído ao padrão num intervalo específico que apresenta uma característica de perda 
de massa relacionada ao processo de vaporização. Logo, é possível utilizar os valores de 
k do padrão para construção das curvas de pressão de vapor de qualquer amostra nas 
 
 
 
 
43 
mesmas condições e que apresentem perdade massa atribuída também ao processo de 
vaporização. Isto é confirmado quando se determina a ordem da reação que deve ser de 
ordem zero, parâmetro imprescindível para a vaporização (GOMES, 2006). 
 
 
2.8 AVALIAÇÃO DA PUREZA POR DSC 
 
 
 A avaliação da pureza por DSC pode ser realizada pelo acompanhamento da 
curva DSC, observando a presença dos eventos térmicos característicos do fármaco, ou 
utilizando uma determinação quantitativa pelo método da Equação de Van’t Hoff, que 
determina a pureza a partir do pico de fusão do analito (OLIVEIRA et al., 2011). 
Ainda segundo Oliveira et al., na avaliação de pureza absoluta pelo método da 
Equação de Van’t Hoff, sabe-se que quanto maior a concentração de impurezas na 
amostra, menor é o ponto de fusão e mais larga é a faixa de fusão. Os dados obtidos 
numa curva de DSC referem-se à faixa de fusão e o calor de fusão do analito (∆Hf) e a 
interpretação da pureza por DSC baseia-se em uma modificação da Equação de Van’t 
Hoff (20): 
F
x
H
XRT
TT
f
o
os
11
2
∆
−= (20) 
 
 
Onde: Ts = temperatura da amostra (K); To = temperatura de fusão teórica do analítico 
puro (K); R = constante universal dos gases (8,314 J mol-1 K-1); X1 = fração molar da 
impureza; ∆Hf = calor de fusão do componente principal puro (J mol
-1) e F = fração da 
amostra que fundiu em Ts. 
 
Aplicando a Equação de Van’t Hoff, determinam-se alguns parâmetros de pureza, 
como a fração molar de impureza (X1) e o ponto de fusão teórico do analito puro (To), 
determinando a pureza absoluta ao final do processo (OLIVEIRA et al., 2011). 
A pureza da zidovudina com análise por DSC foi relatada por Rodrigues et al. 
(2005) com a utilização da Equação de Van’t Hoff . Macedo et al. (2000) compararam os 
métodos oficiais de determinação de pureza estipulados nas farmacopéias, para os 
 
 
 
 
44 
fármacos anti-hipertensivos captopril, propranolol e nifedipino, com a DSC utilizando a 
Equação de Van’t Hoff e demonstraram não haver diferenças estatísticas entre eles. 
 
 
2.9 ESPECTROSCOPIA DE ABSORÇÃO MOLECULAR NA REGIÃO DO 
INFRAVERMELHO COM TRANSFORMADA DE FOURIER (FTIR) 
 
 
As técnicas espectrofotométricas estão fundamentadas na absorção da energia 
eletromagnética por moléculas que depende tanto da concentração quanto da estrutura 
das mesmas. De acordo com o intervalo de freqüência da energia eletromagnética 
aplicada, a espectrofotometria de absorção pode ser dividida em ultravioleta, visível e 
infravermelho. A identificação de diversas substâncias farmacêuticas pode ser feita 
utilizando as regiões ultravioleta, visível, infravermelho médio e infravermelho próximo 
(FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). 
A energia total da molécula envolve a energia derivada da vibração (energia 
vibracional, devido ao movimento relativo de átomos ou grupos de átomos constituintes 
da molécula); da rotação (energia rotacional, devido à rotação da molécula em torno de 
um eixo) e, normalmente, da energia eletrônica, gerada pela configuração de elétrons na 
molécula. No caso do Infravermelho médio (MIR), ocorrem somente transições de energia 
vibracional. As vibrações induzidas por radiação infravermelha compreendem 
estiramentos e tensionamentos de ligações inter-atômicas e modificações de ângulos de 
ligações (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). 
O infravermelho é uma técnica bastante utilizada para identificação e quantificação 
de compostos orgânicos. Além disso, esse método é capaz de determinar a pureza de 
uma substância e observar os processos reacionais de separação (LOPES; FASCIO, 
2004). Segundo Bugay (2001), o uso da espectroscopia de infravermelho começa após a 
Segunda Guerra Mundial, sendo aplicada na área farmacêutica para caracterização física 
da amostra. 
A espectroscopia na região do infravermelho é uma técnica de inestimável 
importância na análise orgânica qualitativa, sendo amplamente utilizadas nas áreas de 
química de produtos naturais, síntese e transformações orgânicas. A espectroscopia na 
região do infravermelho tem sido, também, amplamente utilizada em linhas de produção, 
 
 
 
 
45 
no controle de processos industriais (LOPES; FASCIO, 2004). Tita et al. (2011), 
realizaram estudos de compatibilidade entre ibuprofeno e excipientes através de técnicas 
térmicas, e utilizaram o FTIR e o DRX como técnicas complementares para análise dos 
resultados térmicos. 
Os espectrofotômetros utilizados para aquisição de espectros no infravermelho 
médio (MIR) e próximo (NIR) consistem de uma fonte de luz, monocromador ou 
interferômetro e detector, permitindo a obtenção de espectros na região compreendida 
entre 750 a 2500 nm (13300 a 400 cm-1). Atualmente, os espectrofotômetros no 
infravermelho médio (4000 a 400 cm-1) utilizam o interferômetro ao invés do 
monocromador e a radiação policromática incide sob a amostra e os espectros são 
obtidos no domínio da frequência com auxílio da transformada de Fourier. Células de 
transmissão, acessórios para reflexão difusa e reflexão total atenuada são os acessórios 
mais comuns para a aquisição dos espectros (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). 
A espectrofotometria no MIR é um ensaio de identificação por excelência sendo 
capaz de diferenciar substâncias com diferenças estruturais. Das três regiões do 
infravermelho (próximo, médio e distante) a região compreendida entre 4000 a 400 cm-1 
(infravermelho médio) é a mais empregada para fins de identificação (FARMACOPÉIA 
BRASILEIRA, 2010). 
Os espectros de transmissão de amostras sólidas são obtidos a partir da sua 
mediante a preparação de pastilhas de haletos de potássio e sódio. Para o preparo das 
pastilhas cerca de 1 mg da amostra é triturada com aproximadamente 300 mg de brometo 
de potássio de grau espectroscópico (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 2010). 
No estudo dos fármacos, o infravermelho, é a técnica indicada pela Farmacopéia 
para identificação das formas polimorfas e solvatas (AUER, 2003). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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3 OBJETIVOS 
 
 
Este trabalho tem como objetivo a caracterização térmica (TG/DTG, DTA, DSC, 
DSC-fotovisual) de hormônios bioidênticos (estriol e estradiol). 
 
 
3.1 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 
 
 
• Análises Termogravimétricas 
� Realizar estudos por termogravimetria dinâmicas e isotérmicas dos hormônios 
bioidênticos; 
� Caracterizar por análise térmica os hormônios bioidênticos; 
� Determinar os parâmetros cinéticos: ordem de reação, fator de freqüência pré-
exponencial, energia de ativação; 
� Determinar a estabilidade térmica 
� Determinar a Pressão de Vapor 
 
• Análises Calorimétricas (DSC-convencional, DSC-fotovisual) e Análises térmicas 
diferenciais (DTA) 
� Determinar os eventos exotérmicos e endotérmicos característicos dos 
hormônios bioidênticos; 
� Determinar a pureza das matérias-primas farmacêuticas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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4 MATERIAL E MÉTODOS 
 
 
4.1 FÁRMACOS 
 
As amostras analisadas nos experimentos foram: 
� Estradiol (lote: 20081001) 
� Estriol (lote: 081104) 
 
4.2 ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA E ANÁLISE TÉRMICA DIFERENCIAL (TG/DTA) 
 
 
As curvas TG/DTA dinâmicas e isotérmicas do estradiol e do estriol, foram obtidas 
em uma termobalança da marca Shimadzu, modelo DTG-60, com fluxo de nitrogênio 50 
mL min-1, variando as razões de aquecimento, massa e tempo de acordo com a 
metodologia utilizada. Antes do início dos experimentos, foi realizada a limpeza do 
equipamento, a obtenção do branco e a verificação da normalidade do equipamento 
procedendo à corrida prévia do padrão de oxalato de cálcio monohidratado. 
Apresentando-se a termobalança em condições de operação, deu-se início às corridas 
com as amostras. 
 
 
4.2.1 Termogravimetria Dinâmica 
 
 
Para obtenção das curvas na condição dinâmica de temperatura procedeu-se de 
duas maneiras diferentes: obtendo-se