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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE – UFRN CENTRO DE BIOCIÊNCIAS ALINE XAVIER VIANA FREQUÊNCIA E CARACTERIZAÇÃO DAS ALTERAÇÕES MICROBIOLÓGICAS BENIGNAS DO COLO DO ÚTERO EM MULHERES GRÁVIDAS NATAL/RN 2018 Aline Xavier Viana FREQUÊNCIA E CARACTERIZAÇÃO DAS ALTERAÇÕES MICROBIOLÓGICAS BENIGNAS DO COLO DO ÚTERO EM MULHERES GRÁVIDAS Monografia apresentada junto ao Curso de Biomedicina, da Universidade Federal do Rio Grande do Norte na área de concentração como requisito parcial à obtenção do título de Bacharel. Orientador: Prof.Dr. Ermeton Duarte do Nascimento Natal/RN 2018 Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN Sistema de Bibliotecas - SISBI Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial Prof. Leopoldo Nelson - Centro de Biociências - CB Viana, Aline Xavier. Frequência e caracterização das alterações microbiológicas benignas do colo do útero em mulheres grávidas / Aline Xavier Viana. - Natal, 2018. 47 f.: il. Monografia (Graduação) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Centro de Biociências. Curso de Biomedicina. Orientador: Prof. Dr. Ermeton Duarte do Nascimento. 1. Gravidez - Monografia. 2. Papanicolau - Monografia. 3. Lesões benignas do colo do útero - Monografia. 4. Microrganismos - Monografia. 5. Inflamação - Monografia. I. Nascimento, Ermeton Duarte do. II. Universidade Federal do Rio Grande do Norte. III. Título. RN/UF/BSE-CB CDU 618.2 Elaborado por KATIA REJANE DA SILVA - CRB-15/351 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE BIOCIÊNCIAS CURSO DE BIOMEDICINA A monografia frequência e caracterização das alterações microbiológicas benignas do colo do útero em mulheres grávidas. Apresentada por Aline Xavier Viana e aprovada por todos os membros da Banca examinadora foi aceita pelo Curso de Biomedicina e homologada pelos membros da banca, como requisito parcial à obtenção do título de bacharel em biomedicina. Natal, 19 de NOVEMBRO de 2018 BANCA EXAMINADORA ____________________________________________ Prof. Dr. Ermeton Duarte do Nascimento (Orientador) Departamento de Microbiologia e Parasitologia ____________________________________________ Profª. Drª. Fabiana Lima Bezerra Departamento de Microbiologia e Parasitologia ____________________________________________ Biomédica Erika Galvão de Lima Departamento de Microbiologia e Parasitologia AGRADECIMENTOS Gostaria de agradecer primeiramente a Deus por ter me dado à chance de poder estudar em uma das melhores faculdades do Brasil. A esta universidade, direção e seu corpo docente por todos os ensinamentos proporcionados durante esse período. Ao meu professor orientador Ermeton Duarte pelo empenho dedicado a este trabalho, ao apoio e confiança. A meus pais e a minha irmã por me incentivar e estar ao meu lado ao longo da minha jornada acadêmica. A minha vó que partiu e não esta mais conosco. Por fim, as amizades que construí na faculdade, e levarei para sempre em minha vida. RESUMO Esse trabalho teve como objetivo diferenciar e caracterizar as lesões benignas do colo do útero em mulheres grávidas, bem como identificar os microrganismos mais prevalentes identificados, através do exame de Papanicolaou. Trata-se de uma revisão bibliográfica sistemática, baseado em artigos científicos consultados nas bases de dados SciELO, PubMed e LILACS. Foram incluídos neste estudo qualquer artigo científico, publicado durante o período de 01 de janeiro de 2007 a 31 de dezembro de 2017, que descrevesse, pelo exame de Papanicolaou, as lesões benignas do colo do útero (inflamação) de mulheres grávidas. Após o uso dos critérios de inclusão e exclusão, foram selecionados 4 artigos, sendo dois (50%) publicados na Turquia e dois (50%) nos Estados Unidos, todos publicados em inglês. As lesões benignas relatadas foram inflamação e reparação. Entre os microrganismos identificados, houve uma prevalência maior das bactérias (50%), sendo Lactobacillus spp. e Gardnerella vaginalis as mais prevalentes, com 25% cada. Porém, também foi identificado o Vírus Herpes Simplex (25%), e o fungo Cokeromyces recurvatus (25%) nessas mulheres. A média de idade das pacientes variou entre 21 e 34 anos e nenhuma delas se referiu ao uso de anticoncepcionais e/ou DIU antes da gravidez. Concluiu-se que os estudos sobre as lesões benignas do colo do útero em mulheres grávidas não são numerosos e precisam de maior atenção, não foram realizados nenhum estudo dessa natureza no Brasil, e que também há uma grande importância do Papanicolaou como um exame de triagem para identificação de lesões na região cérvico-vaginal. Palavras-Chave: Gravidez; Papanicolaou; Lesões benignas do colo do útero; Microrganismos; Inflamação ABSTRACT The aim of this study was to differentiate and characterize pregnant benign lesions of uterine cervix, and its microorganisms identified by Pap technique as well. It is a bibliographic systematic review, about papers published in scientific data base SciELO, PubMed and LILACS. Were included any scientific paper published between January first and December 31th of 2017, that had described pregnant benign lesions of uterine cervix (inflammation) by Pap smear technique. After inclusion and exclusion criteria, were selected four scientific papers, being two (50%) published in Turkey and two (50%) in the United States of America, all of them published in English. The benign lesions related in those papers were inflammation and repair. Bacteria were the most prevalent one between all microoganisms identified (50%), being Lactobacillus spp. and Gardnerella vaginalis those more related, with 25% each one. However, in those woman were also identified the Herpes Simplex Virus (25%), and the fungus Cokeromyces recurvatus (25%). The average age of woman was between 21 and 34 years old and none of them has reported to use contraceptive and/or intra uterine device (IUD) before pregnancy. Was concluded that pregnant benign lesions of uterine cervix studies are not abundant and should have more attention. Were also concluded that none study about this subject were realized in Brazil, and that Pap technique has a great importance as a screening exam to lesions of uterine cervix identification for those woman. Keywords: Pregnancy; Papanicolaou; NILM; Microorganisms; Inflammation SUMÁRIO LISTA DE ABREVIATURAS LISTA DE FIGURAS LISTA DE TABELAS Página vii viii x 1 INTRODUÇÃO 11 1.1. O Surgimento do Papanicolaou 1.2. O Câncer do colo do útero 12 1.3. Caracterização das alterações benignas 13 1.4. Principais agentes envolvidos nas alterações benignas no colo do útero 14 1.4.1 Bactérias 15 1.4.2 Parasitas 19 1.4.3 Fungos 21 1.4.4 Vírus 22 1.4.5 Radiação 23 1.4.6 Uso do Dispositivo Intra Uterino (DIU) 24 1.4.7 Atrofia 25 1.4.8 Metaplasia benigna 26 1.5 A gravidez 27 1.6 As alterações do colo do útero durante a gravidez 28 1.7 A importância do exame de Papanicolaou durante a gravidez 29 2 OBJETIVO 31 2.1 Objetivo Geral 2.2 Objetivos Específicos 3 METODOLOGIA 32 4 RESULTADOS E DISCUSSÃO 33 5 CONCLUSÃO 39 6 REFERÊNCIAS 40 LISTA DE ABREVIATURAS MS Ministério da Saúde CCU Câncer do colo do útero HPV Papiloma vírus humano ISTs Infecções sexualmente transmissíveis DIU Dispositivo intra-uterino HIV Vírus da ImunodeficiênciaHumana CVV Candidíase vulvovaginal HSV Vírus Herpes Simplex NILM Negativa para lesão intraepitelial maligna vii LISTA DE FIGURAS Página Figura 01. Colo do útero visualizado ao exame de Papanicolaou (A) (Fonte: http:// www.ebah.com.br/content/ ABAAAhElkAG/ definicao -interpretacao-papanicolau#); Esquema de exame de Papanicolaou (B) (Fonte: http://clinidor.pt/portfolio- view/teste-de-papanicolau/). 11 Figura 02. Esfregaço de células cervicais com alterações características de processo inflamatório, presença de microrganismos e um infiltrado leucocitário (fonte: https://screening.iarc.fr/ atlasglossdef. php? lang=4 &key= Inflama%E7%E3o%20 inespec%EDfica&img). 14 Figura 03. Células escamosas intermediárias com bactérias aderidas em sua superfície, indicativas de Gardnerella vaginalis (Clue-Cell), em destaque nas setas (Fonte: http://atlasdecitologia.blogspot.com/p/microrganismos.html). 16 Figura 04. Células escamosas parabasal e intermediária mostrando inclusões citoplasmáticas, características de Chlamydia trachomatis no detalhe da seta. Ainda percebe-se a presença de leucócitos polimorfonucleares (Fonte: https:// screening.iarc.fr/ atlasglossdef.php? lang=4 &key= Clamidia&img=cyto6608). 17 Figura 05. Presença de Lactobacillus (bacilos de Döderlein) em um esfregaço citolítico (com intensa degradação celular). (Fonte: http://screening.iarc.fr/ atlascyto_detail.php? lang =1&Id =cyto5997&cat=D1). 18 Figura 06. Estruturas densas irregulares com centro basofílico, constituída de filamentos finos e grânulos, indicativo de Actinomyces spp. (detalhe da seta) e intenso infiltrado leucocitário (fonte:https:// screening.iarc.fr/ atlasglossdef.php? lang=4&key= Actinomices&img). 19 Figura 07. Células escamosas com citoplasma eosinofílico e halos perinucleares, consequência de uma degeneração, causado pela presença de Trichomonas vaginalis (fonte:https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Trichomonas%20vagi nalis&img). 20 Figura 08. Esfregaço com formas de pseudo-hifas ou pseudo-micelio, com filamentos retos e/ou encurvados, de tamanhos variados, indicando infecção por Candida spp. (em detalhe nas setas) (fonte: http://citomedcitologia. blogspot.com/ 2011/10/ esfregacos-infecciosos-candida.html). 21 Figura 09. Lâmina de esfregaço cérvico-vaginal com células parabasais mostrando alterações citopáticas características de infecção pelo herpes vírus (HSV), com multinucleação, cromatina opaca com aspecto de “vidro fosco” e inclusões celulares eosinofílicas (em destaque nas setas) (fonte: https://www.eurocytology.eu/pt/ course/1041). 23 Figura 10. Células parabasais com núcleos maiores que o normal, presença de vacuolização e cromatina pálida, provocado pelo uso da radioterapia (em detalhe na seta) (fonte: http://atlasdecitologia.blogspot.com/p/alteracoes-celulares.html). 24 viii http://clinidor.pt/portfolio-view/teste-de-papanicolau/ http://clinidor.pt/portfolio-view/teste-de-papanicolau/ https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Clamidia&img=cyto6608 https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Clamidia&img=cyto6608 https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Actinomices&img https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Actinomices&img https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Trichomonas%20vaginalis&img https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Trichomonas%20vaginalis&img http://citomedcitologia.blogspot.com/2011/10/esfregacos-infecciosos-candida.html http://citomedcitologia.blogspot.com/2011/10/esfregacos-infecciosos-candida.html https://www.eurocytology.eu/pt/course/1041 https://www.eurocytology.eu/pt/course/1041 Figura 11. Esfregaço cervicovaginal, apresentando células glandulares alteradas, com vacúolos citoplasmáticos e núcleos periféricos, devido ao uso do DIU (fonte:http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/atlas_citopatologia_ginecologica.pd f). 25 Figura 12. Células epiteliais da mucosa escamosa atrofiadas (fonte: https:// screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Atrofia&img). 26 Figura 13. Diferenciação morfológica de um tecido em outro, com uma nova função, células metaplásicas, em detalhe nas setas (fonte:https://screening.iarc.fr/ atlasglossdef. php?lang=4&key=Metaplasia&img=cyto7287). 27 ix http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/atlas_citopatologia_ginecologica.pdf http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/atlas_citopatologia_ginecologica.pdf LISTA DE TABELAS Página Tabela 1. Resultados preliminares da pesquisa em português, inglês e espanhol nos Bancos de Dados PubMed, SciELO e LILACS, com palavras-chaves isoladas e combinadas 33 Tabela 2. Resultados preliminares da pesquisa em português, inglês e espanhol nos Bancos de Dados PubMed, SciELO e LILACS, com palavras-chaves isoladas e combinadas. 34 x 1. INTRODUÇÃO 1.1. O surgimento do Papanicolaou O método de pesquisa citológica de Papanicolaou (Figura 01), também conhecido como exame citológico cérvico-vaginal ou exame preventivo, desenvolvido pelo médico grego Geórgios Papanicolaou, na década de 30, é considerado um exame de triagem, não invasivo e indolor, e por isso, de fácil aceitabilidade, tanto pelo público leigo como pelos profissionais de saúde. Entretanto, pela característica própria do exame, com exposição de órgãos genitais, percebe-se que algumas mulheres, por inibição, não se submetem ao procedimento (GREENWOOD; MACHADO; SAMPAIO, 2006). Figura 01. Colo do útero visualizado ao exame de Papanicolaou (A) (Fonte: http:// www.ebah.com.br/content/ ABAAAhElkAG/ definicao -interpretacao-papanicolau#); Esquema de exame de Papanicolaou (B) (Fonte: http://clinidor.pt/portfolio-view/teste- de-papanicolau/). O exame citológico cérvico-vaginal é fundamental para o diagnóstico de alterações inflamatórias, infecciosas ou neoplásicas do sistema genital feminino (NERI et al., 2013). Ele possui uma sequência de etapas laboratoriais que possibilitam a identificação das alterações nas células cérvico-vaginais (NASCIMENTO; SILVA; MONTEIRO, 2012) e detectam lesões precursoras do câncer de colo uterino, aumentando a possibilidade de tratamento imediato, e minimizando o aparecimento de possíveis complicações (NERI et al., 2013). Segundo Davim e colaboradores (2005), o exame de Papanicolau tem forte influência na redução da incidência do câncer de colo de útero e da morbimortalidade de suas portadoras, sendo o instrumento mais barato e prático para a identificação desta 11 http://clinidor.pt/portfolio-view/teste-de-papanicolau/ http://clinidor.pt/portfolio-view/teste-de-papanicolau/ doença. Por isso, o Ministério da Saúde (MS) recomenda que toda mulher com idade entre 25 e 59 anos, deve se submeter ao exame preventivo, anualmente, ou antes, se já tiver iniciado a vida sexual. 1.2. O câncer do colo do útero Nos últimos anos, estima-se que no Brasil, foram diagnosticados, aproximadamente, 18.503 mil novos casos de câncer do colo do útero (CCU), com cerca de 8.414 mil óbitos anualmente (ARAÚJO, 2017), apesar desta doença apresentar um dos mais altos potenciais de prevenção e cura (DAVIM et al., 2005). Considerado um problema de saúde pública, especialmente nos países em desenvolvimento, caracteriza- se como o segundo câncer mais frequente na população feminina, e a quarta causa de morte de mulheres com câncer (ARAÚJO, 2017). O CCU é considerado uma das enfermidades crônico-degenerativas mais temida por causa de seu alto grau de letalidade e morbidade (FILHO, 2011), sendo caracterizadopelas alterações intraepiteliais cervicais progressivas e gradativas, que podem se desenvolver para um estágio invasivo, ao longo de dez a vinte anos. Considerando que, esse tipo de doença possui etapas bem definidas e uma evolução lenta, o diagnóstico precoce do câncer de colo do útero possibilita não apenas a interrupção da doença, mas também sua cura, quando associado a um tratamento oportuno (DAVIM et al., 2005). Neste contexto, já está bem definida a relação causal entre a infecção precedente pelo papiloma vírus humano (HPV) e o câncer cervical, o qual tem sido indicado como o principal fator de risco para o surgimento deste tipo de câncer (ALBUQUERQUE et al., 2009; CASARIN; PICCOLI, 2011). Entretanto, o método de Papanicolaou tem se mostrado eficiente apenas na identificação das alterações induzidas pelo HPV e não na identificação do vírus propriamente dito (SILVA et al., 2014). Outros fatores associados à infecção também são relatados, como o início precoce da atividade sexual, múltiplos parceiros sexuais, uso de contraceptivos orais, tabagismo e baixa condição socioeconômica (ALBUQUERQUE et al., 2009; CASARIN; PICCOLI, 2011). O comportamento das mulheres em relação à prevenção é essencial para diminuir o número de ocorrência deste tipo de câncer. A consulta e o rastreamento desta 12 doença são fundamentais para incentivar comportamentos preventivos, tanto para a identificação de fatores de risco e controle, quanto para a detecção precoce das células neoplásicas, melhorando o prognóstico (FERREIRA et al., 2014). Mulheres que não realizam ou nunca realizaram o exame de Papanicolaou, desenvolveram a doença com maior frequência, contudo determinados países, nas mulheres que participaram de programas de rastreamento, percebeu-se a diminuição nas taxas de incidência e mortalidade da neoplasia (ALBUQUERQUE et al., 2009). 1.3. Caracterização das alterações benignas A coleta do material citológico pode ser realizada através da técnica convencional (Figura 01B) ou para a análise em meio liquido, esta última, quando escolhida, conserva melhor as células coletadas e apresenta uma alta sensibilidade para detectar lesões de alto grau. Posteriormente, na fase analítica, são rejeitadas as amostras danificadas, permanecendo apenas as amostras adequadas, que são classificadas em satisfatórias ou insatisfatórias. A insatisfação é decorrente de o material ser acelular ou hipocelular, ou pela grande quantidade de sangue, pela presença de piócitos, de artefatos de ressecamento, de contaminantes externos, pela intensa sobreposição celular ou outros motivos que devem ser especificados. Entre os aspectos analisados, também é importante averiguar a presença de elementos do epitélio escamoso, glandular e/ou metaplásico (DERCHAIN; FILHO; SYRJANEN, 2005). Comparando ao critério das amostras inadequadas, as amostras insatisfatórias também exigem a realização de uma nova coleta. Uma das alterações mais frequentes encontrada nas células epiteliais do colo uterino e vagina é a inflamação. Isto ocorre devido à ação de agentes físicos, que podem ser radioativos, mecânicos ou térmicos, de agentes químicos como por medicamentos cáusticos, quimioterápicos e pela acidez vaginal sobre o epitélio glandular e principalmente agentes biológicos. Nesse contexto, incluem-se também outros achados, como por exemplo, a reparação, a metaplasia escamosa imatura, a atrofia com inflamação, e a radiação. É importante destacar que a metaplasia somente é considerada quando imatura, já que a madura já apresenta diferenciação escamosa definida (SILVA et al., 2014) (Figura 02). 13 Figura 02. Esfregaço de células cervicais com alterações características de processo inflamatório, presença de microrganismos na região vaginal e um infiltrado leucocitário (fonte: https://screening.iarc.fr/ atlasglossdef. php? lang=4 &key= Inflama%E7%E3o%20 inespec%EDfica&img). 1.4. Principais agentes envolvidos nas alterações benignas no colo do útero A região vaginal e a cérvice são colonizadas por microrganismos aeróbios, predominantemente, e anaeróbios, com uma variedade de espécies diferentes de bactérias, onde as mais comuns são: Lactobacillus ou bacilos de Doderlein, e algumas bactérias gram negativas e positivas, correspondendo 95% da microbiota normal. Alguns fatores levam a alteração do pH que podem desencadear em um desequilíbrio na microbiota vaginal, resultando em vulvovaginites (inflamação simultânea da vulva e vagina), cervicites (inflamação do colo uterino) e vaginose bacteriana. Esta última causa um desequilíbrio quantitativo anormal dos Lactobacillus, que são substituídos por uma alta concentração polimicrobiana, especialmente por bactérias anaeróbias, podendo ser assintomática ou sintomática, produzindo uma secreção branca e espessa que adere a parede vaginal. As vulvovaginites e as cervicites causam inflamações e/ou infecções do 14 trato geniturinário, devido à presença de microrganismos na região cérvico-vaginal. As manifestações de prurido, corrimento com odor forte e disúria são decorrentes da presença de Candida spp., Trichomonas vaginalis e outros patógenos. Todos os microorganismos são fatores de risco para infecção do trato genital superior, e favorecem a contaminação por agentes causadores de infecções sexualmente transmissíveis (ISTs), por provocar lesões na região vaginal (VASCONCELOS; MARTINS, 2005). As lesões físicas recorrentes também podem alterar as características normais do ambiente cervicovaginal. Geralmente, são determinadas pela ação de agentes físicos como corpos estranhos, cirurgia por via vaginal, partos distócicos e radioterapia. Esses fatores podem ocasionar um desequilíbrio vaginal e levar a processos inflamatórios (SILVA FILHO; LONGATTO FILHO, 2000). 1.4.1 Bactérias: As infecções do trato genito urinário feminino são causadas em sua maioria pelas bactérias Gardnerella vaginalis, Mobiluncus sp, cocos, bacilos, Chlamydia trachomatis, Lactobacillus sp. e Actinomyces sp. A bactéria Gardnerella vaginalis é considerada um coco-bacilo que pode ser identificada como Gram-negativo ou Gram- variável, anaeróbio facultativo e imóvel, responsável por desencadear um corrimento vaginal excessivo, de cor amarelado, odor pútrido e sem a presença de sintomas irritativos no local (VASCONCELOS; MARTINS, 2005). Na presença da G. vaginalis (figura 03), os leucócitos e os lactobacilos estão em quantidades muito pequenas ou até mesmo ausentes. O Mobiluncus sp. é um bacilo anaeróbico, Gram-negativo ou Gram- variável, curvo e com movimentos em espiral. Essas bactérias são conhecidas por aderirem a superfície das células epiteliais, tendo uma aparência de “tapete de pêlo”, num arranjo conhecido por "Clue-Cell" (Figura 03). Têm preferência por pH alcalino, e apresentam uma secreção homogênea e fétida, como G. vaginalis. Por serem muito parecidas morfologicamente (Mobiluncus sp. e G.vaginalis), costuma-se realizar um esfregaço com óleo de imersão para diferencia-los e evitar o diagnostico errôneo (CHIUCHETTA et al., 2002). 15 Figura 03. Células escamosas intermediárias com bactérias aderidas em sua superfície, indicativas de Gardnerella vaginalis (Clue-Cell), em destaque nas setas (Fonte: http://atlasdecitologia.blogspot.com/p/microrganismos.html). Cocos e bacilos estão presentes na microbiota normal, não são caracterizadas como infecções que necessitam de tratamento, apenas quando a sua proliferação está descontrolada (BRINGEL; RODRIGUES; VIDAL, 2012). Diferente das outras bactérias da microbiota vaginal, que se proliferam devido à mudança de pH no local, o aumento do número dos cocos e bacilos está relacionado à contaminação externa, pela má higienização, e não a um crescimento descontrolado da microbiota (LEITE et al., 2010). A Chlamydia trachomatis é considerada uma bactéria imóvel e sua paredecelular é característica de Gram-negativa. É responsável por causar doenças sistêmicas como infecção genital com infecções oculares e respiratórias, cervicite e inflamações nas tubas uterinas. Patogenicamente, pode apresentar ou não sintomas específicos, ou então não apresentar qualquer sintoma visível de infecção (VASCONCELOS; MARTINS, 2005). A Clamídia é classificada como um parasito intracelular obrigatório, semelhante ao vírus, e tem preferência pelas células do epitélio colunar, tendo a endocérvice como o seu primeiro alvo (MELLES et al., 2000) (figura 04). De acordo com MICHELON e colaboradores (2005), essa escolha acontece porque o epitélio 16 colunar possui alta atividade metabólica, e a C. trachomatis precisa de células que tenham capacidade de suprir a sua baixa atividade metabólica. Figura 04. Células escamosas parabasal e intermediária mostrando inclusões citoplasmáticas, características de Chlamydia trachomatis no detalhe da seta. Ainda percebe-se a presença de leucócitos polimorfonucleares (Fonte: https:// screening.iarc.fr/ atlasglossdef.php? lang=4 &key= Clamidia&img=cyto6608). Os Lactobacillus sp., são bactérias consideradas produtoras de ácido-lático, Gram-positiva, anaeróbia facultativa e em forma de bastonete (figura 05). Está presente na microbiota vaginal em mulheres saudáveis. Durante a gravidez, as células epiteliais da vagina comportam altas concentrações de glicogênio, estimuladas pelo estrógeno, e os lactobacilos metabolizam esse glicogênio para a produção de ácido lático, inibindo o crescimento de outras espécies bacterianas (BROLAZO et al, 2009). No período pré- menstrual, gravidez e no início da menopausa, quando há um aumento excessivo dos lactobacilos associados ou não a outras bactérias, o pH vaginal é alterado, tornando-o mais ácido, devido a alta produção de ácido lático pelo excesso de glicólise. Esse processo é denominado vaginose citolítica, comumente conhecido como citólise (SOARES; BAPTISTA; TAVARES, 2017) (Figura 05). 17 https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Clamidia&img=cyto6608 https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Clamidia&img=cyto6608 Figura 05. Presença de Lactobacillus (bacilos de Döderlein) em um esfregaço citolítico (com intensa degradação celular). (Fonte: http://screening.iarc.fr/ atlascyto_detail.php? lang =1&Id =cyto5997&cat=D1). O Actinomyces spp. é uma bactéria Gram-positiva, filamentosa e anaeróbia. Provoca um corrimento de cor amarelada, de odor forte e esta associada a pacientes usuárias de dispositivo intra-uterino (DIU) (VASCONCELOS; MARTINS, 2005) (Figura 06). Geralmente habitam a cavidade oral, a orofaringe, e o trato gastrointestinal, onde raramente podem causar patologias inflamatórias, e não são considerados comensais na microbiota vaginal. Para Silva e colaboradores (2006), cerca de 10% das mulheres que usam o DIU apresentam infecção vaginal causado pelo Actinomyces spp. Esta pesquisa alerta para um melhor acompanhamento médico, com o intuito de identificar o possível agente inflamatório e evitar que as pacientes sejam sujeitas a retirada do DIU. 18 Figura 06. Estruturas densas irregulares com centro basofílico, constituída de filamentos finos e grânulos, indicativo de Actinomyces spp. (detalhe da seta) e intenso infiltrado leucocitário (fonte:https:// screening.iarc.fr/ atlasglossdef.php? lang=4&key= Actinomices&img). A Neisseria gonorrhoea constitui um grupo de cocos Gram-negativos, que geralmente se juntam em pares, sem flagelos, anaeróbios facultativos e encapsulados. Essa bactéria possui uma parede celular constituída por uma camada de peptidioglicano que estimula a resposta inflamatória. Possui a capacidade de infectar o epitélio colunar cervical, após vencer a barreira natural da mucosa. Em mulheres gestantes, a gonorreia é um fator de risco para aborto espontâneo, parto prematuro e mortalidade fetal (PENNA; HAJJAR; BRAZ, 2000) 1.4.2 Parasitas No exame a fresco com soro fisiológico, é possível ver a presença de células em forma ovaladas ou piriformes, com presença de flagelos, indicando que a infecção é por protozoários (FILHO, 2004). As mais comuns são Trichomonas vaginalis e Toxoplasma 19 https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Actinomices&img https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Actinomices&img gondii. A Trichomonas vaginalis é um protozoário anaeróbio facultativo, que sobrevive perfeitamente em um ambiente sem oxigênio. A infecção causada pelo T. vaginalis é denominada de trichomoníase e apresenta-se de forma assintomática ou com um intenso prurido vaginal, edemas e leucorréia (figura 07). Seu desenvolvimento está ligado a diminuição da acidez vaginal e dos números de lactobacilos. Esses parasitas têm afinidade pelas células epiteliais escamosas e a ectocérvice uterina, e quando instalados, a mulher pode manifestar os sintomas. T. vaginalis pode ser um fator fundamental na predisposição e invasão pelo vírus HIV, porque rompem a camada epitelial urogenital, facilitando a passagem do HIV-1 para camadas adjacentes e estabelecimento da infeção. Outro papel importante é que em mulheres grávidas infectadas por T. vaginalis, os parasitas são capazes de provocar uma ruptura prematura das membranas ovulares e amnióticas e, consequentemente causar parto prematuro, baixo peso ao nascer e até morte neonatal (FEITTOSA; CONSOLARO, 2005). Figura 07. Células escamosas com citoplasma eosinofílico e halos perinucleares, consequência de uma degeneração, causado pela presença de Trichomonas vaginalis (fonte:https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Trichomonas%20vaginal is&img). Toxoplasma gondii é um protozoário responsável pela toxoplasmose, capaz de ser transmitida verticalmente no período gestacional, podendo causar uma infecção fetal 20 https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Trichomonas%20vaginalis&img https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Trichomonas%20vaginalis&img grave, com manifestações neurológicas e coriorretinite no recém-nascido, e na gestante, a infecção geralmente é assintomática (CAMARA; SILVA; CASTRO, 2015). 1.4.3 Fungos Na região vaginal, os fungos conseguem se adaptar e se desenvolver, causando infecção do trato genital. Esses fungos podem migrar para esta região vindos do trato gastro intestinal, num processo conhecido por transmissão endógena, ou transmitidos pela relação sexual, causando a candidíase vulvovaginal (CVV), uma infecção sexualmente transmissível (IST). A Candida spp. é um tipo de levedura, e as leveduras conseguem alcançar a vagina através do seu arsenal enzimático, fazendo uso de proteases e hidrolases, onde permanecem e causam distúrbios, construindo um ambiente favorável para possíveis reinfecções (ALVARES et al., 2007) (Figura 08). Figura 08. Esfregaço com formas de pseudo-hifas ou pseudo-micelio, com filamentos retos e/ou encurvados, de tamanhos variados, indicando infecção por Candida spp. (em detalhe nas setas) (fonte: http://citomedcitologia. blogspot.com/ 2011/10/ esfregacos- infecciosos-candida.html). 21 http://citomedcitologia.blogspot.com/2011/10/esfregacos-infecciosos-candida.html http://citomedcitologia.blogspot.com/2011/10/esfregacos-infecciosos-candida.html Apesar de estar presente em 15% a 20% das mulheres normais e 30% a 40% das mulheres grávidas, a Candida spp. é responsável por 15% a 25% dos casos de vaginites. A CVV é considerada a segunda maior causa de vulvovaginite. Estima-se que 84% dos casos sejam causadas pela presença de Candida albicans, seguidas de Candida glabrata (11,7%), Candida tropicalis (5,3%), Candida krusei (2,6%) e outras espécies (2%) (GALLE; GIANINNI, 2004). As manifestações clínicas caracterizam-se por lesões vulvovaginais, prurido, ardor e corrimento de cor esbranquiçada. No geral, 75% das mulheresadultas apresentam pelo menos uma vez em sua vida, vulvovaginite fúngica (DALAZEN et al., 2011). A candidíase vaginal é desencadeada por vários fatores, como gravidez, uso de contraceptivos orais, antibioticoterapia, diabetes mellitus e outros. Contribuem para o desencadeamento de infecções por Candida spp., a sua capacidade de adesão a substratos inertes e biológicos, formação de tubo germinativo, produção de toxinas e enzimas extracelulares hidrolíticas, variabilidade genotípica, imunomodulação dos mecanismos de defesa do hospedeiro e hidrofobicidade de superfície celular (ALVARES et al., 2007). 1.4.4 Vírus A infecção do trato genital feminino por vírus, se expressa cito- morfologicamente por meio das alterações citopáticas, e o vírus Herpes Simplex (HSV) é um exemplo disso (Figura 09). É um vírus (tipo 1 e 2) de DNA e pertencente à família Hespesviridae. Sua transmissão ocorre principalmente pelo contato sexual, mas pode também ser transmitido de mãe para filho através do parto. As lesões causadas pelo vírus herpes aumentam a chance de infecção pelo HIV em duas a três vezes. As manifestações clínicas variam de hospedeiro para hospedeiro, porém, o quadro clínico clássico se apresenta como febre, cefaleia, mialgias e mais adiante, há o surgimento de máculas, pápulas, seguidas de vesículas eritematosas, ulceração e reepitelização, persistindo por aproximadamente três semanas. Alguns fatores podem contribuir para adquirir o HSV-2 (maior causador de herpes genital), como a uretite e a sífilis, múltiplos parceiros e início precoce da relação sexual (PENELLO et al., 2010). Nas mulheres grávidas infectadas pelo vírus HSV, a mortalidade fetal pode ser maior do que 50%, em consequência da disseminação do vírus, que pode causar hepatite necrotizante, 22 elevando o risco de complicações tanto para a mãe, quanto para o feto (FONSECA, 1999). Figura 09. Lâmina de esfregaço cérvico-vaginal com células parabasais mostrando alterações citopáticas características de infecção pelo herpes vírus (HSV), com multinucleação, cromatina opaca com aspecto de “vidro fosco” e inclusões celulares eosinofílicas (em destaque nas setas) (fonte: https://www.eurocytology.eu/pt/ course/1041). 1.4.5 Radiação Mulheres que necessitam passar pelo tratamento com radioterapia, desencadeiam complicações que podem persistir por toda a vida. Algumas das manifestações decorrentes da radioterapia são a diarreia, alterações cutâneas, fibrose e estenose vaginal, sendo esta última aquela de maior destaque. A estenose vaginal é resultado de um trauma local que lesiona a mucosa vaginal, os pequenos vasos e os tecidos conectivos e promove um desnudamento epitelial e consequentemente a diminuição do aporte sanguíneo. A baixa perfusão leva a hipóxia dos tecidos vaginais que atrofiam, estreitando a parede vaginal, diminuindo a lubrificação, desencadeando a perda da elasticidade. Essas alterações, com o passar do tempo, podem promover uma disfunção 23 https://www.eurocytology.eu/pt/course/1041 https://www.eurocytology.eu/pt/course/1041 sexual, e dificultar os exames ginecológicos, que são imprescindíveis para a saúde da mulher (SILVA et al., 2010). A radioterapia causa alterações teciduais e celulares que se manifestam por diversas formas, a colpite com exsudato inflamatório e a cicatrização são alguma delas. Citologicamente, as alterações da cérvice uterina, desencadeadas pela radiação, são visíveis e identificáveis no exame de Papanicolaou, sendo um excelente método de acompanhamento pós-radioterápico. Ao microscópio, o esfregaço citológico parece típico de lesões que atingem especialmente as células das camadas mais profundas do epitélio, e estas células apresentam formas e dimensões diversificadas (SILVA FILHO; LONGATTO FILHO, 2000) (Figura 10). Figura 10. Células parabasais com núcleos maiores que o normal, presença de vacuolização e cromatina pálida, provocado pelo uso da radioterapia (em detalhe na seta) (fonte: http://atlasdecitologia.blogspot.com/p/alteracoes-celulares.html). 1.4.6 Uso do Dispositivo Intra Uterino (DIU) O dispositivo intrauterino, mais conhecido como DIU, é um método contraceptivo efetivo e seguro, que é inserido no útero da mulher comumente durante o período menstrual (colo do útero fica dilatado, facilitando o processo). Esse dispositivo 24 tem a finalidade de desencadear uma reação na mucosa uterina, impossibilitando que o óvulo seja fecundado pelo espermatozoide (FREITAS; GIOTTO, 2018). O uso do DIU só é indicado para mulheres que já tiveram filhos, ou então aquelas que não podem usar contraceptivo oral por motivos de distúrbios mentais, ou por problemas médicos. Caso ocorra uma gravidez com o DIU inserido no útero, é necessária a remoção imediata para evitar complicações como o abortamento. A utilização do DIU pode trazer alguns efeitos colaterais na mulher, como por exemplo, cólicas intensas com aumento do fluxo menstrual, maior probabilidade de adquirir doenças infecciosas e sexualmente transmissíveis, e também cervicites (BOUZAS; PACHECO; EISENSTEIN, 2004). A vaginose bacteriana e a infecção por Actinomyces spp. são outras complicações para as usuárias deste método contraceptivo (DISCACCIATI et al., 2005) (Figura 11). Figura 11. Esfregaço cervicovaginal, apresentando células glandulares alteradas, com vacúolos citoplasmáticos e núcleos periféricos, devido ao uso do DIU (fonte:http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/atlas_citopatologia_ginecologica.pdf). 1.4.7 Atrofia Conhecida por vaginite atrófica e considerada uma alteração celular benigna, está relacionada com a atrofia da mucosa vaginal e cervical, causada por uma baixa nos 25 http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/atlas_citopatologia_ginecologica.pdf níveis de estrogênio, que torna o epitélio delgado e com uma menor lubrificação vaginal. Essas mudanças levam a uma diminuição da concentração dos lactobacilos presentes na microbiota, consequentemente, aumentando o pH e favorecendo a proliferação de crescimento de outros microrganismos (Figura 12). Essa inflamação pode ocorrer na menopausa, período pós-parto, durante a amamentação e em mulheres que receberam radio ou quimioterapia (FERRACIN; OLIVEIRA, 2005). Figura 12. Células epiteliais da mucosa escamosa atrofiadas (fonte: https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Atrofia&img). 1.4.8 Metaplasia benigna Segundo Marques e colaboradores (1997), é chamado de metaplasia a capacidade que um tecido tem de se transformar em outro. Os tecidos conjuntivos e os epiteliais estão sujeitos a essa mudança quando são submetidos a alguma modificação do meio habitual ou estímulo anormal. A presença de agentes mutagênicos como herpevírus tipo II, citomegalovírus, tricomoníase, candidíase e, principalmente, o HPV tem sido responsáveis pelo desencadeamento da metaplasia atípica, resultando em uma colposcopia com zona de transformação atípica. Qualquer metaplasia na região cervical 26 https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?lang=4&key=Atrofia&img é considerada benigna, e suas causas ainda são desconhecidas. Entretanto, alguns fatores são estimuladores desse processo, como o ambiente hormonal na gravidez, a alteração do pH (acidez) em nível de orifício cervical externo e irritantes locais (MARRONI, 2010). A metaplasia escamosa atípica corresponde a alterações moderadas nas células, e nos esfregaços são observados o aumento do núcleo, cromatina granulada e pode ser visto ainda nucléolos e células binucleadas (KOSS; GOMPEL, 2006) (Figura 13). Figura 13. Diferenciação morfológica de um tecido em outro, com uma nova função, células metaplásicas, em detalhe nas setas (fonte:https://screening.iarc.fr/ atlasglossdef. php?lang=4&key=Metaplasia&img=cyto7287). 1.5. A gravidez Por muitos anos, o diagnóstico do câncer do colo uterino, durante a gravidez,se apresentava sem perspectiva de tratamento, causando um processo traumático para a gestante e seus familiares, levando à insegurança e desequilíbrio emocional. Entretanto, com a evolução do diagnóstico e do tratamento, por meio da citologia oncótica, a detecção precoce do câncer e a adequada conduta terapêutica, representam um prognóstico favorável, e aumento de chances de cura da paciente (LIMA et al., 2009). 27 A descoberta de lesões precursoras do câncer de colo uterino durante o ciclo gravídico destaca a relevância da triagem do Papanicolaou no pré-natal, considerando que nesta fase há transformações fisiológicas e anatômicas marcantes no corpo da mulher. Neste contexto, a prevenção do câncer do colo do útero, se apresenta de grande importância para uma gravidez saudável, e deve ser realizada sempre que as pacientes comparecerem as unidades básica de saúde, promovendo e assegurando a proteção da saúde da mulher, bem como a do seu filho. Estudos revelam que mulheres gestantes com lesões do colo do útero em estágio inicial, apresentaram três vezes mais chances de serem diagnosticadas quando se submeteram ao exame preventivo durante o pré-natal do que aquelas que não se submeteram (SANTANA; SANTOS; MACHADO, 2013). Ainda segundo Santana, Santos e Machado (2013), a coleta endocervical não é contraindicada em pacientes grávidas, entretanto, deve ser realizada com cautela, e se faz necessário uma explicação sobre o procedimento, considerando que pode ocorrer um discreto sangramento após o exame. Como houve uma eversão fisiológica da junção escamo-colunar do colo do útero durante a gravidez, e se apresenta exteriorizada na ectocérvice, seu exame propicia um esfregaço adequado para análise laboratorial. 1.6. As alterações do colo do útero durante a gravidez A região vaginal da mulher possui uma microbiota rica em bactérias e fungos que se modifica ao longo dos anos. Entretanto, fisiologicamente, o corpo da mulher apresenta mecanismos de defesa anatômica, imunológica e microbiológica contra esses agentes, evitando uma possível infecção. Os lactobacilos são os principais responsáveis pela proteção e preservação da região genital da mulher, representando 95% da microbiota vaginal. Eles possuem a capacidade de produzir ácido lático, peróxidos de hidrogênio e outras substâncias que controlam a proliferação de micro-organismos oportunistas, e mantêm o pH vaginal (POSSER et al., 2016). Mesmo com a presença desses mecanismos de defesa fisiológica, Murta e colaboradores (2001), afirmam que ocorrem vários processos infecciosos na região cérvico-vaginal durante a gravidez, pelo desequilíbrio da microbiota, pela alteração imunológica, influência de fatores hormonais, aumento de fluxo sanguíneo e da temperatura, modificações no trato genital inferior (como a hipertrofia da parede vaginal), características comuns na gestação, que levam a uma maior vulnerabilidade às 28 pacientes. Quando acontece um desequilíbrio na microbiota vaginal, a gestante tem grande chance de desenvolver vulvovaginites, cervicites ou vaginoses bacterianas, devido ao epitélio colunar simples da endocérvice e do endométrio serem mais susceptíveis a agentes infecciosos. As vulvovaginites são manifestações infecciosas e/ou inflamatórias do trato geniturinário, e as cervicites possuem as mesmas características, diferenciando-se apenas o local de manifestação. Ambas as doenças são sintomáticas, causadas geralmente por Candida sp. ou Trichomonas vaginalis (POSSER et al., 2016). 1.7. A importância do exame de Papanicolaou durante a gravidez O exame de Papanicolau deve ser feito nas primeiras consultas do pré-natal durante a gravidez, pois este exame avalia as manifestações de doenças em nível celular, identificando possíveis patologias no colo do útero, como as infecções sexualmente transmissíveis (IST) e lesões cancerígenas derivadas da influência de fatores precursores para lesões oncológicas. Essa ação preventiva deve ocorrer no momento em que as gestantes comparecem ao pré-natal (SENA et al., 2016). Durante a gravidez há um desenvolvimento acentuado das lesões percussoras, porque a gestante apresenta um estado de imunodepressão com o objetivo de que o seu sistema imunológico não rejeite o feto e leve a um aborto. Nesse período há uma grande probabilidade de ocorrer o desenvolvimento de verrugas e lesões, podendo afetar o momento do parto (SANTOS; SIQUEIRA; PEREIRA, 2014). É comum que a maioria das gestantes, por falta de informação, não realizem o exame preventivo, o que afeta diretamente os índices de morbidade materno infantil. Um dos motivos para que isto aconteça está no receio de que o procedimento possa trazer algum malefício ao feto, e consequentemente causar um aborto. Entretanto, a principal justificativa para a realização da consulta ginecológica seria a preocupação com a possibilidade do não diagnóstico de uma infecção bacteriana, o que poderia levar a um parto prematuro (SENA et al., 2016) (YASSOYAMA; SALOMÃO; VICENTINI, 2006). Segundo Yassoyama, Salomão e Vicentini (2006) há uma frequência alta de diagnósticos do carcinoma do colo uterino no período gestacional. É por este e os 29 motivos supracitados, que se deve expor a necessidade da realização do exame de Papanicolaou durante a gravidez, por meio da conscientização das mulheres, que devem ser informadas pelos profissionais de educação em saúde. É necessário também aprofundar os conhecimentos sobre a realização do Papanicolaou na gestação pelos profissionais da saúde, a fim de obter a assistência correta e adequada no pré-natal, com o objetivo de diminuir a incidência do câncer de colo de útero e infecções por agentes patológicos nesta fase e consequentemente evitar possíveis complicações durante o ciclo gravídico (SANTANA; SANTOS; MACHADO, 2013). 30 2. OBJETIVO 2.1. Objetivo geral O objetivo deste estudo foi realizar, em bases de dados de pesquisa, uma revisão sistemática das publicações científicas sobre as alterações benignas do colo do útero de mulheres grávidas no Brasil durante o período de 01 de janeiro de 2007 a 31 de dezembro de 2017. 2.2. Objetivos específicos 1) Descrever os dados sociodemográficos das mulheres grávidas participantes, a saber: idade, uso de métodos contraceptivos e radiação; 2) Caracterizar as lesões citológicas do colo do útero dessas mulheres; 3) Diferenciar os tipos de lesões benignas identificadas nas pacientes atendidas; 4) Verificar a prevalência dos tipos de lesões encontradas; 5) Verificar os agentes etiológicos mais frequentes nas lesões. 31 3. METODOLOGIA Esse trabalho trata-se de uma pesquisa bibliográfica na qual foram consultados artigos científicos publicados nas plataformas de dados Scientific Electronic Library Online (SCiELO), Literatura Latino-Americana em Ciências da Saúde (LILACS) e PubMed, utilizando como descritores “gravidez” ("pregnancy" e "embarazo"), “Exame de Papanicolau” ("Papanicolaou test" e "Prueba de Papanicolaou" ) e “lesões benignas do colo do útero” ("NILM" e "lesiones benignas del cuello del útero") propostos pela Virtual Health Library, publicados em português, inglês e espanhol , durante o período compreendido entre ano de 2007 a 2017. Considerando a quase inexistência dos termos NILM e lesões benignas do colo do útero nas bases de dados pesquisadas, foram incluídas em português, inglês e espanhol, respectivamente, como substituição, a palavra "inflamação" ("inflammation" e "inflamación") e seus sinônimos, a saber: "cervicite" ("cervicitis" e "cervicitis"), "vaginite" ("vaginitis" e "vaginitis"), "colpite" ("colpite" e "colpitis") e "vulvovaginite" ("vulvovaginitis" e "vulvovaginitis"). Essas palavras também foram associadas aos termos "exame de Papanicolaou" e "gravidez", em português, inglês eespanhol. Após o uso das palavras-chave, foram incluídos neste estudo qualquer artigo científico, publicado durante o período de 01 de janeiro de 2007 a 31 de dezembro de 2017, que descrevesse, pelo exame de Papanicolaou, as lesões benignas do colo do útero (inflamação) de mulheres grávidas. Foram excluídos do estudo aqueles que não fossem artigos científicos, que não foram publicados durante o período citado, que não tinham como foco principal as lesões benignas do colo do útero (inflamação), que não tinham o Papanicolaou como exame principal e aqueles que foram realizados com mulheres não grávidas. Após a coleta dos dados, buscou-se identificar e caracterizar as lesões citológicas benignas do colo do útero em mulheres grávidas, destacando a prevalência e os tipos de lesões encontradas, juntamente com os possíveis agentes etiológicos mais frequentes. 32 4. RESULTADOS E DISCUSSÃO Durante o período pesquisado (01 de janeiro de 2007 a 31 de dezembro de 2017), foram encontrados um total de 753.244 publicações, sendo o PubMed a base de dados que apresentou o maior número de artigos, 712.934 (94.7%), seguido pelo LILACS, com 31.120 (4.1%) e o SciELO, com 9.190 (1.2%). Dentre esses artigos, aqueles escritos em inglês foram os de maior frequência, com 705.108 (93,6%), seguidos pelos publicados em espanhol com 30.498 (4,1%) e em português com 17.638 (2,3%) (Tabela 01). Tabela 1. Resultados preliminares da pesquisa em português, inglês e espanhol nos Bancos de Dados PubMed, SciELO e LILACS, com palavras-chaves isoladas e combinadas. PubMed SciELO LILACS Port Ing Esp Port Ing Esp Port Ing Esp Gravidez 2 .9 8 5 6 9 1 .5 9 7 1 1 .1 4 1 2 .4 0 0 2 .8 0 0 3 .7 3 1 1 1 .7 6 6 3 .4 8 1 1 5 .4 0 4 Exame de Papanicolaou 66 6.497 78 124 77 47 255 87 71 Lesões Benignas do Colo do Útero - 108 2 - 4 - 14 2 13 Gravidez + Exame de Papanicolaou 8 420 5 4 2 - 16 5 6 Gravidez + Lesões benignas do colo do útero - 2 - - - - - - - Exame de Papanicolaou + Lesões benignas do colo do útero - 25 - - 1 - - - - Gravidez + Exame de Papanicolaou + Lesões benignas do colo do útero - - - - - - - - - Total por base de dado e idioma 3 .0 5 9 6 9 8 .6 4 9 1 1 .2 2 6 2 .5 2 8 2 .8 8 4 3 .7 7 8 1 2 .0 5 1 3 .5 7 5 1 5 .4 9 4 TOTAL 753.244 33 No mesmo período, quando substituída a palavra "NILM" ou "lesões benignas do colo do útero" por "inflamação" e seus sinônimos, foram encontradas 68 publicações ao todo, e a base de dados PubMed foi aquela com o maior número, 64 publicações (94.1%), seguida pelo LILACS, 3 (4,4%) e o SciELO 1 (1.5%). E o idioma inglês também foi aquele de maior prevalência entre as publicações, 61 (89,7%), seguido pelos publicados em português, 5 (7,35%), e em espanhol, 2 (2,95%) (Tabela 02). Tabela 2. Resultados preliminares da pesquisa em português, inglês e espanhol nos Bancos de Dados PubMed, SciELO e LILACS, com palavras-chaves isoladas e combinadas. PubMed SciELO LILACS Port Ing Esp Port Ing Esp Port Ing Esp Gravidez+Papanicoalou +Inflamação - 20 - - - - - - - Gravidez+Papanicoalou +vaginite 1 21 1 - - - 1 - - Gravidez+Papanicoalou +cervicite 1 18 - - - - - - 1 Gravidez+Papanicoalou +colpite - - - 1 - - 1 - - Gravidez+Papanicoalou +vulvovaginite - 2 - - - - - - - Total por base de dado e idioma 2 61 1 1 0 0 2 0 1 TOTAL 68 A justificativa para o maior número de artigos publicados em inglês se encontra no fato deste idioma ser aquele considerado o mais utilizado pelas revistas científicas em todo o mundo. É importante pontuar o fato de que o banco de dados PubMed é aquele que apresenta a maior parte das revistas científicas cadastradas com publicação nos Estados Unidos, e/ou em mais 70 países, onde o inglês é a língua materna ou predominante. Em contrapartida, o banco de dados LILACS tem a maioria das suas publicações em língua portuguesa e espanhola, pelo fato de ser de origem Latino- Americana. Quando se analisa a Tabela 01, observa-se que as palavras pesquisadas isoladamente aparecem num quantitativo elevado de artigos (753.244). Entretanto, quando em combinação, os números diminuem, e ao combinar as três palavras-chave, 34 não há nenhum artigo. Porém, na Tabela 02, percebe-se que a combinação das três palavras-chave apresenta um resultado diferente. A combinação de "gravidez", "exame de Papanicolaou" e "inflamação" e seus sinônimos, apresentou um total de 68 artigos. Provavelmente, porque a expressão "lesões benignas do colo do útero", apesar de muito comum nos exames de Papanicolaou, não parece ser considerada pelos autores como aquela que indica um processo inflamatório cervical. Isso se justifica ao passo que quando a expressão "lesões benignas do colo do útero" é substituída pela palavra "inflamação" ou seus sinônimos, os números de artigos são maiores. Nesse contexto, a própria palavra "inflamação" parece ser preterida pelos autores por outras mais específicas ou direcionadas, já que quando associadas, as palavras "gravidez", "Papanicolaou" e "vaginite", observa-se um maior número de artigos, 24 (35,4%), do que quando se utilizou a palavra "inflamação" no lugar de "vaginite", que apresentou apenas 20 artigos (29,5%). Quando se utilizou os critérios de inclusão foram selecionados apenas quatro artigos, nenhum deles publicado no Brasil, dois deles publicados na Turquia (50%) em 2012 e 2016, e dois publicados nos Estados Unidos (50%) em 2015 e 2016. A idade entre as mulheres grávidas dos artigos inclusos oscilou entre 21 e 34 anos, e apenas duas informaram a fase gestacional em que se encontravam, sendo uma delas com 17 semanas e a outra com 25 semanas. Esses trabalhos foram realizados na Turquia e nos Estados Unidos, respectivamente. Esses dados são corroborados por Dinc (2012), numa pesquisa desenvolvida na cidade de Çanakkale na Turquia, onde a média de idade das mulheres casadas foi de 20 anos. É comum que as mulheres turcas casem mais jovem, com o intuito de frear as tentações sexuais ou mesmo fugir dos castigos (como a morte, por exemplo) dados pelos familiares para aquelas que praticam relações sexuais antes do casamento. Sendo esta uma das principais justificativas para a idade mais precoce das mulheres grávidas pesquisadas (NEUMANN; 2006). No presente trabalho, nenhum dos artigos pesquisados informaram se essas mulheres usavam DIU ou outros métodos anticoncepcionais, e nem se foram submetidas à radiação. Porém, num trabalho realizado no Ceará, foi encontrado que os anticoncepcionais orais, são os métodos contraceptivos de escolha entre 76% das gestantes de diversas idades, provavelmente pela carência de programas de planejamento familiar, os quais poderiam fornecer, às gestantes, informações sobre 35 outros métodos existentes. Ainda neste trabalho, foi relatado que o preservativo masculino apareceu em segundo lugar como a preferência de 20% das mulheres grávidas, e por último, o dispositivo intra-uterino (DIU), com um percentual de 2%, demonstrando a baixa aceitação deste método, associado, em sua maioria, ao medo dos seus efeitos colaterais (NICOLAU et al., 2012). Achados diferentes foram relatados por Dias e colaboradores (2007), num trabalho realizado na cidade do Rio de Janeiro, feito com 50 gestantes, no qual os contraceptivos mais conhecidos foram o preservativo masculino (100%), seguido de anticoncepcional oral (96%) e o dispositivo intra-uterino (DIU) (70%). Neste trabalho, 52% dessas mulheres tinham o ensino fundamental completo ou incompleto, 46% o nível médio e apenas 2% delas tinha nível superior completo. Esses dados são relevantes, porque percebe-se uma relação direta entre o nível educacional mais elevado e o maior conhecimento sobre os métodos contraceptivos. Ainda segundo os autores, também há uma correlaçãoentre o nível socio-econômico e o conhecimento sobre os métodos contraceptivos. Porém, no presente trabalho, não foram relatados dados referentes à associação entre o nível sócio-econômico e o conhecimento sobre esses métodos. Dois artigos (50%) identificaram como principal agente etiológico as bactérias Gardnerella vaginalis e Lactobacillus spp, outro identificou o Vírus Herpes simples (25 %) como principal agente e o quarto, o fungo Cokeromyces recurvatus (25 %). Apesar desses microrganismos estarem associados a processos inflamatórios, apenas um artigo reconheceu a presença da inflamação e outro, apesar de não ter identificado o processo inflamatório, reconheceu características de reparação. A ausência de trabalhos com essa temática pode ser justificada porque mulheres grávidas normalmente não se submetem ao exame de Papanicolaou por vários motivos. No trabalho feito por Cezario e colaboradores (2014), sete das 24 (29%) gestantes participantes do estudo, não realizaram o exame citopatológico por vergonha ou medo, por desconforto proporcionado pelo exame e/ou por falta de informação. Num outro estudo, feito por Bezerra e colaboradores (2013), foram apontados os mesmos motivos para a não realização do Papanicolaou pelas gestantes, e ainda porque elas acreditam que o exame não deve ou não pode ser realizado nessa fase, ou mesmo por dificuldade 36 de agendá-lo, bem como pelo incomodo de ter que se deslocar à unidade de saúde básica. Em relação à presença dos microrganismos identificados no presente trabalho, Cordeiro e colaboradores (2015), relataram a possibilidade da presença do vírus Herpes simplex (HSV) em gestantes e o possível engano deste com a ruptura prematura da membrana amniótica (PROM). Naquele trabalho, afirma-se que nos Estados Unidos, cerca de 22% das mulheres grávidas com lesões genitais, sexualmente transmissíveis, podem estar infectadas com o HSV-2. E que naquelas infectadas por HSV pode ser identificado um vazamento de fluido fino que pode ser confundido com liquido amniótico, prejudicando o diagnóstico. Em estudo feito por Isik e colaboradores (2016), percebeu-se a associação entre o aborto espontâneo e recorrente com a vaginose bacteriana nas gestantes. Neste trabalho, foram identificados achados específicos da presença da Gardnerella vaginalis, como odor de peixe e corrimento vaginal de cor acinzentado e homogêneo. E, de acordo com Wanderley e colaboradores (2001), a principal bactéria responsável pela vaginose bacteriana é a Gardnerella vaginalis, que corrobora os achados de Isik. Numa pesquisa realizada em Rhode Island nos Estados Unidos, foi relatada a presença leveduras com 10 a 30mm de diâmetro no esfregaço de Papanicolaou, e a cultura positiva, de uma mulher grávida e se confirmou a presença de um fungo raro presente nos excrementos dos roedores, conhecido por Cokeromyces recurvatus. Neste trabalho, outros relatos de diagnóstico deste fungo em Papanicolaou foram descritos em mulheres grávidas. Este microrganismo pode ser confundido morfologicamente com outros fungos, e dificultar o seu diagnóstico (PAQUETTE, et al., 2016). No presente trabalho foi encontrado um único artigo científico que relatou a presença de Lactobacillus spp. em mulheres grávidas. Este trabalho foi realizado na Turquia, e entre os diagnósticos de vaginite, 14% foram associados à Lactobacillus spp. (DINC, 2012). Esta bactéria é muito comum na microbiota vaginal e possivelmente o seu aumento em quantidade deve está associado às mudanças hormonais e as alterações de microbiota características dessas mudanças. Ainda no trabalho de Dinc (2012), foi relatada a presença de infecção em 18,2% das mulheres grávidas e a maioria delas (54,5%) apresentava alterações celulares reativas. As alterações celulares reativas são características da presença de microrganismos na região cérvico-uterina devido à 37 liberação de substâncias inflamatórias que são visualizadas nas células daquela região. São comuns, no rol dessas alterações, a presença de núcleo aumentado em até duas vezes e meio o tamanho normal nas células do epitélio estratificado e aumentado em até três vezes o tamanho normal nas células glandulares. Além disso, é comum também a mudança da cor do citoplasma dessas células, bem como pequenos e discretos halos perinucleares, não confundidos com aqueles dos coilócitos. Entretanto, no trabalho de Paquette e colaboradores (2016), o processo inflamatório não foi muito evidente, e apenas foram encontradas células inflamatórias raras. O exame de Papanicolaou é de grande importância para a detecção precoce de possíveis lesões e infecções que podem ocorrer durante o período gestacional. Essa triagem é fundamental para a prevenção e diminuição dos dados epidemiológicos de morbimortalidade descrito e associados a essa fase, através de tratamento prévio. Entretanto, é necessário que as informações sobre esse exame sejam esclarecidas às pacientes, a fim de proporcionar sua maior adesão, e desacreditar os diversos mitos que permeiam o exame (SANTANA, et al., 2013). 38 5. CONCLUSÃO A inflamação da cérvice uterina em mulheres grávidas está diretamente relacionada à presença de microrganismos na região cérvico-vaginal, com predomínio de Lactobacillus spp. e Gardnerella vaginalis. A identificação desses processos inflamatórios pelo Papanicolaou demonstra a importância desse exame como método de triagem para identificação de possíveis lesões benignas no colo uterino, bem como, os agentes etiológicos que podem estar presentes. Parece haver pouca adesão ao exame ginecológico em gestantes e não foram identificados nenhum trabalho com esse foco publicado no Brasil. 39 6. REFERÊNCIAS ALBUQUERQUE, K. M.; FRIAS, P. G.; ANDRADE, C. L. T.; AQUINO, E. M. L.; MENEZES, G.; SZWARCUWALD, C. 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