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UNIP - UNIVERSIDADE PAULISTA BIANCA PEREIRA - RA: D844BI-1 DAVID GABRIEL DE OLIVEIRA - RA: D76HBI-0 FLÁVIA DE SOUZA OLIVEIRA - RA: N370AE-2 LETÍCIA CARISSO KLAVA - RA: N3722B-1 LUCILENE APARECIDA DA SILVA - RA: N326GJ-8 CONTROLE DE QUALIDADE DE MEDICAMENTOS: Caracterização físico-química do fármaco antichagásico Benznidazol (BNZ). RIBEIRÃO PRETO - SP 2019 1. Resumo Para tratamento da doença de Chagas, uma doença parasitária muito comum e mortal no Brasil, é usado o medicamento antichagásico Benznidazol (BNZ). Esse fármaco existe há cerca de 40 anos e é um dos únicos que atua no tratamento da doença causada pelo parasita Trypanossoma cruzi, já que outros fármacos testados foram inviabilizados devido à alta toxicidade. O BNZ é eficaz apenas na fase aguda da doença e não eficaz quando em fase crônica, podendo causar diversos efeitos colaterais ao paciente. Então, para caracterizar o remédio e conhecer seus efeitos, são feitos testes físico-químicos, que auxiliam também no controle de qualidade do medicamento. 1 2. Introdução Em 1976, no Brasil, foi implementado na legislação a obrigatoriedade de as empresas serem autorizadas pelo Ministério da Saúde para produção de medicamentos, extração, fabricação, transformação, sintetização, purificação, fracionamento, embalamento, importação, exportação, armazenamento ou expedição dos produtos. Para que essa autorização seja concedida às empresas, as mesmas deverão ser licenciadas no órgão de vigilância sanitária nacional. Atualmente a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) reconhece, principalmente, três tipos de medicamentos, os quais são definidos e autorizados pelos seguintes critérios: ● Medicamento Referência: refere-se a um medicamento inovador é registrado no País, chamamos esse medicamento de “referência", o qual, para o ter a autorização do órgão, a empresa deverá apresentar todo um processo de Pesquisa e Desenvolvimento, posteriormente a realização de estudos pré-clínicos (em animais) até se chegar na pesquisa em humanos (Pesquisa Clínica). Após a validação dos cumprimentos de caráter jurídico-administrativo e técnico-científico relacionada com a eficácia, segurança e qualidade destes produtos, se obtém a autorização para sua introdução no mercado e sua comercialização ou consumo. Como os laboratórios farmacêuticos investem anos em pesquisas para desenvolvê-los, têm exclusividade sobre a comercialização da fórmula durante o período de patente. ● Medicamento Genérico: ao fim da patente do medicamento referência, poderá ser criado o medicamento genérico, o qual é definido por conter o mesmo fármaco (princípio ativo), na mesma dose e forma farmacêutica, administrado pela mesma via e com a mesma indicação terapêutica. Assim para obter a autorização da Anvisa para produção de genéricos é necessário que se comprove sua equivalência farmacêutica e bioequivalência (mesma biodisponibilidade) em comparação com o medicamento de referência. ● Medicamento Similares: os medicamentos similares são aqueles que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, mas pode se diferenciar em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículo, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. Para o registro desse medicamento 2 Fonte: SAGE - Sala de Apoio à Gestão Estratégica, Ministério da saúde similar, há obrigatoriedade de apresentação dos estudos de biodisponibilidade e bioequivalência. Entretanto, nesse estudo será identificado que somente as análises físico- químicas não são capazes de satisfazer completamente as condições relativas à segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos. Será utilizado, neste estudo o princípio ativo Benznidazole, o qual apresenta princípios terapêuticos para Tripanossomíase americana, infecção conhecida popularmente por Doença de Chagas. Conforme gráfico 1, a doença de chagas está entre as quatro doenças infecciosas e parasitárias que mais causam mortes no Brasil, por esse motivo será demonstrado no estudo o quando é necessário a importância de rever a sistemática do processo de controle de qualidade de um fármaco pelo órgão responsável, promovendo assim produtos mais seguros a toda população. Gráfico 1 - Número de óbitos por principais doenças infecciosas e parasitárias. Fonte: SAGE - Sala de Apoio à Gestão Estratégica, Ministério da saúde Tabela 1 - Número de óbitos por principais doenças infecciosas e parasitárias. http://sage.saude.gov.br/paineis/infecciosaParasitaria/corpao.php?uf_origem=BR-5570-208494900&cidade_origem=&uf_cidade=BR%20-%20%C2%A0&no_estado=BRASIL&co_agravo=30&idPagina=71#grafico1 3 3. Desenvolvimento Atualmente, estima-se que cerca de 30.000 compostos que são sintetizados, apenas 0,003% realmente viram fármacos disponíveis para comércio. Esse fracasso na produção e na introdução de novas moléculas no mercado pode ser devido a problemas na disponibilidade e toxicidade do fármaco ou ao escasso conhecimento que se tem da natureza das moléculas. Para que as formulações inovadoras possam ser eficazes e seguras, são realizados diversos testos clínicos e físico-químicos, estudando aspectos concernentes à substância ativa, como biodisponibilidade, ou ao medicamento, como o prazo de validade e ao seu processamento industrial. Apesar do BNZ (benznidazol ou ainda, N-benzyl-2-nitro-1-imidazole-aceta- mide) ser o principal medicamento para a doença de Chagas e já estar consolidado no mercado, suas propriedades físico-químicas são praticamente desconhecidas. Por isso, são essenciais realizar diferentes testes de caracterização para estabelecer parâmetros de qualidade e auxiliar na sua melhoria, visto que o BNZ só atua na fase aguda da doença e pode causar diversos efeitos colaterais ao paciente. Sendo assim, foram feitos ensaios de caracterização do BNZ com o objetivo de melhorar a tecnologia do medicamento, genéricos e similares, buscando alternativas para melhorar suas ações terapêuticas. Esses testes estão especificados abaixo. 3.1 Parte experimental 3.1.1. Materiais Foi usado o fármaco Benznidazol, produzido pelos laboratórios Roche, lote 13871. Todos os solventes e reagentes utilizados nos ensaios foram de pureza analítica. 3.1.2. Solubilidade Os estudos foram feitos usando grande quantidade de fármaco em 10mL de diferentes meios líquidos. As amostras pulverizadas de BNZ foram inicialmente submetidas a ultrassom por 15 minutos e colocadas sob agitação magnética vigorosa a 25ºC até o estabelecimento do equilíbrio, a seguir foram filtradas (0,45μm) e dosadas por metodologia espectrofotométrica previamente validada a 324nm. Este experimento foi feito em triplicata e a saturação das amostras foi determinada em 48h. Meios líquidos de naturezas e polaridades diferentes foram utilizados como 4 solventes no ensaio de solubilidade e encontram-se listados a seguir: água, metanol, etanol, acetona, acetato de etila, isopropanol, diclorometano, hexano, clorofórmio, éter de petróleo, acetonitrila, octanol, fluido gástrico simulado (pH 1,2), fluido entérico simulado (pH 6,8), solução aquosa de lauril sulfato de sódio [LSS] em concentrações desiguais (0,1; 0,2; 0,5 e 1,0%), óleo mineral e óleo de amêndoas. 3.1.3. Velocidade intrínseca de dissolução [VID] Para achar a velocidade intrínseca de dissolução do BNZ, foram preparados discos compactos não desintegráveis deste fármaco, empregando pressões elevadas em uma compressora excêntrica Fabbe® usando punções circulares planas de 12mm. Os comprimidos de BNZ obtidos
