Aterosclerose e Inflamação

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Anne Karen Reis PATOLOGIA 
Aterosclerose 
 
 
 
A resposta imunológica está relacionada com a presença de um antígeno, ou seja, algo que cause um dano, 
nesse caso, o acúmulo de LDL. A partir de um acúmulo, começa a ocorrer deposição de alguma coisa em um 
local no qual ela não deveria estar. Nos processos de degeneração ocorre acúmulo de substâncias e, na 
degeneração gordurosa, ocorre um acúmulo de gordura em células que não armazenam e nem processam 
essa substância, sendo essa degeneração chamada de lipidose. 
 
Se começa a acontecer acúmulo de LDL em uma região que ele não deveria estar acumulado, as células 
começam a responder contra esse LDL, o que gera um processo inflamatório. Na inflamação aguda temos a 
ativação primeiramente de neutrófilos, que vão produzir IL-6, IL-1 e TNF-α. Essas moléculas começam a 
ativar outras células do sistema imunológico. Se após uma inflamação aguda acontece um processo de 
inflamação crônica (já que a aterosclerose é uma doença obstrutiva crônica) tem-se a ativação de macrófagos. 
 
Primariamente, esses macrófagos tendem a perpetuar a inflamação, visando a destruição do antígeno, então 
temos os chamados macrófagos M1, que são mais fagocíticos e produzem mais INF-γ. Começa, então, a 
fagocitose de LDL, que inicia um processo de oxidação. 
 
Quando o macrófago começa a fagocitar o LDL, ele se torna as chamadas foam cells, também chamadas de 
células espumosas. As células se tornam espumosas porque acontece oxidação dentro do citoplasma, visto 
que os macrófagos não conseguem destruir totalmente o lipídio, logo começam a “espumar” e entram em morte 
celular. 
 
Se a célula morre, ocorre um influxo de cálcio (sinal de sofrimento da célula). Ao haver interação entre cálcio 
e gordura, ocorre calcificação dessa gordura, iniciando a formação da placa de gordura. 
 
Acontece então a troca de macrófagos M1 para macrófagos M2, que tenta resolver o que está acontecendo, 
melhorando e trocando o tecido que foi danificado e regulando o processo inflamatório, através de IL-10 e TGF-
β. O IL-10 gera uma regulação através de células T regulatórias e o TGF-β faz processo de angiogênese (visto 
que já houve a inflamação inicial, já houve a destruição de células e, se as células espumosas estão morrendo, 
o corpo entende que o tecido está sofrendo → quando há perda de células acontece angiogênese, por causa 
do TGF-β, ou hiperplasia). 
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As células que morrem sinalizam para as células vizinhas que elas precisam se replicar, então tem-se a 
hiperplasia da musculatura lisa que está embaixo da camada íntima e começa a ter processo de 
angiogênese no local da perda de células → começam a aparecer vasos ao redor da placa. Isso é ruim porque, 
assim, a placa não para de crescer (como a pessoa não entende que está doente, ela continua com os hábitos 
alimentares ruins). 
 
À medida que essa placa cresce, ela exerce uma pressão sobre o endotélio, que começa a entrar a luz do vaso, 
que vai ter menos espaço para a passagem do sangue. Quanto maior a placa, maior a oclusão do vaso. Quanto 
mais essa placa cresce, isso é sinal que a deposição de LDL ainda está acontecendo, ainda está havendo 
morte celular e o processo inflamatório. Quando a angiogênese começa ao redor da placa, os vasos preenchem 
o espaço. Vasos sanguíneos possuem baixa elasticidade e, se a placa cresce, ela começa a esticar os vasos, 
o que pode levar ao rompimento, que leva ao extravasamento de sangue. 
 
Com o extravasamento de sangue, ocorre hemostasia. Há duas formas de ativar a cascata de coagulação, a 
via intrínseca e a extrínseca. Se ocorrer dano tecidual devido ao rompimento de um vaso, há ativação da via 
extrínseca e exposição do fator tecidual, o que gera ativação plaquetária. 
 
Tem-se início a formação do trombo primário. O sangramento começa de dentro do tecido para fora (a luz 
do vaso) e quanto mais fatores de coagulação passam, maior a agregação plaquetária ocorre e maior o trombo 
fica, o que gera maior oclusão do vaso, devido ao processo de trombose. Ocorre, então, mais isquemia, 
gerando diminuição da oferta de oxigênio, o que leva a, mais uma vez, ao dano celular, devido a menor 
oxidação, isso leva à morte das células, causando infarto. 
 
INFLAMAÇÃO: HÁ COMO MEDIR? 
 
Alguns estudos mostram que a PCR (Proteína C Reativa Ultrassensível) pode ser utilizada como um 
marcador inflamatório para detecção inicial de doenças ateroscleróticas. 
 
Algumas citocinas, como a Interleucina-1 (IL-1), IL-6 e o Fator de Necrose Tumoral-α (TNF-α), podem regular 
a síntese de PCR. Estudos prévios mostram que esta proteína pode exercer importantes efeitos 
pró-inflamatórios e, quando se liga a moléculas resultantes de inflamação ou infecção, desencadeia a ativação 
do complemento, o que leva à lesão tecidual. 
 
Dados da literatura mostram que há forte correlação entre valores elevados de PCR em indivíduos com 
sobrepeso ou obesidade. A presença de hiperglicemia, dislipidemia, os valores aumentados de PCR e o risco 
de SM também são afetados pelo sobrepeso/obesidade em crianças, o que leva ao risco de comorbidades 
futuras. 
 
A hiperglicemia relaciona-se à inflamação devido à formação de produtos avançados de glicação (AGEs), 
que podem levar à síntese de IL-6, à ativação de macrófagos e ao estresse oxidativo, o que culminaria com 
a produção de PCR, contribuindo para a inflamação. Os AGEs derivam da reação não enzimática da glicose 
(além de sua oxidação) com proteínas, lipídeos e também ácidos nucleicos, levando ao estresse oxidativo e 
ao subsequente desenvolvimento de processos inflamatórios e trombóticos; essas condições explicam, 
em parte, a relação do DM com os eventos cardiovasculares. 
 
Os AGEs elevam a produção de espécies reativas de oxigênio, prejudicando a função dos sistemas 
antioxidantes. Por outro lado, os AGEs também são produzidos em situações de oxidação, o que contribui 
para as complicações crônicas do DM. Sua ação inicia-se pela sua ligação ao receptor de AGE (RAGE). 
 
Ocorre também ativação de NF-κB (fator nuclear - kappa β), que ativa a transcrição de citocinas pró-
inflamatórias, como a IL-6 e o MCP-1 (peptídeo 1 quimiotático de monócitos), intensificando a resposta 
inflamatória. 
 
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A elevação da PCR também está presente na gênese da aterosclerose e mesmo modestas alterações podem 
ser preditoras de eventos cardiovasculares. Seus níveis aproximadamente triplicam na presença de risco 
de doenças vasculares periféricas. Dessa forma, a PCR pode predizer eventos cardiovasculares, já que 
representa um fator de risco independente de desenvolver DCV. 
 
Em conclusão, pode-se inferir que a PCR se associa à morbidade cardiovascular e está fortemente 
relacionada ao número de componentes da SM; porém, há uma correlação mais forte com a adiposidade 
do que com a sensibilidade insulínica ou o controle glicêmico. No entanto, algumas limitações devem ser 
levadas em consideração, pois seus níveis séricos podem elevar-se transitoriamente por duas a três semanas 
depois de uma grande infecção, trauma ou evento isquêmico agudo. 
 
ATEROSCLEROSE: ALGUNS ASPECTOS INFLAMATÓRIOS 
 
Os fatores de risco de formação de placas aterogênicas têm relação com o estilo de vida (dieta aterogênica, 
sedentarismo, obesidade, tabagismo, etilismo) e outros fatores como a RI (ou DM), a hipertensão arterial, a 
hipertrigliceridemia, os baixos níveis de HDL-c e LDL-c oxidado, e as alterações nos valores de homocisteína, 
de PCR-us, do fator VII de coagulação, do ativador tecidual do plasminogênio e do PAI-1. 
 
A aterosclerose é uma DCV, caracterizada pela inflamação crônica da parede da artéria e consequente 
formação de placas, assim comopela ativação de diferentes células inatas do sistema imune que estão 
envolvidas diretamente na gênese do depósito das substâncias constituintes destas placas, que são compostas 
principalmente de lipídios, cálcio e células inflamatórias. 
 
As lesões ateroscleróticas são, de fato, uma série de respostas celulares e moleculares altamente específicas 
e dinâmicas, essencialmente inflamatórias, por natureza. Em pacientes vulneráveis, a aterosclerose se 
desenvolve por meio da influência de condições que traumatizam o endotélio, como envelhecimento, 
tabagismo, hipertensão arterial sistêmica, hipercolesterolemia, diabetes e a própria obesidade. Esses fatores 
danificam o endotélio e estimulam uma reação inflamatória/proliferativa na parede vascular. 
 
O processo inflamatório, além de aumentar o risco de hipertensão e DM2, também promove elevação dos 
níveis de citocinas, o que está diretamente relacionado a recrutamento de monócitos e infiltração de 
macrófagos na parede arterial, com formação da placa. Como são processos lentos e assintomáticos, os 
sinais podem demorar anos para se manifestar; assim, o uso de marcadores como a PCR-us é importante 
indicador. A presença de hipertensão também se relaciona com o aumento do estresse oxidativo e 
consequente desencadeamento do processo inflamatório na parede dos vasos. 
 
A hiperglicemia e o desenvolvimento do DM relacionam-se com o desenvolvimento da aterosclerose por 
diferentes mecanismos. Talvez o mecanismo mais bem estudado seja o que tange aos AGEs, que se 
relacionam à gênese da placa, mas também podem ser acumulados nas lesões. Estes produtos são 
mediadores de lesão endotelial, inflamação e alterações lipídicas – como, por exemplo, a oxidação da LDL-
c que, nesta condição, são altamente aterogênicas, pois os macrófagos envolvidos na formação da placa têm 
receptores scavenger para captação de LDL-c oxidada; observe-se que, com o tempo, esses macrófagos se 
tornam células espumosas. Estes eventos são seguidos pelo recrutamento de células inflamatórias para 
a parede dos vasos. 
 
Em monócitos, a PCR-us também está relacionada com a estimulação da produção do fator tecidual, que 
é um ativador extrínseco da cascata de coagulação. A PCR também atua como reguladora da produção de 
óxido nítrico no endotélio vascular e coordena a produção e a secreção de várias citocinas pró-inflamatórias 
por adipócitos. 
 
Dados da literatura mostram que a elevação dos níveis de fibrinogênio, fibrina e produtos de degradação do 
fibrinogênio tem relação com a formação e o desenvolvimento da placa de ateroma. O fibrinogênio exerce 
papel fundamental na formação e no crescimento da placa de ateroma, além de ser precursor de trombos 
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murais. Ele também está envolvido nos mecanismos de agregação plaquetária e injúria da célula 
endotelial, que exercem papel na formação do trombo. Valores elevados de fibrinogênio associados à 
presença de outros fatores de risco, como hipertensão, tabagismo, sedentarismo, dislipidemia e RI, elevam os 
riscos de formação de trombos. Assim como a PCR-us, o fibrinogênio é considerado um fator de risco 
independente para a DCV. O aumento de fibrinogênio, fibrina e produtos de degradação do fibrinogênio podem 
levar à esclerose das paredes dos vasos e ao estreitamento do lúmen, além de contribuírem com a ruptura da 
placa. 
 
Outro marcador de inflamação é o CD40, expresso por linfócitos T e por plaquetas ativadas, além de ser 
expresso por células endoteliais na superfície de células musculares lisas e em macrófagos. 
 
A exacerbação da inflamação aumenta a instabilidade da placa aterosclerótica, fazendo com que haja 
maior vulnerabilidade de eventos coronarianos recorrentes. Esta instabilidade leva à obstrução de pequenos 
compartimentos vasculares ou mesmo à formação de trombos, que podem levar a obstruções mais graves. 
A degradação da capa fibrosa por ação de metaloproteinases de matriz (MMPs) e a neovascularização nas 
placas são processos implicados na instabilidade da placa. 
 
Com o exposto, pode-se reafirmar que a inflamação tem papel imprescindível na gênese e na progressão 
da aterosclerose. Outro fator importante, já comentado no contexto dos AGES, é o NF-κB, que induz a 
expressão de vários mediadores químicos de inflamação, contribuindo para a formação e o 
desenvolvimento da placa aterosclerótica. 
 
Fonte: Artigo Síndrome metabólica, aterosclerose e inflamação: tríade indissociável?, de Sandra Maria Barbalho, Marcelo Dib 
Bechara, Karina Quesada, Márcia Rocha Gabaldi, Ricardo de Alvares Goulart, Ricardo José Tofano e Rodrigo Galhardi Gasparini.