JannyelyMoreiraNeri-DISSERT

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA
INSTITUTO DE QUÍMICA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
Derivados quinoxalínicos substituídos por aminoalcoóis com potencial
atividade anticâncer e capacidade de estabilização de nanopartículas de
prata
Jannyely Moreira Neri
Dissertação de Mestrado
Natal/RN, julho de 2017
 
 
JANNYELY MOREIRA NERI 
 
 
 
 
 
 
DERIVADOS QUINOXALÍNICOS SUBSTITUÍDOS POR AMINOALCOÓIS COM 
POTENCIAL ATIVIDADE ANTICÂNCER E CAPACIDADE DE ESTABILIZAÇÃO 
DE NANOPARTÍCULAS DE PRATA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Natal/RN 
2017 
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
graduação em Química da Universidade Federal do 
Rio Grande do Norte, como parte dos requisitos para 
obtenção do grau de Mestre em Química. 
 
 Área de concentração: Química Orgânica 
 
 Orientador: Prof. Dr. Fabrício Gava Menezes 
 Coorientadora: Prof. Dra. Lívia Nunes Cavalcanti 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN 
Sistema de Bibliotecas - SISBI 
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Central Zila Mamede 
 
 Neri, Jannyely Moreira. 
 Derivados quinoxalínicos substituídos por aminoalcoóis com 
potencial atividade anticâncer e capacidade de estabilização de 
nanopartículas de prata / Jannyely Moreira Neri. - 2017. 
 101 f.: il. 
 
 Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de 
Ciências Exatas e da Terra, Programa de Pós-graduação em Química. 
Natal, RN, 2017. 
 Orientador: Prof. Dr. Fabrício Gava Menezes. 
 Coorientadora: Profª. Drª. Lívia Nunes Cavalcanti. 
 
 1. Quinoxalina - Dissertação. 2. 2,3-dicloroquinoxalina - 
Dissertação. 3. Síntese orgânica - Dissertação. 4. Funcionalização 
- Dissertação. 5. Atividade anticâncer - Dissertação. 6. 
Nanopartículas de prata - Dissertação. I. Menezes, Fabrício Gava. 
II. Cavalcanti, Lívia Nunes. III. Título. 
RN/UF/BCZM CDU 547 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AGRADECIMENTOS 
 
Agradeço a Deus por ter me sustentado até aqui para que esse momento se tornasse 
possível. 
Ao meu orientador, Prof. Dr. Fabrício Gava Menezes, pelos ensinamentos tão valiosos, 
que certamente contribuíram para o meu crescimento acadêmico e do grupo como um 
todo. Pela oportunidade, confiança, paciência, compreensão, disponibilidade e ajuda nos 
momentos mais difíceis. 
À minha coorientadora, Prof. Dra. Lívia Nunes Cavalcanti, pelo incentivo, apoio, 
companheirismo, disponibilidade sempre que precisamos, e pelas contribuições com o 
trabalho. 
Aos professores Kássio Michell Gomes de Lima, Luíz Henrique da Silva Gasparotto e 
Welman Curi Elias por aceitarem compor a banca examinadora. 
À professora Renata Mendonça Araújo, pela parceria no laboratório e disponibilidade em 
realizar as análises de RMN. 
Ao LAMMEN pelas análises de infravermelho. 
Aos colegas do LISCO (laboratório de isolamento e síntese de compostos orgânicos), pela 
boa convivência e cafezinhos que certamente trazem um momento de descontração. 
À todos os colegas do LSHMA (Laboratório de síntese de heterociclos e metodologias 
aplicadas), pelas contribuições e discussões químicas tão enriquecedoras para este 
trabalho. 
À todos do LENA (Laboratório de eletroquímica e nanopartículas aplicadas) por abrirem 
as portas e por me receberem tão bem. Em especial, sou muito grata a Heloíza e a Rayane, 
por dedicarem seu tempo e paciência a me ajudar com os experimentos envolvendo 
nanopartículas, pela amizade, ensinamentos, disponibilidade e grande apoio, abdicando 
de suas próprias atividades. Meu muito obrigada, meninas! Também ao Anderson pela 
disponibilidade, prontidão e ensinamentos que enriqueceram o trabalho. E a Eryka por 
compartilhar seus conhecimentos e contribuir com a realização do planejamento 
experimental. 
Ao QBQ por disponibilizar equipamentos, como a balança, indispensáveis para realização 
do trabalho. 
Ao meu esposo André pelo amor, companheirismo e paciência. E aos meus filhos André 
filho e Esther por serem meus amores, minha alegria, e o motivo das minhas forças se 
renovarem a cada dia. 
 
 
Aos meus pais, João e Mariângela, pela educação, amor, carinho e apoio constante. Assim 
como meus irmãos e toda família pelo incentivo. 
Aos meus sogros Ranilson e Ângela pelo carinho e apoio incondicional. 
À Edileuza, pessoa tão importante, a qual cuida dos meus filhos com muito amor e 
carinho, nos momentos em que estou ausente. 
Às minhas amigas, que direcionaram suas orações e apoio constante principalmente nesta 
etapa da minha vida. 
Ao instituto de Química da UFRN, pela estrutura oferecida, e a todos os servidores que 
de alguma forma contribuem com nosso trabalho diariamente. 
À CAPES pela ajuda financeira em forma de bolsa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
“Quanto maior a dificuldade, tanto 
maior o mérito em superá-la. ” 
 
 (Henry Ward Beecher) 
 
 
 
http://www.frasesdepensadores.com.br/frase/quanto-maior-dificuldade-tanto-maior/
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RESUMO 
O estudo dos compostos heterocíclicos nitrogenados compreende um dos ramos mais 
interessantes da química orgânica. Dentre as diversas classes de heterociclos nitrogenados 
relatados, as quinoxalinas possuem papel de destaque por suas relevantes aplicações, 
notavelmente em áreas biológicas e tecnológicas. Existem diversos protocolos de síntese 
de derivados quinoxalínicos relatados na literatura, dentre os quais se destacam as reações 
a partir do precursor sintético 2,3-dicloroquinoxalina (1). O presente trabalho tem como 
enfoque a atuação do composto 1 como precursor sintético para moléculas relevantes, 
estando os resultados dividido em duas partes principais. Primeiramente, é apresentado 
um estudo preparativo focado nas reações da quinoxalina 1 com aminoalcoóis, além de 
outras transformações sintéticas. Foram obtidos produtos tais como 2,3-
dietanolaminoquinoxalina (2), 2-(2,3-diidro-]1,4]oxazino[3,2-b]quinoxal-4-il)etanol (3) 
a partir de dupla substituição do cloro, além do produto 3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-
1H-quinoxalin-2-ona (4) como fruto da hidrólise do composto (3), dentre outros. Um fator 
de destaque é que enquanto etanolamina reage via duplo N-ataque nucleofílico, 
dietanolamina reage via processo de ciclização intramolecular através de N- e O-ataques. 
Todos os produtos foram devidamente caracterizados por ressonância magnética nuclear 
de 1H e 13C. Os produtos 2 e 3 apresentaram atividade anticâncer através de estudos 
citotóxicos em células HT29 (câncer colorretal), a qual pode estar relacionada com a 
inibição da enzima PI3Kα. Ambas as quinoxalinas impactaram significativamente a 
viabilidade celular, na menor concentração (3,125µg/mL) já é possível vermos que o 
crescimento foi retardado. O que pôde também ser constatado por meio de um estudo de 
docking dos compostos no sítio ativo da enzima PI3Kα, o qual mostrou que a interação 
acontece fundamentalmente através de ligações de hidrogênio entre as hidroxilas dos 
ligantes e os aminoácidos valina (Val851) e serina (Ser854), conhecidos por serem 
cruciais nesse processo inibitório provocado por fármacos. Na última parte do trabalho, 
foi avaliada a capacidade do composto 2 como agente redutor e estabilizante de 
nanopartículas de prata (NanoAg), utilizando um planejamento fatorial 22, e também sua 
atuação apenas como estabilizante em sua concentração mínima conseguida (0,2mmol-1) 
utilizando o sistema glicerol/NaOH, na qual o derivado 2 foi capaz de estabilizar 
(NanoAg) em meio básico e neutro (fisiológico).Os resultados apontaram que a referida 
quinoxalina apresenta capacidade de redução de prata (I) em meio básico, porém em 
cinética mais lenta, comparado ao seu uso apenas como agente estabilizante. E as análises 
por espectroscopia na região do ultravioleta/visível (UV-Vis) indicaram formação de 
 
 
NanoAg esféricas, assim como o cálculo da largura à meia altura da banda (LMAB) 
indicaram a formação de nanopartículas mais uniformes para estes ensaios. Portanto, em 
ambos os testes a atuação do composto 2 frente à formação de NanoAg deixa a 
possibilidade de aplicações futuras dos sistemas nanoestruturados para terapia do câncer. 
 
Palavras-chave: quinoxalina; 2,3-dicloroquinoxalina; síntese orgânica; funcionalização; 
atividade anticâncer; nanopartículas de prata. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ABSTRACT 
 
The study of nitrogen heterocyclic compounds comprises one of the most interesting 
branch of the organic chemistry. Among several nitrogen heterocycles reported in 
literature, quinoxaline derivatives have been attracted great attention due their relevant 
applications, notably in biological and technological fields. There are several synthetic 
protocols reported in literature for the synthesis of quinoxaline derivatives, in which calls 
attention the use of compound 2,3-dichloroquinoxaline (1) as synthetic precursor. The 
present work focus on the synthesis of relevant quinoxaline from compound 1, with the 
results being divided in two main parts. Many of the presented reactions lead to 
quinoxaline derivatives with relevance in several areas, especially due their relevant 
activities against several pathologies. The second part of the work is focused in the 
obtainment of quinoxaline derivatives from reactions of building block 1 with 
aminoalcohol, besides other synthetic transformations. They were obtained interesting 
quinoxaline derivatives, such as compounds 2,3-diethanolaminoquinoxaline (2), 2-(2,3-
dihydro-1-oxa-4,9,10-triaza-anthracen-4-yl)-ethanol (3), from the double substitution by 
the nucleophilic species, compound 3-[bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-1H-quinoxalin-2-
one (4) originated from the hydrolysis of compound 3, among others. An important factor 
is that while ethanolamine reacts via double nucleophilic N-attack, diethanolamine reacts 
via intramolecular cyclization process through N- and O-attacks. All products were 
adequately characterized by 1H and 13C nuclear magnetic resonance spectroscopies. 
Compounds 2 and 3 had presented interesting activity against colon rectal HT29 cancer 
cells, in which the activity may be associated to the inhibition of enzyme PI3Kα. Both 
quinoxalines significantly affected cell viability depending on the lower concentration 
(3.125 μg / mL), it is possible to see that the growth was delayed. This could also be 
verified by means of a docking study of the compounds in the active site of the enzyme 
PI3Kα, which showed that the interaction occurs mainly through hydrogen bonds 
between the hydroxyls of the ligands and the amino acids valine (Val851) and serine ( 
Ser854), known to be crucial in this drug-induced inhibitory process. Lastly, the ability 
of compound 2 as a silver nanoparticle reducing agent (NanoAg), using a factorial design 
22, and its performance as a stabilizer in its minimum achieved concentration (0.2 mmol 
/ l) using the glycerol / NaOH, in which derivative 2 was able to stabilize (NanoAg) in 
basic and neutral (physiological) medium. The results showed that quinoxaline has silver 
(I) reduction capacity in basic medium, but in slower kinetics. And spectroscopy analyzes 
 
 
in the ultraviolet / visible (UV-Vis) region indicated a formation of spherical NanoAg, 
and the bandwidth width calculation indicated the formation of more uniform 
nanoparticles for these assays. Therefore, in both tests the performance of compound 2 
against the formation of NanoAg leaves the possibility of future applications of 
nanostructured systems for cancer therapy. 
 
Keywords: quinoxaline; 2,3-dicloroquinoxaline; organic synthesis; funcionalization; 
anticâncer activity; silver nanoparticles. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE FIGURAS 
 
Figura 1.1 - Núcleos heterociclos nitrogenados mononucleares importantes .. 3 
Figura 1.2 - Exemplos de estruturas bicíclicas nitrogenadas privilegiadas ...... 4 
Figura 1.3 - Exemplos de heterociclos nitrogenados comuns no cotidiano: 
Nicotina (12), hemoglobina (13) e quinina (14) ............................ 
 
5 
Figura 1.4 - Exemplos de compostos heterocíclicos farmacologicamente 
ativos .............................................................................................. 
 
5 
Figura 1.5 - 
Unidade heterocíclica 11 e seus isômeros. Adaptada .................... 
7 
Figura 1.6 - 
Exemplos de derivados da quinoxalina (11) com ação terapêutica. 
Adaptada ........................................................................................ 
 
8 
Figura 1.7 - Medicamentos padrão Raltegravir (26) e Elvitegravir (27) com 
atividade anti-HIV .......................................................................... 
 
9 
Figura 1.8 - Exemplos de derivados quinoxalínicos com atividade anticâncer 
relatados na literatura...................................................................... 
 
12 
Figura 1.9 - Exemplos de compostos heterocíclicos relatados na literatura com 
atividade anticancerígena contra a linha celular do fígado humano 
(HEPG2)......................................................................................... 
 
 
13 
Figura 1.10 - Exemplo de heterociclo como atividade anticâncer relacionada ao 
glioma............................................................................................. 
 
13 
Figura 1.11 - Derivado quinoxalínico relatado na literatura que apresentou 
melhor interação à melanina. Adaptada.......................................... 
 
14 
Figura 1.12 - Representação da adequação do composto 1 para reações de 
substituição nucleofílica e exemplo geral de substituição 
controlada dos grupos cloro............................................................ 
 
 
15 
Figura 2.1 - Representação da interação entre WR23 e os aminoácidos Val-
851 e Ser-854 no interior da enzima PI3Kα. Adaptada ................. 
 
22 
Figura 2.2 - Espectro de RMN 1H de 1 (400 MHz, DMSO-D6) ....................... 29 
Figura 2.3 – Espectro de RMN 13C de 1 (100 MHz, DMSO-D6) ..................... 30 
Figura 2.4 - Espectro de RMN 1H de 2 (500 MHz, DMSO-D6) ....................... 32 
Figura 2.5 - Espectro de RMN 13C de 2 (100 MHz, DMSO-D6) ...................... 33 
Figura 2.6 - RMN de 1H de 3 (400 MHz, CDCl3).............................................. 35 
Figura 2.7 - RMN de 13C de 3 (100 MHz, DMSO-D6) ..................................... 36 
 
 
Figura 2.8- Ilustração Zortep do composto 3 obtida por cristalgorafia de raios-
X ..................................................................................................... 
 
37 
Figura 2.9 - RMN de 1H de 4 (500 MHz, DMSO-D6) ...................................... 38 
Figura 2.10 - RMN de 1H de 4 (100 MHz, DMSO-D6) ...................................... 39 
Figura 2.11 - Espectro de infravermelho do composto 4 .................................... 40 
Figura 2.12 - RMN de 1H de 5 (400 MHz, CDCl3) ............................................. 41 
Figura 2.13 - RMN de 13C de 5 (100 MHz, CDCl3) ............................................ 41 
Figura 2.14 - (a) energia potencial de interação dos resíduos de aminoácidos da 
PI3Kα com os compostos 2 e 3; (b) composto 2 se ligando na 
cavidade enzima PI3Kα; (c) composto 3 se ligando na cavidade 
da enzima PI3Kα; (d) representação da superfície potencial da 
cavidade da PI3Kα contendo o composto 2; (e) representação da 
superfíciepotencial da cavidade da PI3Kα contendo o composto 
3 ...................................................................................................... 
 
 
 
 
 
 
43 
Figura 2.15 - Inibição de crescimento das células HT29 por ação dos compostos 
2 (a) e 3 (b), em diferentes concentrações variando de 3.125 a 
200µg/mL. *** p <0,0001, # p> 0,05............................................... 
 
 
45 
Figura 3.1 - Vitral medieval decorado com nanopartículas de ouro e 
nanopartícula de prata..................................................................... 
 
50 
Figura 3.2 - Ilustração da RPS em nanopartículas metálicas. Adaptada............. 50 
Figura 3.3 - Mecanismo de atuação do NaBH4 atuando como agente redutor e 
estabilizante na obtenção de nanopartículas de prata (NanoAg). 
Adaptada......................................................................................... 
 
 
52 
Figura 3.4 - (A) Processo de pulverização e (B) Etapa de aquecimento em 
banho-maria da metodologia para a solubilização do composto 2 
........................................................................................................ 
 
 
58 
Figura 3.5 - Espectros de absorção no UV-vis do composto 2 (a), do composto 
2 em pH 6,80, 12,10 e 2,76 (b) e do AgNO3 em água pura (c) 
........................................................................................................ 
 
 
62 
Figura 3.6 - Espectro de absorção no Uv-vis obtidos dos ensaios 1-10 após 3 
minutos, 1 hora, 4, 19, 24 e 31 horas das sínteses em que 2 é 
utilizado como agente redutor e estabilizante ................................ 
 
 
64 
 
 
Figura 3.7 - Fotos das soluções obtidas dos ensaios 1-10 utilizando o composto 
2 como agente redutor e estabilizante simultaneamente após 1 
hora (a) e 24 horas (b) ..................................................................... 
 
 
65 
Figura 3.8 - Gráfico de superfície de resposta mostrando o efeito das variáveis 
(concentração de Ag+ e do composto 2) na dispersão das 
nanopartículas de prata.................................................................... 
 
 
 
66 
Figura 3.9 - Efeitos principais dos fatores x1 (Ag+) e x2 (composto 2) obtido 
a partir planejamento fatorial 2² da síntese utilizando o composto 
2 como agente redutor e estabilizante simultaneamente ................ 
 
 
 
67 
Figura 3.10 - Diagrama de Pareto com os valores dos efeitos referentes aos 
níveis X1 (Ag
+) e X2 (composto 2) obtido a partir planejamento 
fatorial 2² da síntese utilizando o composto 2 como agente redutor 
e estabilizante simultaneamente ..................................................... 
 
 
 
 
67 
Figura 3.11 - Fotos das soluções obtidas logo após cada ensaio utilizando o 
composto 2 como agente estabilizante com concentrações de Ag+ 
0,05, 0,1 e 0,2 mmol. l-1.................................................................. 
 
 
68 
Figura 3.12 - Acompanhamento cinético dos seguintes ensaios: I referente a 
concentração de Ag+ 0,05 mmol L-1; II referente a concentração 
de Ag+ 0,10 mmol L-1; III referente a concentração de Ag+ 0,20 
mmol L-1 ......................................................................................... 
 
 
 
69 
Figura 3.13 - Espetros no UV-vis antes e depois do ajuste do pH dos seguintes 
ensaios: I referente a concentração de Ag+ 0,05 mmol L-1; II 
referente a concentração de Ag+ 0,10 mmol L-1; III referente a 
concentração de Ag+ 0,20 mmol L-1 ............................................... 
 
 
 
 
71 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE ESQUEMAS 
 
Esquema 1.1 - Exemplos de metodologias sintéticas clássicas para a obtenção 
de quinoxalinas relatadas na literatura ....................................... 
8 
Esquema 1.2 - Rota sintética para o preparo do composto 1 .............................. 15 
Esquema 2.1 - Protocolo de síntese de bloco de construção 1.......................... 28 
Esquema 2.2 - Proposta do mecanismo de formação do composto 1 ............... 28 
Esquema 2.3 - Reações do substrato 1 com etanolamina e 
dietanolamina............................................................................. 
31 
Esquema 2.4 - Mecanismo da reação do composto 1 com etanolamina ............ 32 
Esquema 2.5 - Proposta mecanística para reação de 1 com dietanolamina via 
SNAr (adição-eliminação) ......................................................... 
34 
Esquema 2.6 - Propostas de funcionalização do composto 3 ........................... 37 
Esquema 2.7 - Proposta de mecanismo de hidrólise do composto 3 ................ 38 
Esquema 2.8 - Proposta mecanística para cloração de 3................................... 40 
Esquema 3.1 - Esquema utilizado para a possível obtenção de nanopartículas 
de prata com a ação redutora e estabilizante do composto 2 .... 
58 
Esquema 3.2 - Esquema utilizado para a possível obtenção de NanoAg com a 
ação estabilizante do composto 2 ............................................... 
60 
Esquema 3.3 - Mecanismo generalístico de redução de íons prata pelo 
composto 2 em meio básico ....................................................... 
 
63 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE TABELAS 
 
Tabela 1.1 - Resultados de docking de derivados quinoxalínicos e 
medicamentos padrão, obtidos usando o software GOLD, 
reportado na literatura. Adaptada. ............................................ 
 
 
10 
Tabela 1.2 - Compostos quinoxalínicos (relatados na literatura) que 
apresentaram atividade antibacteriana in vitro comparado com 
o medicamento padrão ciprofloxacino, em função dos valores 
de concentração inibitória mínima (MIC) contra bactérias 
gram-positivas e gram-negativas............................................... 
 
 
 
 
12 
Tabela 2.1 - Dados de RMN de 1H e de 13C do material de partida 1 
comparado com os dados da literatura [12]............................... 
 
30 
Tabela 2.2 - Dados RMN de 1H do composto 2 (500 MHz, DMSO-D6) e 
RMN de 13C (100 MHz, DMSO-D6 ........................................ 
 
 33 
Tabela 2.3 - Mostra os dados de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) e de 
13C 
(100 MHz, DMSO-D6) do composto 3 comparado com os 
dados da literatura [12].............................................................. 
 
 
36 
Tabela 2.4 - Dados de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-D6) e de 13C (100 
MHz, DMSO-D6) do composto 4. RMN 1H (400 MHz, 
CDCl3) e RMN 
13C (100 MHz, CDCl3) do composto 5 ........... 
 
 
42 
Tabela 3.1 - Níveis codificados e valores reais para todos os ensaios que 
compõe o planejamento fatorial 22 para o experimento 
utilizando o composto 2 como agente redutor e estabilizante ao 
mesmo tempo ....................................................................... 
 
 
 
59 
Tabela 3.2 - Concentrações finais dos reagentes utilizados na investigação 
de obtenção NanoAg utilizando o composto 2 como agente 
estabilizante .............................................................................. 
 
 
60 
Tabela 3.3 - Relação dos valores da LMAB dos ensaios I (Ag+ 0,05 mmol 
l-1); II (Ag+ 0,1mmol l-1); III (0,20 mmol l-1) antes e depois 
do ajuste do pH ......................................................................... 
 
 
 
72 
 
 
 
 
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 
 
BPS Banda de plasmon de superfície 
CCD Cromatografia de camada delgada 
CDCl3 Clorofórmio deuterado 
DMC Dinâmica molecular clássica 
DMSO Dimetilsulfóxido 
 
DMSO-d6 Dimetilssulfóxido deuterado 
 
DMF Dimetilformamida 
IV Infravermelho 
LMAB Largura à meia altura da banda 
LENA Laboratório de eletroquímica e nanopartículas aplicadas 
LISCO Laboratório de síntese e isolamento de compostos orgânicos 
LSHMA Laboratório de síntese de heterociclos e metodologias 
aplicadas. 
NanoAg Nanopartículas de prata 
NanoAu Nanopartículas de ouro 
NPs Nanopartículas 
Pf Ponto de fusão 
PI3K Fosfatidilinositol 3-quinasePpm Partes por milhão 
PVA Poli (vinilálcool) 
PVP Poli (vinilpirrolidona) 
QBQ Química biológica e Quimiometria 
RMN 13C Ressonância magnética nuclear de carbono-13 
RMN 1H Ressonância magnética nuclear de hidrogênio 
RPS Ressonância de Plasmon de Superfície. 
UV-vis Espectroscopia de absorção na região do ultravioleta e visível 
 
 
 
 
 
 
 
SUMÁRIO 
 
APRESENTAÇÃO ..................................................................................................... 1 
1 CAPÍTULO: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ........................................................ 3 
1.1 Compostos heterocíclicos nitrogenados .............................................................. 3 
1.2 Derivados quinoxalínicos ..................................................................................... 6 
1.2.1 Derivados quinoxalínicos e atividade anticâncer ................................................ 11 
1.2.2 O composto 2,3-dicloroquinoxalina (1) como precursor sintético ...................... 14 
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 16 
 
2 CAPÍTULO: REAÇÕES DE 2,3-DICLOROQUINOXALINA COM 
AMINOALCOÓIS E OUTRAS FUNCIONALIZAÇÕES ALMEJANDO 
COMPOSTOS COM ATIVIDADES ANTICÂNCER 
 
2.1 Introdução ………………………………………………………………………. 21 
2.2 Justificativa ........................................................................................................... 21 
2.3 Metodologia ........................................................................................................... 23 
2.3.1 Materiais e reagentes ........................................................................................... 23 
2.3.2 Procedimento Experimental ................................................................................ 24 
2.3.2.1 Preparo do composto 1,4-dihidroquinoxalina-2,3-diona (35) .......................... 24 
2.3.2.2 Preparo do composto 2,3-dicloroquinoxalina (1) ............................................. 24 
2.3.2.3 Preparo do composto 2,3-dietanolaminaquinoxalina (2) .................................. 25 
2.3.2.4 Preparo do composto 2-(2,3-diidro-]1,4]oxazino[3,2-b]quinoxal-4-il)etanol 
(3) (3) ...................................................................................................................... 
 
25 
2.3.2.5 Preparo do composto 3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-1H-quinoxalin-2-ona (4) 26 
2.3.2.6 Preparo do composto 4-(2-cloro-etil)-3,4-diidro-2H-1-oxa-4,9,10-triaza- 
antraceno (5) ..................................................................................................... 
27 
2.4 Resultados e discussões ................................................................................... 27 
2.4.1 Preparo do 2,3-dicloroquinoxalina (1) .............................................................. 27 
2.4.2 Reações de 2,3-dicloroquinoxalina (1) com etanolamina e dietanolamina ........ 30 
2.4.3 Avaliação das atividades anticâncer dos compostos 2 e 3 ................................ 37 
2.5 Conclusões ....................................................................................................... 45 
REFERÊNCIAS ……………………………………………………………….......... 47 
 
 
3 CAPÍTULO: FUNCIONALIZAÇÃO DE NANOPARTÍCULA DE PRATA 
COM DERIVADO DE QUINOXALINA 
 
3.1 Introdução ............................................................................................................. 49 
3.1.1 Nanotecnologia e suas principais características ............................................... 49 
3.1.2 Métodos de obtenção de nanopartículas metálicas ............................................ 51 
3.1.3 Aplicação das NanoAg na área medicinal ......................................................... 53 
3.1.4 Obtenção de nanopartícula de prata funcionalizadas com derivados 
quinoxalínicos ................................................................................................... 
55 
3.2 Objetivos ................................................................................................................ 56 
3.2.1 Objetivo Geral ................................................................................................... 56 
3.2.2 Objetivos específicos ........................................................................................ 56 
3.3 Metodologia ......................................................................................................... 57 
3.3.1 Reagentes e Instrumenção ................................................................................. 57 
3.3.2 Procedimento experimental .............................................................................. 57 
3.3.2.1 Limpeza das vidrarias para realizações dos ensaios ........................................ 57 
3.3.2.2 Preparo das soluções estoques ......................................................................... 57 
3.3.2.3 Investigação da ocorrência de NanoAg utilizando o 2,3-dietanolamina-
quinoxalina (2) como agente redutor e estabilizante 
concomitantemente.......................................................................................... 
58 
3.3.2.4 Síntese de NanoAg utilizando o 2,3-dietanolaminaquinoxalina (2) como 
agente estabilizante ........................................................................................... 
60 
3.4 Caracterização..................................................................................................... 61 
3.4.1 Espectroscopia na região do UV-visível ............................................................ 61 
3.5 Resultados e discussões ....................................................................................... 61 
3.5.1 Investigação da ocorrência de nanopartículas de prata (NanoAg) 
funcionalizadas pelo derivado quinoxalínico 2,3-dietanolamina (2) ................. 
61 
3.5.1.1 Influência do meio nos espectros UV-Vis da quinoxalina 2 ............................. 61 
3.5.1.2 Obtenção de NanoAg utilizando a quinoxalina 2 como agente redutor e 
estabilizante concomitantemente ...................................................................... 
63 
3.5.1.3 Investigação da ação do composto 2 como agente estabilizante de NanoAg 
proveniente da redução de íons prata pelo sistema glicerol/NaOH .................... 
68 
3.5.1.4 Influência do pH na estabilidade das nanopartículas ........................................ 70 
3.6 Conclusões ............................................................................................................. 72 
 
 
REFERÊNCIAS .......................................................................................................... 73 
4 CAPÍTULO 
4.1 Considerações gerais e perspectivas ..................................................................... 81 
 
1 
 
APRESENTAÇÃO 
 
O principal foco da presente dissertação de mestrado consiste na exploração do 
composto 1 como bloco de construção. No primeiro Capítulo, será apresentada uma 
revisão bibliográfica abordando os compostos heterocíclicos nitrogenados, notadamente 
as quinoxalinas, com destaque especial ao composto 2,3-dicloroquinoxalina e suas 
aplicações em diferentes áreas, sobretudo para atividade anticâncer. 
No Capítulo 2 serão apresentados os resultados experimentais que irão fazer parte do 
corpo da presente dissertação, os quais consistem nas reações do composto 1 com 
nucleófilos selecionados com base em compostos relatados na literatura que mostraram 
atividade anticâncer por conta de interação com a enzima PI3Kα da classe das 
fosfatidilinositol-3-cinases. Foram obtidos produtos das reações de 1 com etanolamina e 
dietanolamina, que culminaram em 2,3-dietanolaminoquinoxalina (2) e 2-(2,3-diidro-
]1,4]oxazino[3,2-b]quinoxal-4-il)etanol (3), que sendo 2 inédito. Também foram 
realizadas derivatizações do composto 3, incluindo as reações de hidrólise e cloração paraformação de 3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-1H-quinoxalin-2-ona (4) e 4-(2-cloro-etil)-
3,4-diidro-2H-1-oxa-4,9,10-triaza-antraceno (5), respectivamente, além de propostas 
para outras transformações sintéticas. Os compostos 2 e 3 foram selecionados para alguns 
testes de atividade anticâncer em células HT29 e também para estudo de modelagem 
molecular envolvendo docking na enzima PI3Kα, sendo que se mostraram promissores 
para o referido propósito. 
No Capítulo 3 será apresentado um estudo sobre o uso de um derivado quinoxalínico 
(2) na obtenção de nanopartículas de prata objetivando uma futura aplicação na área 
medicinal. Inclusive, este capítulo se justifica em função de aplicações visadas no 
presente trabalho. Por fim, as considerações finais serão apresentadas no Capítulo 4. Os 
resultados obtidos a partir do presente trabalho estão presentes em artigos científicos que 
foram submetidos para periódicos indexados ou estão em fase de escritas. Dada às 
aplicações sintéticas do composto 2,3-dicloroquinoxalina, foram escritos dois artigos de 
revisão explorando esse potencial do referido bloco de construção em síntese orgânica. O 
primeiro trata das reações de substituição nucleofílica aromática (já publicado) enquanto 
o segundo de reações de acoplamento cruzado (em fase de revisão), e ambos os trabalhos 
estão em fase de revisão. Em outro trabalho, o derivado 3 foi avaliado como inibidor de 
corrosão em meio salino e o trabalho está em fase de revisão. Por fim, os compostos 2 e 
2 
 
3 foram verificados como agentes estabilizantes de nanopartículas de ouro. Esse trabalho 
está em fase de escrita. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
 
1 CAPÍTULO: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 
 
1.1 Compostos heterocíclicos nitrogenados 
Pode-se definir heterociclo como uma classe de compostos cíclicos contendo um ou 
mais heteroátomos, os quais podem ser comumente nitrogênio, oxigênio e enxofre 
fazendo parte do anel. Dentre diversas unidades heterocíclicas conhecidas os compostos 
N-heterocíclicos têm sido relevantemente relatados na literatura como estruturas 
privilegiadas em função de seus interessantes aspectos estruturais, os quais possibilitam 
diversas aplicações em áreas biológicas e tecnológicas [1,2]. 
Diante disto, alguns exemplos de núcleos heterocíclicos estão apresentados na Figura 
1.1, os quais fazem parte de moléculas importantes dentro do contexto biológico, e podem 
ser divididos em dois tipos fundamentais: os que contém seis e cinco membros, na qual 
estão listados a piridina (6), pirimidina (7), pirazina (8), pirrol (9), imidazol (10) e 
pirrolidina (11). 
 
Figura 1.1 - Núcleos heterociclos nitrogenados mononucleares importantes. 
 
Fonte: Autoria própria, 2017 
 
Constantemente nos grupos de pesquisa diversos métodos convencionais estão 
sempre sendo aprimorados. Sendo assim, a preparação de heterociclos continua sendo um 
desafio para químicos orgânicos que buscam sempre por métodos mais vantajosos para o 
acesso a moléculas úteis como produtos químicos [3]. E sendo assim é inacabável a busca 
por moléculas biologicamente relevantes. Para isto diversas são as opções disponíveis, 
uma delas pode ser a investigação a partir de uma biblioteca de compostos 
comercialmente disponíveis, entretanto, nem sempre possuem uma diversidade suficiente 
para os alvos de interesse, sendo, portanto, limitados. Logo, continua a ser desafiador a 
busca por moléculas que apresentem atividade biológica em potencial, e também 
propriedades farmacocinéticas e toxicológicas específicas, que seja possível a atuação 
como um fármaco [4]. E a busca por heterociclos aromáticos bicíclicos tem sido um alvo 
promissor. A Figura 1.2 apresenta alguns exemplos no qual os nitrogenados, como por 
4 
 
exemplo: quinolina (12), quinazolina (13), indol (14), benzimidazol (15) e quinoxalina 
(16) estão inseridos na classe dos mais relevantes. Estas estruturas são ditas privilegiadas, 
pois sistemas heteroaromáticos policíclicos rígidos são conhecidos capazes de orientar 
um vasto universo de substituintes em um espaço tridimensional adequado e definido [5]. 
 
Figura 1.2 - Exemplos de estruturas bicíclicas nitrogenadas privilegiadas. 
 
Fonte: Autoria própria, 2017 
 
Atualmente, é bem estabelecido que vários processos metabólicos são governados por 
espécies heterocíclicas nitrogenadas, as quais são consideradas constituintes-chave de 
ácidos nucléicos (e.g. DNA e RNA), de coenzimas derivadas da nicotinamida (e.g. 
NAD/NADH) e flavina (e.g. FAD/FADH/FADH2), também da hemoglobina, apenas para 
citar alguns poucos exemplos [6]. 
Tendo a natureza como ponto de partida, a química dos compostos heterocíclicos 
nitrogenados tem sido peça-chave em diversos trabalhos científicos reportados nas 
últimas décadas, destacadamente por conta de uma enorme gama de atividades biológicas 
frente variadas patologias. Adicionalmente, diversas características biológicas podem ser 
consideradas base para estudos, envolvendo aspectos supramoleculares, química de 
coordenação, propriedades ópticas, entre outros, porém é incontestável no que se refere 
ao uso como medicamentos. Provavelmente, as espécies heterocíclicas nitrogenadas mais 
conhecidas sejam piridina (6), pirrol (9) e quinolina (12), por estarem presentes em 
moléculas comuns do cotidiano, tais como nicotina (13) [7]; hemoglobina (14), envolvida 
no processo que fornece oxigênio para os tecidos, sendo responsável pela manutenção da 
respiração [8]; e a quinina (15), usada na prevenção e tratamento da malária [9], 
respectivamente (Figura 1.3). 
 
 
 
 
5 
 
Figura 1.3 – Exemplos de heterociclos nitrogenados comuns no cotidiano: Nicotina (12), 
hemoglobina (13) e quinina (14). 
Fonte: Autoria própria, 2017. 
 
Todavia, essa escolha se mostra arriscada tendo em vista a enorme gama de unidades 
heterocíclicas nitrogenadas documentadas na literatura, sobretudo, porque muitos deles 
são fármacos já conhecidos no mundo todo com diferentes atividades farmacológicas, os 
quais são constituídos por alguns dos anéis heterocíclicos já citados. Fazendo um breve 
levantamento de alguns heterociclos com as mais diversas aplicações, podemos ver na 
Figura 1.4, a sulfapiridina (16), o primeiro antibiótico sintetizado em 1938 [10]; a 
conhecida dipirona (17), que atua como um importante analgésico e anti-inflamatório; a 
antitumoral carbamato de fluorouracila (18) [11]; e mais atualmente a sildenafila (viagra), 
utilizado na disfunção erétil (19) [12]. 
Figura 1.4 – Exemplo de compostos heterocíclicos farmacologicamente ativos. 
 
Fonte: Autoria própria, 2017. 
 
 
6 
 
Um olhar simples no banco de dados da Food and Drug Administration (FDA), órgão 
regulamentador dos EUA, é possível compreender o significado estrutural dos heterociclos 
nitrogenados, com quase 60% dos produtos farmacêuticos contendo os referidos anéis 
[13]. Em 2014, Vitaku e colaboradores compilaram e categorizaram 640 fármacos, onde 
reportaram a diversidade estrutural, os padrões de substituição e a frequência de 
heterociclos de nitrogênio entre os compostos aprovados no FDA [14]. 
No entanto, além dos medicamentos já utilizados e consumidos mundialmente, há 
muitos outros ainda sob investigação por suas atividades promissoras contra várias 
doenças malignas. Sendo assim outra unidade que vem chamando a atenção nos últimos 
anos é a quinoxalina (16), a qual está entre os mais versáteis sistemas heterociclos 
conhecidos, atuando como um precursor sintético para a construção de novos compostos 
com diferentes aplicações. Dentro da indústria farmacológica podem atuar contra 
bactérias, fungos, vírus, leishmania, tuberculose, malária, câncer, depressão, atividades 
neurológicas, entre outras [15-22]. Compostos a base de quinoxalina compõem a base de 
fungicidas e herbicidas, além disso, a quinoxalina sintética está presente em alguns 
antibióticos tais como equinomicina,levomicina e actinomicina, conhecidos por serem 
inibidores do crescimento de bactérias Grampositivas, assim como atua contra vários 
tumores transplantáveis [23]. Também são referências na aplicação como materiais 
eletroluminescentes, tais como para aplicações como diodos orgânicos emissores de luz 
e células fotovoltaicas semicondutores orgânicos [24-29]. Derivados quinoxalínicos 
também são potencialmente aplicáveis como corantes [30] e como quimiossensores para 
espécies iônicas [31]. Contudo, em particular na área da oncologia, a aplicação como 
anticancerígeno é promissora. A seguir estarão apresentados algumas características desta 
unidade (16) e alguns exemplos relevantes de aplicações no âmbito terapêutico, as quais 
as quinoxalinas têm se destacado. 
 
1.2 Derivados quinoxalínicos 
Quinoxalinas são uma importante classe dos compostos heterocíclicos, as quais 
podem ser também denominadas como benzoparadiazinas, 1,4-benzodiazina, 
benzopirazina, 1,4-diazanaftaleno, fenopiazina, fenpiazinsa ou benzo(a)pirazinas. A 
estrutura da molécula 16 é composta de um anel benzeno acoplado a um anel pirazina (8), 
possuindo a fórmula molecular C8H6N2, como mostra a Figura 1.5. O composto 
quinoxalínico (16) possui uma massa molar referente a 130,15 g.mol-1, é um sólido 
7 
 
branco, em condições padrão apresenta ponto de fusão entre 29ºC-32ºC, ponto de 
ebulição 220-223ºC, densidade 1,124 g/mL a 25ºC e é uma base fraca, com um pka em 
torno de 0,56. É isômero da quinazolina (20), ftalazina (21) e cinolina (22) [32]. 
Figura 1.5 – Unidade heterocíclica 16 e seus isômeros. 
 
Fonte: adaptada de [32] 
 
Devido à sua grande variedade de aplicações biológicas, a porção quinoxalina 
recebeu grande atenção em relação à sua síntese. No entanto, o composto 3 é um 
composto incolor e solúvel em água, é de alto custo e não está prontamente disponível, 
portanto é inviável sua utilização como material de partida para o preparo do seu derivado. 
Nesse contexto, diversos métodos sintéticos têm sido abordados na literatura. Os 
primeiros relatos forão há mais de um século [33,34] mas ainda assim, atualmente os 
pesquisadores continuam investigando diferentes metodologias para obtenção do 
composto. 
Os principais métodos de síntese de derivados quinoxalínicos estão apresentados 
no Esquema 1.1. A quinoxalina, propriamente dita, é obtida da reação de o-
fenilenodiamina (23) com glioxal, na presença de um catalisador ácido, e quando α-
dicetonas ou α-cetoaldeídos passam a ser substrato, são obtidas quinoxalinas 2-
substituídas e 2,3-dissubstituídas por diversos grupos funcionais, possibilitando a 
obtenção de uma gama de compostos estruturalmente interessantes [32]. Quinoxalinas 
também podem ser obtidas a partir da reação de o-diaminas aromáticas com α-
halocetonas, seguido de um processo de oxidação espontânea [35]. 
 
 
 
8 
 
Esquema 1.1 - Exemplos de metodologias sintéticas clássicas para a obtenção de 
quinoxalinas relatadas na literatura. 
Fonte: Autoria própria, 2017 
 
Apesar dos métodos sintéticos clássicos, um crescente esforço é observado com o 
passar do tempo, pois o núcleo 16 tem sido especialmente explorado. A literatura revela 
um crescente interesse em seus derivados nos últimos anos, pois sua estrutura tem ganho 
destaque devido à sua grande variedade em função das atividades terapêuticas que 
apresentam, incluindo anti-HIV, (24a,b), anti bacteriana (25, 26) e anticâncer (27) [21-
36-38]. As atividades biológicas referidas são bastante encorajadoras para os 
pesquisadores, bem como para a humanidade que se beneficiarão com os novos 
tratamentos terapêuticos. Alguns exemplos estão apresentados na Figura 1.6, a fim de 
retratar a importância na área terapêutica. 
Figura 1.6 - Exemplos de derivados da quinoxalina (16) com ação terapêutica. 
 
Fonte: Adaptada de [33-35] 
 
9 
 
Os compostos 24a e 24b foram estudados por Patel em 2016 e foram constatados 
os mais relevantes dentre os demais estudados para a referida atividade de inibição da 
enzima integrase do HIV (vírus da imunodeficiência humana), o qual é o agente causador 
da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). A necessidade emergencial para este 
alvo terapêutico provém dos efeitos colaterais associados, com a toxicidade, e sem contar 
com o desenvolvimento do vírus da resistência com o uso dos medicamentos disponíveis, 
como os conhecidos Raltegravir (28) e Elvitegravir (29) (Figura 1.7) [21]. 
 
Figura 1.7 – Medicamentos padrão Raltegravir (28) e Elvitegravir (29) com atividade 
anti-HIV. 
 
Fonte: autoria própria, 2017. 
 
 
 Embora o 28 tenha sido o primeiro medicamento com este mecanismo de ação 
(inibidor de integrase de HIV-1) a ser aprovado pelo FDA, onde a pujante atividade 
antiviral forneceu evidência de eficácia in vivo para inibidores de integrase em infecções 
retrovirais utilizando macacos rhesus infectado com SHIV-89.6P [39], a resistência a 
estes conhecidos medicamentos já foi relatada [40,41]. Fazendo uma breve comparação, 
a Tabela 1.1 mostra os resultados de docking de dois dos compostos (24a e 24b) dentre 
os derivados de quinoxalina selecionados para avaliação da referida atividade, os 
compostos projetados apresentaram interações importantes semelhante aos 
medicamentos padrão. Anteriormente já relatado na literatura, a síntese racional foi 
baseada nos padrões de substituição do anel quinoxalínico, no qual foi identificado que 
grupos eletronegativos, volumosos e hidrofóbicos incorporados nas posições 6 e 7 do anel 
16 iria melhorar a atividade inibitória. Os resultados foram promissores e podem ser 
considerados como base para desenvolver mais inibidores potenciais do HIV. Além disso, 
o procedimento sintético do composto 28, por exemplo, ocorreu em duas etapas em tempo 
de reação prolongado (aproximadamente 17 h) e rendimento de 70%. Enquanto os 
10 
 
derivados 24a e 24b foram obtidos em 2,5h com 82% e 83% de rendimento, 
respectivamente. 
 
Tabela 1.1 - Resultados de docking de derivados quinoxalínicos e medicamentos padrão, 
obtidos usando o software GOLD, reportado na literatura. 
 
Composto Nº de ligações de H Interação aminoácido 
Raltegravir (28) 3 Asp64, Cys65, Gln148 
24a 9 Asp64, Cys65, His67, Glu92 
Elvitegravir (29) 8 Asp64, Cys65, Gln148 
24b 7 Asp64, Cys65, His67, Gln148 
Fonte: Adaptada de [21] 
 
A Tabela 1.1 tem os melhores derivados quinoxalínicos com base no resultado de 
docking usando o software GOLD (versão 5.2) e no padrão de fármacos juntamente com 
o número de ligações de hidrogênio formadas com os respectivos aminoácidos, 
mostrando que o composto derivado de quinoxalina 24a chega a fazer nove interações 
por meio de ligação de hidrogênio com os referidos aminoácidos. 
 Comumente como outros heterociclos nitrogenados, o heterociclo 16 mostra 
atividade em diversos sistemas biológicos. Dentre um grande número de moléculas que 
incorpora este sistema, diferentes tipos de derivados quinoxalínicos tem ganho destaque 
como agente antibacteriano [42], como mostrado na Figura 1.6, o composto 25 reportado 
por Skarin e colaboradores, mostrou-se ativo como agente quimiopreventivo em modelos 
experimentais de tumor, demonstrou atividade moderada contra microorganismos gram-
positivos e elevada contra os gram-negativos [36], porém em 2008, Taiwo e seus 
colaboradores reportaram um derivado de quinoxalina (26) o qual apresentou uma 
melhor resposta quanto a atividade antibacteriana in vitro, apresentando bons resultados 
quando comparado com o padrão ciprofloxacino [37]. A concentração inibitória mínima 
(MIC) esta apresentada na Tabela 1.2, no qual significa a mais baixa concentração dos 
compostos testados que inibe o crescimento visível do organismo ao fim de 24 h a 37 ° 
C. [37,43]. 
 
 
 
 
 
 
11 
 
MIC a µg/mL 
Micoorganismo 1–2 
 
Tabela 1.2 – Compostos quinoxalínicos (relatados na literatura) que apresentaram atividade 
antibacterianain vitro comparado com o medicamento padrão ciprofloxacino, em função dos 
valores de concentração inibitória mínima (MIC) contra bactérias gram-positivas e gram-
negativas. 
 
 
Composto 1: Staphylococcus aureus 
VGH 84-87 (Gram-positive) 
2: Peseudomonas aeruginosa 
VGH 84-4 (Gram-negative) 
24 2,5 2,0 
25 0,5 1,0 
Ciprofloxacino 0,5 0,25 
Fonte: Adaptada de [37,43] 
 
 No âmbito terapêutico, se destaca a aplicação de derivados de 16, como o 
composto Sulfonamida de cloroquinoxalina (27), no combate às células tumorais, no qual 
é necessário ressaltar a aplicação anticâncer. É relatado como um agente antitumoral 
eficiente contra carcinomas de mama, pulmão, melanoma e ovário causando prisão do 
ciclo celular na fase G1 [38]. Podemos ver no próximo tópico alguns destaques na 
literatura acerca desta temática. 
1.2.1 Derivados quinoxalínicos e atividade anticâncer 
O câncer é uma das doenças não comunicáveis mais frequentes do século 21, 
sendo responsável por um número acentuado de mortes em todo mundo. A síntese 
orgânica tem sido uma peça-chave para o desenvolvimento de novos fármacos, incluindo 
aqueles com ação anticâncer, e neste contexto, os derivados quinoxalínicos tem se 
destacado. 
Na literatura diversos trabalhos abordam essa temática e o uso dos derivados 
quinoxalínicos para o referido propósito. Na Figura 1.8 podemos ver dois exemplos 
importantes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
12 
 
Figura 1.8 - Exemplos de derivados quinoxalínicos com atividade anticâncer relatados na 
literatura. 
 
Fonte: Adaptada de [44] 
 
Em 2012 Ghorab e seu grupo investigaram a atuação de derivado de quinoxalina 
sulfonamida frente a atividade anticancerígena contra a linha celular do fígado humano 
(HEPG2). O parâmetro de resposta foi o valor IC50 (metade da concentração máxima de 
inibição), a qual corresponde a medida da efetividade da substância em inibir uma função 
biológica ou bioquímica. Os compostos (30, 31) obtiveram êxito, com IC50 igual a 4,29 e 
11,27 μM, respectivamente, e tiveram sua atividade comparada ao medicamento padrão 
5-fluorouracil (IC50 = 40 μM), que é um dos mais eficazes contra o câncer. No estudo foi 
concluído que os compostos que contém porções heterocíclicas como substituintes eram 
mais ativos que o medicamento de referência [44]. 
O composto 32 (Figura 1.9) foi reportado por Lee e seus colaboradores [45], para 
a referida atividade anticâncer, contra várias linhagens de células. Quanto a linha de 
células HEPG2 eles obtiveram um resultado animador, inibindo a proliferação desta 
linhagem apresentando valores de IC50 entre 0,081-0,017 μM. O fator determinante foi o 
padrão de substituição dos compostos, onde o composto 32 possui o grupo metóxi no C8 
do anel quinoxalínico e nas posições 3 e 5 do grupo dimetoxifenil-piperazina, por esta 
razão foi considerado o composto mais ativo. No entanto, ele apresenta apresenta um 
baixo nível de biodisponibilidade oral, enquanto o composto 33 apresentado em um 
estudo anterior, apesar de um IC50 = 0,0035 μM, ele apresenta um alto nível de 
biodisponibilidade oral (83,4%) [46]. 
 
 
 
 
 
 
13 
 
Figura 1.9 - Exemplos de compostos heterocíclicos relatados na literatura com atividade 
anticancerígena contra a linha celular do fígado humano (HEPG2). 
Fonte: Adaptada de [45, 46] 
 
 
No combate às células tumorais relacionadas ao glioma, os quais são os tumores 
mais comuns e devastadores do sistema nervoso central (SNC), Mielcke a colaboradores 
[47] sintetizaram novos compostos sintéticos quinoxalínicos/chalcônicos que se 
mostraram eficazes na inibição seletiva da PI3Kγ. E o composto 34 (Figura 1.10) 
apresentou o perfil mais favorável, quando comparado as baixas taxas inibitórias obtidas 
pela quimioterapia e medicamento de referência, tais como cisplatina e doxorrubicina 
[48]. Na linhagem de célulaas de glioma em humanos, uma concentração de 16 mM do 
referido composto 34 exibiu inibição de 36% para viabilidade e 87% para proliferação. A 
viabilidade celular foi diminuída e é viável sugerir que está associada à parada do ciclo 
celular na fase G1. 
 
Figura 1.10 - Exemplo de heterociclo como atividade anticâncer relacionada ao glioma. 
 
Fonte: Adaptada de [47] 
 
 Em outra linha, Aissi e colaboradores (2014) [49] documentaram um derivado 
de quinoxalina (35) com afinidade pela melanina, como modelo para novos sistemas de 
liberação controlada de fármacos (Figura 1.11). 
 
 
 
14 
 
Figura 1.11 – Derivado quinoxalínico relatado na literatura que apresentou melhor 
interação à melanina. 
 
Fonte: Adaptada de [52] 
 
 O referido derivado quinoxalínico foi radiomarcado com iodo-125, e apresentou 
alta captação do tumor-melanoma. O diagnóstico do melanoma está relacionado com 
estruturas capazes de se ligar à melanina, para isso o ligante deve conter uma porção 
aromática juntamente com um grupo amino, para interagir via interação iônica e 
conjugação pi estendido. Sendo assim, o composto 35 pode ser utilizado como um 
precursor sintético relevante para novos sistemas de fármacos seletivos de melanoma. 
Portanto, a busca por compostos que possam atuar como bloco de construção, 
capazes de sofrer modificações em suas estruturas e terem seus mecanismos de atuação 
mais acentuado, é um papel relevante na pesquisa científica. 
1.2.2 O composto 2,3-dicloroquinoxalina (1) como precursor sintético 
Apesar dos métodos apresentados no Esquema 1.1 serem de alta relevância, os 
mesmos se mostram limitados, especialmente pelo fato de não culminarem na formação 
de quinoxalinas funcionalizadas por heteroátomos (tais como oxigênio, nitrogênio e 
enxofre) ligados diretamente aos carbonos 2 e 3. Como forma de obter derivados desta 
natureza, uma estratégia que se mostra bastante promissora consiste na utilização do 
composto 2,3-dicloroquinoxalina (1) como precursor sintético em reações de substituição 
nucleofílica aromática, sendo que essa metodologia tem sido empregada na obtenção de 
compostos de relevância em diversas áreas. O composto 1 é obtido em duas etapas, a 
partir da reação de o-fenilenodiamina (23) com ácido oxálico (36) em meio ácido, 
gerando quinoxalina-2,3-diona (37) que é clorado pela ação de cloreto de tionila 
(Esquema 1.2). Esta metodologia de síntese já é bem estabelecida nos trabalhos que vem 
15 
 
sendo realizados no laboratório de síntese de heterociclos e metodologias aplicadas 
(LSHMA). 
Esquema 1.2 – Rota sintética para o preparo do composto 1 
Fonte: Autoria própria, 2017 
 
O composto 1 se mostra altamente versátil para obtenção de quinoxalinas 
funcionalizadas, especialmente pela presença de dois cloros, que podem ser substituídos 
de forma controlada, e sob suaves condições pois são adequadamente ativados pelo anel 
quinoxalínico de natureza elétron-deficiente (Figura 1.12). 
 
Figura 1.12 - Representação da adequação do composto 1 para reações de substituição 
nucleofílica e exemplo geral de substituição controlada dos grupos cloro. 
 
Fonte: Autoria própria, 2017. 
 
Reações de substituição nucleofílica em sistemas aromáticos têm sido 
extensivamente relatadas na literatura, e tendo como principais substratos destes estudos 
os halonitrobenzenos, onde o halogênio atua como grupo de saída, e o nitro, altamente 
retirador de elétrons, como ativador [50-52]. Embora as reações de substituição 
nucleofílica em benzeno adequadamente substituídos sejam bem estudadas, sistemas 
heteroaromáticos ainda são bastante ausentes de detalhes mecanísticos e padrões de 
reatividade. Neste contexto, o derivado quinoxalínico 1 tem sido observado um substrato 
16 
 
bastante versátil e valioso para obtenção de novos derivados de quinoxalina via 
substituição nucleofílica. 
 
 
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21 
 
2 CAPÍTULO: REAÇÕES DE 2,3-DICLOROQUINOXALINA COM 
AMINOALCOÓIS E OUTRAS FUNCIONALIZAÇÕES ALMEJANDO 
COMPOSTOS COM ATIVIDADES ANTICÂNCER 
2.1 Introdução 
O presente Capítulo traz uma série de reações utilizando o composto 2,3-
dicloroquinoxalina (1) como precursor sintético nas sínteses com aminoálcoois e outras 
funcionalizações. Este trabalho não teve como foco a otimização das reações, mas foram 
baseados em uma revisão da literatura. Portanto o objetivo principal está centrado em 
almejar compostos com atividades biológicas promissoras, sobretudo anticâncer. Sendo 
assim, serão abordados reações de substituição nucleofílica aromática envolvendo o 2,3-
dicloroquinoxalina (1) com os aminoálcoois etanolamina e dietanolamina e foram 
avaliadas à formação dos possíveis produtos de mono- e di-substituição, assim como 
foram apresentadas as propostas dos mecanismo nas reações envolvidas. E finalmente, 
será dado destaque as aplicações dos compostos obtidos, notadamente à atividade 
anticâncer. 
2.2 Justificativa 
O câncer continua a ser um grave problema de saúde pública, e uma das 
patologias que mais causam morte. E apesar dos grandes avanços nos métodos 
terapêuticos, o compromisso em descobrir novos agentes anticancerígenos mantem-se 
como tarefa de extrema importância. 
A sua sinalização por meio da compreensão do mecanismo molecular tem sido 
um aliado no desenvolvimento de novos agentes anti proliferantes com maior nível de 
seletividade de células cancerosas [1], sendo assim visam proteínas específicas para parar 
ou interromper a proliferação das células tumorais [2]. Na tentativa incessante dos 
pesquisadores em novas abordagens para o tratamento da referida patologia, um exemplo 
interessante foi estudado por Weiner e colaboradores, destacando características 
importantes de anticorpos monoclonais, com foco em como esses anticorpos promovem 
mecanismos efetivos para controlar o crescimento tumoral, possibilitando o 
desenvolvimento de novas substâncias afinidade com um sítio ativo da proteína e, assim, 
inibir sua ação [3]. Contudo, a produção destes anticorpos é uma tecnologia árdua e 
demorada. Sendo assim, os derivados da quinoxalina atraíram considerável atenção, 
22 
 
sobretudo por sua já conhecida atividade antitumoral [4] e anticancerígenos [5, 6], devido 
a inibição das enzimas envolvidas no crescimento, proliferação e sobrevivência das 
células, as quais podem ser alteradas pelo câncer. 
Aliado a isto, as características estruturais do composto 1, provenientes da 
deficiência eletrônica da quinoxalina, fazem com que o referido substrato possa ter um 
papel relevante atuando como bloco de construção para obtenção de derivados 
biologicamente ativos, através de mono ou di-substituição. Sendo assim a exploração de 
blocos de construção estratégicos é um foco promissor das pesquisas em química para 
obter moléculas alvo. Deste modo, o fato da presença dos dois grupos cloros, conhecidos 
por serem bons grupos de saída ligados ao grupamento quinoxalina, torna este substrato 
bastante versátil no desenvolvimento de metodologias de síntese para obter compostos 
biologicamente importantes, por meio das reações de substituição. 
Talvez a via de sinalização mais comumente ativada em câncer humano seja o 
sistema de transdução de sinal, a enzima PI3K, que liga a oncogênese e várias classes de 
receptores a muitas funções celulares essenciais. Sabendo que PI3K e outras quinases 
nesta via são uma possível intervenção farmacológica, faz deste caminho um dos alvos 
mais fascinantes para a terapia do câncer [7]. Neste contexto, destaca-se o composto 
WR23, relatado por Wu e colaboradores, que juntamente com outros derivados 
quinoxalínicos, apresentou relevante atividade anticâncer, a qual os estudos 
computacionais de docking indicaram duas importantes interações via ligação de 
hidrogênio entre o grupo hidroxila contidona porção piperidínica da molécula WR23 
com os aminoácidos Val-851 e Ser-854, sendo a primeira apontada como crucial na 
inibição da enzima PI3Kα (Figura 3.1) [8, 9]. 
 
Figura 2.1 - Representação da interação entre WR23 e os aminoácidos Val-851 e Ser-854 no 
interior da enzima PI3Kα. 
 
 
Fonte: Adaptada de [8,9] 
N
HN O
HN
HN
O
O
H
H
N
N
S
Br
N
O
H
Val-851
Ser-854
O O
parte
hidrofóbica
ligações de
hidrogênio
23 
 
No intuito de buscar racionalmente novos compostos orgânicos que possam vir a 
apresentar atividade anticâncer por meio de inibição da enzima PI3Kα, o presente 
trabalho relata a síntese e caracterização de derivados quinoxalínicos polifuncionalizados 
a partir das reações de 2,3-dicloroquinoxalina (1) com as espécies nucleofílicas 
etanolamina e dietanolamina para gerar os compostos 2 e 3 respectivamente, as quais 
poderão gerar ainda outras moléculas-alvo por meio de transformações sintéticas 
sequenciais. Como aspectos estruturais relevantes destas moléculas, destaca-se a presença 
de grupos capazes de interagir efetivamente com a enzima PI3Kα, tais como hidroxila, 
amino, amida, entre outros. 
2.3 Metodologia 
2.3.1 Materiais e reagentes 
Os reagentes e solventes utilizados foram obtidos comercialmente. Os reagentes 
empregados nas reações (1,2-diaminobenzeno, ácido oxálico, ácido clorídrico, cloreto de 
tionila, etanolamina, dietanolamina, trietilamina) assim como os solventes de uso 
rotineiro em laboratório (diclorometano, dimetilformamida, clorofórmio, metanol, 
etanol) e outros materiais (sílica gel, placas para cromatografia de camada delgada 
(CCD), foram adquiridos de fontes comerciais (Sigma-Aldrich, Merck, Synth, Dinâmica) 
e utilizados sem purificação prévia. Os solventes utilizados para as análises de 
Ressonância Magnética Nuclear (RMN) foram CDCl3 ou DMSO-D6. As medidas das 
temperaturas de fusão dos compostos sintetizados foram realizadas em um aparelho 
Microquímica MQAPF-301, localizado no laboratório de ensino de orgânica, instituto de 
química da UFRN, e não foram corrigidas. Os dados de análise elementar de carbono, 
hidrogênio e nitrogênio foram obtidos em um equipamento Carlo Erba E-111 e realizadas 
no Departamento de Química da UFSC. A análise por espectroscopia no infravermelho 
com transformada de Fourier por reflectância atenuada total (FTIR-ATR) foi realizada em 
um instrumento Brucker Vertex 70, com resolução de 4,0 cm-1 na faixa situada entre 400 
a 4000 cm-1, pertencente ao LAMMEN na escola de ciência e tecnologia da UFRN. Os 
espectros de RMN foram obtidos em espectrômetros Brucker, modelo Avance DRX-500, 
DPX-400 e DPX-100, os quais pertencem ao Centro Nordestino de Aplicação e Uso da 
Ressonância Magnética Nuclear da Universidade Federal do Ceará (CENAUREMN-
UFC). A análise por cristalografia de raio-X foi realizada em um difratômetro Enraf-
Nonius CAD4, alocado no Departamento de Química da UFSC. 
24 
 
2.3.2 Procedimento Experimental 
2.3.2.1 Preparo do composto 1,4-dihidroquinoxalina-2,3-diona (37) 
 
 
 
Preparado de acordo com a literatura [11, 12]: uma solução contendo 10g (0,0925 
mol) de 1 ,2-diaminobenzeno (23), 11,65g (0,0925 mol) de ácido oxálico diidratado (36), 
em 150 mL de ácido clorídrico 3 mol L-1 foi refluxada por 5 horas. Após esse tempo, a 
solução resultante foi resfriada à temperatura ambiente e 500 mL de água foram 
adicionados. Obteve-se um precipitado, que foi filtrado a vácuo e lavado com água e 
etanol frio, fornecendo um sólido puro de coloração bege. Rendimento: 90% (11,25g). 
Pf > 230ºC. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) 11,91 (sl, 2H, NH); 7,15-7,10 (m, 
2H,CH, Ar); 7,09-7,04 (m, 2H, CH, Ar). RMN 13C (100 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) 155, 
126, 123, 115. 
 
2.3.2.2 Preparo do composto 2,3-dicloroquinoxalina (1) 
 
 
. 
 
Preparado de acordo com a literatura [11]: a uma suspensão formada pela adição 
de 37 (5,00g, 0,031 mol) em 25 mL de diclorometano-dimetilformamida 4:1 v/v, foram 
adicionados, gota a gota, por meio de um funil de adição, 20 mL de uma solução de 
diclorometano-cloreto de tionila 1:1 v/v. A solução resultante foi posta em refluxo por 3 
horas e após esse tempo, foi realizada uma nova adição de diclorometano-cloreto de 
tionila (20 mL, 1:1 v/v). A solução final foi mantida sob refluxo por mais 1 h. Por fim, 
após 24hs de evaporação na capela, foi adicionado 50mL de água. O sólido formado 
passou por uma filtração a vácuo, o precipitado foi lavado com água e etanol frio. Obteve-
se um sólido puro de cor branca. Rendimento: 88% (5,41g). Pf 152ºC. RMN 1H (400 
25 
 
MHz, DMSO-D6) δ (ppm) 8,13-8,05 (m, 2H, CH, Ar); 7,97-7z,91 (m, 2H, CH, Ar). RMN 
13C (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 144.5, 140.0, 131.7, 127.9. Análise elementar para 
C8H4Cl2N2: C, 48.28; H, 2.03; N, 14.07; obtido: C, 48.35; H, 2.10; N, 14.15. 
2.3.2.3 Preparo do composto 2,3-dietanolaminaquinoxalina (2) 
 
. 
O composto foi preparado seguindo uma adaptação de um protocolo já descrito na 
literatura, no qual é utilizado o aminoálcool como próprio solvente na reação [13], porém 
ainda não há relatdos da síntese desse mesmo composto. O procedimento deu-se início 
com uma solução de 1g (5,02x10-3 mol) do composto 1 em etanolamina (20mL) posta 
sob agitação magnética a 100ºC por 2 horas. Passado o tempo, o meio reacional foi 
resfriado à temperatura ambiente. Em seguida foi adicionado 100 mL de água gelada e 
deixado na geladeira, por 24 horas, para decantar o sólido. O precipitado formado foi 
filtrado a vácuo e seco, obteve-se um sólido puro de cor bege claro. Rendimento: 82% 
(1,03g). Pf: 178ºC. RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) 7.38 (m, 2H, CH, Ar), 7,15 
(m, 2H, CH, Ar), 7,03 (t, J = 5,0 Hz, 2H, NH), 4,83 (t, J = 5,4 Hz, 2H, OH), 3,66 (m, 4H, 
CH2), 3,56 (m, 4H, CH2). RMN 
13C (100 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) 143.8, 136.4, 124.5, 
123.3, 59.4, 43.6. Análise elementar para C12H16N4O2: C, 58.05; H, 6.50; N, 22.57; 
obtido: C, 58.10; H, 6.62; N, 22.63. 
2.3.2.4 Preparo do composto 2-(2,3-diidro-]1,4]oxazino[3,2-b]quinoxal-4-il)etanol (3) 
 
 
26 
 
 
Preparado de acordo com a metodologia reportada por Obafemi e colaboradores [13]. 
Uma solução de 1g (5,02x10-3 mol) do composto 1 em dietanolamina (20mL) foi posta 
sob agitação magnética a 100ºC por 2 horas. Ao término da reação, o meio reacional foi 
resfriado à temperatura ambiente. Em seguida foi adicionado 100 mL de água gelada e 
deixado na geladeira, por 24 horas, para decantar o sólido. O precipitado formado foi 
filtrado a vácuo e seco, obteve-se um sólido puro. Ao final, o precipitado formado foi 
recristalizado em água, resultando em um sólido cristalino puro de cor amarela. 
Rendimento: 80% (0,93g). Pf: 160ºC. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.54-7.51 (m, 
2H, CH, Ar), 7.40-7.37 (m, 1H, CH, Ar), 7.29-7.26 (m, 1H, CH, Ar), 4.83 (t, J = 5.2 Hz, 
1H, OH), 4.47-4.45 (m, 2H, CH2), 3.77-3.71 (m, 6H, CH2). RMN 
13C (100 MHz, DMSO-
D6) δ (ppm) 147.6, 142.8, 139.2, 134.9, 127.7, 126.1, 124.7, 123.8, 64.3, 60.0, 49.9, 46.1. 
Análise elementar para C12H13N3O2: C, 62.33; H, 5.67; N, 18.17; obtido: C, 62.41; H, 
5.77; N, 18.24. 
2.3.2.5 Preparo do composto 3-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-1H-quinoxalin-2-ona (4) 
 
 
O produto 4 foi obtido ao utilizar 0,10 g do composto 3 (4,3x10-4 mol) em solução 
de NaOH 1 mol.l-1 à 100 ºC. Passado 12 horas de reação, o meio reacional foi deixado na 
geladeira para resfriar e após algumas horas, com o auxílio de um pHmetro (KASVI) teve 
seu pH ajustado para mais próximo do neutro via adição de HCl 1 mol.l-1, em função de 
observar a precipitação do sólido, este foi obtido na cor bege claro. Rendimento 88% 
(0,087g). Pf: 143ºC. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) 11,92 (s, 1H, NH), (m, 2H, 
CH, Ar), 7.11-7.08 (m, 2H, CH, Ar), 4.76-4,72 (t, 2H, OH), 3.92-3,88 (t, 4H, CH2), 3.67-
3.62 (m, 4H, CH2). RMN 
13C (100 MHz, DMSO-D6) δ (ppm) 152.2, 151.0, 133.0, 129.0, 
125.0, 124.0, 123.0, 115.0, 60.0, 53.0.