Leucemias Crônicas e Neoplasias Mieloproliferativas

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LEUCEMIAS CRÔNICAS
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
➔ Introdução:
◆ Síndromemieloproliferativa crônica 15-20% de todas as leucemias
◆ Os clones neoplásicos seguem o curso normal de maturação até as
células finais (granulócitos, hemácias, plaquetas), logo, não há
bloqueio de maturação
◆ Pico de incidência = vida adulta, 55 anos
➔ Patogênese:
◆ Translocação do cromossomo 9 com o 22 levando a formação do
gene BCR-ABL - cromossomo Filadélfia
◆ O gene BCR-ABL chega na medula óssea e determina que o CD34
produza a linhagemmieloide de forma intensa
➔ Manifestações clínicas:
◆ Fase crônica = paciente assintomático que em 3 a 5 anos pode
evoluir para outras fases caso sem tratamento
● Hiperplasia medular e capacidade aumentada de maturação
das células mieloides
● As manifestações no sangue periférico são facilmente
controladas pela terapia medicamentosa convencional
● Melhor momento para diagnóstico
● Principal achado físico = esplenomegalia
● Anemia normo normo + hiper leucocitose + trombocitose
● Exames:
○ Leucocitose com desvio à esquerda
○ Granulocitose com predomínio de um ou não (todos os
elementos da linhagem granulocítica estão presentes
no sangue periférica)
○ FA de leucócitos diminuída
○ Cromossomo Filadélfia
○ Mielograma com hiperplasia mielóide
○ LDH elevada
○ Hiperuricemia (devido a destruição celular) - gota?
○ Transcobalamina e B12 séricos elevados
● Biópsia óssea: não é feita normalmente - esclarece outras
síndromes mieloproliferativas
◆ Fase acelerada = momento da transformação da LMC em uma
leucemia aguda. Leva emmédia 2 meses
● Resistente à terapia medicamentosa
● Quadro clínico:
○ Febre
○ Emagrecimento
○ Pouca resposta aos citorredutores
○ Mal estar geral
○ Anemia
○ Trombocitopenia
○ Leucocitose commaior número de células imaturas
○ Mielograma com percentual de blastos elevados + 10%
○ Blastos no sangue periférico
◆ Fase blástica = LMC que se transformou em LMA. Fase grave em que
o sangue periférico tem muitos blastos com a ocorrência do hiato
leucêmico (muitos mieloblastos, sem a presença dos intermediários
e com segmentados e bastões)
● A LMC em FB, também resistente à terapia convencional, é
agressiva, com quadro clínico da leucemia aguda e
permitindo ao doente uma sobrevida muito curta
● Tríade clínica de 4 critérios:
○ Anemia
○ Infecção
○ Sangramento
○ Dor óssea
➔ Quadro clínico:
◆ 20-50% assintomáticos
◆ Sintomáticos
● Fadiga
● Sangramento
● Perda de peso e sudorese
● Plenitude abdominal
● Esplenomegalia
➔ Diagnóstico:
◆ Inicialmente suspeitado diante de leucocitose acentuada (> 25.000 a
50.000/mm³) num paciente com esplenomegalia
◆ Definitivo:
● Cariótipo = mostra mutação do Filadélfia, porém demora 40
dias
● PCR qualitativo = informa a mutação do cromossomo
Filadélfia 9/22
◆ Diferencial = reação leucemoide, síndromes mieloproliferativas (P.
vera, mielofibrose idiopática, trombocitemia essencial) e LMMC
(leucemia mielomonocítica crônica)
◆ Hematoscopia = mostra todas as células da série neutrofílica desde
mieloblastos até neutrófilos maduros com blastos em < 2% na fase
crônica da doença
◆ Medula óssea = hiperplasia granulocítica com padrão de maturação
preservada, aumento da fibrose reticulínica e da vascularização,
blastos aumentados dependendo da fase
➔ Complicações:
◆ Crise de gota = altas concentrações de bases purínicas e
pirimidínicas devido a intensa produção e destruição celular na LMC.
Com isso o paciente tem hiperuricemia e hiperuricosúria
● Além da gota pode ter falência renal
● Alopurinol = usado para evitar crises de gota
● Hidratação = para diluir ácido úrico e evitar crise renal
◆ Síndrome de Lise tumoral
◆ Acidentes vasculares isquêmicos = sangue muito viscoso pelo
grande número de células - facilita acidentes vasculares
◆ Insuficiência renal
➔ Tratamento:
◆ Hydreia
● Usado somente para reduzir o número de células, mas não
trata a causa base que é a mutação do cromossomo filadélfia
◆ Interferon
● Uso diário por 6 meses
● Pode reverter 30% das mutações do cromossomo filadélfia,
mas essa é uma droga commuitos efeitos adversos
◆ Imatinibe (Glivec)
● A mutação 9/22 do cromossomo filadélfia é mantida por uma
tirosina quinase específica que atua sustentando a mutação
● Inibe especificamente a tirosina quinase "mutante" codificada
pelo gene BCR-ABL
● A taxa de reversão da doença com o uso do Imatinib, por
estágio clínico, é a seguinte:
○ Fase crônica: 94%;
○ Fase acelerada: 60%;
○ Fase blástica: 35%
● O principal objetivo da terapia com imatinibe é a obtenção de
uma resposta citogenética completa. Isto é:
○ Desaparecimento das células carreadoras do
cromossomo Filadélfia no estudo citogenético do
aspirado de medula óssea
○ Após 12-18 meses de tratamento
● Efeitos adversos são leves a moderados, incluindo anasarca,
náuseas, diarreia, hemorragias, cãibras e rash cutâneo
● Em casos de falha terapêutica com imatinibe, opta-se pelas
segundas opções: - Dasatinibe (Sprycel) ou o nilotinibe
(Tasigna)
◆ Dasatinibe (Sprycel) ou o nilotinibe (Tasigna)
● São mais potentes que o imatinibe
● São capazes de "salvar" até 90% dos pacientes em falência
terapêutica
● Em caso de falha terapêutica -> Transplante Alogênico de
Células Hematopoiéticas: baixas possibilidades de cura
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA
➔ Introdução:
◆ Representa 30% das leucemias, acometendo mais a população idosa
do sexo masculino
● Idade média ao diagnóstico = 72 anos
◆ Colocada ao lado dos linfomas, no grupo das neoplasias ou
síndromes linfoproliferativas
◆ É considerada uma neoplasia hematológica de curso indolente
● Acúmulo progressivo de linfócitos neoplásicos (maioria das
células paradas no G0/G1 do ciclo celular)
● Imunofenótipo característico
➔ Patogênese:
◆ O clone neoplásico é um linfócito B maduro que tem sua fase de
diferenciação bloqueada, isto impede a sua transformação em
plasmócito, a célula produtora de anticorpos
◆ Este linfócito possui bastante IgM no citoplasma, mas muito pouco
na membrana
◆ Os principais marcadores imuno-histoquímicos são o CD5 (é um
marcador normalmente encontrado em linfócitos T) e o CD23, junto
da negatividade do FMC7
◆ Diferente das outras leucemias, a LLC é uma doença "cumulativa", e
não "proliferativa"
● Os linfócitos B neoplásicos CD5+ são células de turnover lento,
com uma meia-vida bem superior à do linfócito B normal,
provavelmente pelo fato de apresentarem um bloqueio de
maturação
● Os linfócitos B neoplásica CD5+ permanecem por muito
tempo no estágio GO de maturação
◆ A evolução da doença é o acúmulo desses linfócitos clonais na
medula óssea, passando em seguida para o sangue periférico e
atingindo os linfonodos, baço e fígado
◆ O paciente vai se tornando debilitado e extremamente propenso a
morrer de infecções bacterianas, pois os linfócitos neoplásicos não
desenvolvem competência imunológica
➔ Manifestação clínica:
◆ Linfocitose expressiva no hemograma:
● Na LLC, por definição, a linfocitose é > 5.000/mm³
◆ Adenomegalia cervical:
● Os linfonodos aumentados inicialmente são inferiores a 2 cm,
móveis e de consistência elástica, sugerindo benignidade
● Posteriormente, evoluem para um aumento de tamanho e
confluência, podendo se apresentar como grandes massas
cervicais
● A adenomegalia pode se generalizar, acometendo inclusive
linfonodos viscerais
◆ Pode ter esplenomegalia e hepatomegalia + hipogamaglobulinemia
➔ Classificação / Estadiamento das LLC pelo RAI:
◆ Estágio 0 - somente a linfocitose (sobrevida > 10 anos)
◆ Estágio I - sintomas do estágio 0 + linfadenopatia (sobrevida = 8
anos)
◆ Estágio II - sintomas do estágio I + hepatomegalia e/ou
esplenomegalia (sobrevida = 6 anos)
◆ Estágio III - sintomas do estágio II + anemia não hemolítica, com Hg
< 11 g/dl (sobrevida = 2 anos)
◆ Estágio IV - sintomas do estágio III + plaquetopenia < 100.000/mm³
(sobrevida = 2 anos)
➔ Diagnóstico:
◆ O diagnóstico é confirmado por um dos seguintes critérios:
● Linfocitose persistente > 10.000/mm³ + aspirado de medula
óssea com > 30% de linfócitos (normal: até 10%) ou
● Linfocitose persistente > 5.000/mm³ + aspiradode medula
óssea com > 30% de linfócitos + imunofenotipagem revelando
marcadores de linfócito B maduro em conjunto com o
marcador CD5
◆ Resumindo: imunofenotipagem com CD5 e CD23 positivos
● Linfocitose clonal persistente > 5.000/mm³
○ Linfócitos pequenos, cromatina agrupada, nucléolos
ausentes, citoplasma escasso, aparência homogênea.
manchas de Gumprecht (restos celulares)...
● Ig de superfície de baixa intensidade (maioria IgM - IgM / IgD)
○ Positivos = CD23, CD19, CD20 (fraco), CD5
➔ Tratamento:
◆ Somente os estágio III e IV de RAI necessitam de tratamento.
Contudo, alguns médicos já começam tratamento no estágio II de
RAI (inclusive o professor Carmelo)
◆ Indicações:
◆ Outra indicação de tratamento é quando o paciente está com
250/300 mil leucócitos. Antes disso, o risco de hiperviscosidade é
bemmenor
◆ Possíveis associações:
● Venclexta + Ibrunibe
● Venetoclax + Rituximav
● Anti-CD20 + Venclexta
● Fludarabina + Rituximab
● Fludarabina + Rituximabe + Ciclofosfamida
● Bendamustina + Rituximabe
◆ Rituximab
● É a droga contra linfócito B (Anti-CD20)
◆ Ibrutinibe (Imbruvica)
● Esse fármaco inibe a tirosina quinase de Bruton, que tem o
papel de sinalizar na superfície do blasto a sua duplicação
● Quando inibida essa proteína, a célula não consegue se dividir
● Esse fármaco é ótimo na síndrome linfoproliferativa B crônica
● Efeitos adversos: principalmente cardiológicos, como
arritmias.
◆ Venclexta
● Nas doenças linfoproliferativas ocorre produção de uma
proteína (BCL-2) que inibe a apoptose da célula neoplásica
● O venoclaste atua inibindo essa proteína anti-apoptótica
(BCL-2)
➔ Linfocitose Monoclonal:
◆ < 5.000 linfócitos clonais/mm³
◆ Ausência de linfadenomegalia ou hepatoesplenomegalia
◆ Ausência de manifestações autoimunes
◆ Ausência de outras manifestações linfoproliferativas
◆ Pico monoclonal pode estar presente
◆ Baixo risco de evolução para LLC
◆ Baixa incidência de alterações citogenéticas
NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS
INTRODUÇÃO
➔ Pontos importantes:
◆ Doenças clonais da célula tronco hematopoiética
◆ Hipersensibilidade de progenitores hematopoiéticos a fatores de
crescimento fisiológicos
◆ Ativação da via de sinalização da tirosino-quinases
◆ Mieloproliferação acompanhada de um estado inflamatório
secundário caracterizado por alterações no estroma da medula
óssea e expressão anormal de citocinas
◆ Caráter crônico com possibilidade de evolução para falência medular
e LMA
➔ Classificação - OMS 2008:
◆ LMC, BCR-ABL +
◆ Policitemia Vera
◆ Mielofibrose primária
◆ Outras: leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica,
mastocitose e leucemia crônica atípica / NMP não classificável
➔ Estruturas importantes:
◆ Cromossomo Filadélfia (Ph) = translocação do gene ABL do
cromossomo 9 para o cromossoma 22 ao lado do gene BCR -. gene
híbrido BCR-ABL
● Gene ABL normal codifica um receptor negativo de tirosino
quinase que regula o crescimento celular
● A justaposição do ABL ao lado de sequências do BCR resulta
em aumento da atividade da tirosino quinase, o que leva a
uma proliferação independente de fator de crescimento e
ainda aumenta a transcrição do MYC e BCL 2, o que protege a
célula da apoptose
◆ JAK = proteínas com atividade tirosino quinase localizadas no
domínio intracelular de receptores de citocinas e fatores de
crescimento - ativa a STAT que se desprende do receptor e entra no
núcleo para iniciar a transcrição dos genes alvo
● JAK2V617F - mutação que leva a perda do controle inibitório,
gerando hiperativação da quinase com consequente
hiperproliferação celular
○ Exclusiva das células hematopoiéticas
○ Associada a elevados níveis de Hb, WBC e idade
➔ Manifestações clínicas:
◆ Início insidioso
◆ Comportamento crônico
◆ Leucocitose, eritrocitose e trombocitose
◆ Hepatoesplenomegalia - sequestro pelo excesso de sangue,
hematopoiese extramedular ou infiltração leucêmica
◆ Proliferação medular de uma ou mais linhagens (granulocítica,
eritróide e/ou megacariocítica)
◆ Fibrose medular por ativação megacariocítica ou clonal
◆ Sangramentos, doença de VonWillebrand adquirida, trombose
➔ Estratificação das doenças mieloproliferativas:
➔ BCR-ABL negativo:
◆ Mielofibrose, policitemia vera, trombocitemia essencial, mastocitose,
leucemia neutrofílica crônica e leucemia eosinofílica crônica
◆ Tratamento:
● Geral
○ Modificação de fatores de risco cardiovasculares: HAS,
DM, tabagismo, dislipidemia e obesidade devem ser
controlados
○ Individualizar o tratamento - risco da doença x riscos do
tratamento
○ AAS - redução de eventos trombóticos na TE e PV
● Específico
○ Hidroxiuréia -> antimetabólito que previne a síntese de
DNA por meio da inibição da ribonucleoside reductase,
atua nos estágios iniciais da mielopoiese (reduz
proliferação das 3 séries), EC = febre, toxicidade
hematológica, lesões de pele, náuseas e epigastralgia
○ Anagrelide -> inibe a diferenciação e proliferação
megacariocítica, não afeta a leucometria, mas anemia é
comum e progressiva, usar apenas em casos com
trombocitose associada
○ IFN-alfa -> suprime a proliferação de progenitores
hematopoiéticos com efeito inibitório direto na célula
progenitora do fibroblasto e antagoniza a ação de
fatores de crescimento derivados de plaquetas -
potencial leucemogênico nulo
○ Busulfan -> VO, mielossupressor de longa duração, usar
em períodos intermitentes, remissão prolongada,
toxicidade hematológica mais intensa, potencial
leucemogênico importante (não usar em jovens)
○ Ruxolitinibe (inibidor da JAK) -> medicações orais, boa
tolerância a curto prazo, poucos efeitos colaterais, efeito
anti-inflamatório rápido, reverte a mielofibrose (não
reduz clone JAK2V617F)
○ Transplante alogênico de medula óssea -> elevada
mortalidade, indicado somente em jovens com doença
progressiva (fase fibrótica / leucêmica),
condicionamento não-mieloablativo
◆ Prognóstico
TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
➔ Quando suspeitar?
◆ Trombocitose persistente inexplicada (plaquetas > 450.000)
◆ Diagnóstico de exclusão
● Diferenciais = outras BCR-ABL negativas, hemorragia ou
deficiência de ferro, infecção ou inflamação, hipoesplenismo,
anemia hemolítica, crioglobulinemia, fragmentação
eritrocitária…
➔ Epidemiologia:
◆ Idade de apresentação = 50-60 anos
◆ Mesma incidência em homens e mulheres
◆ Raramente ocorre em crianças
➔ Critérios diagnósticos: (todos devem estar presentes!)
◆ Trombocitose mantida > 450.000 x 10^6/L
◆ BMO = proliferação principalmente ma linhagem megacariocítica
com aumento no número de megacariócitos maduros e gigantes,
dispersos na amostra. Sem aumento significativo do setor eritróide
ou granulocítico
◆ Não preencher critérios para outras neoplasias mielóides
◆ Presença de JAK2V617F ou outro marcador clonal
● Na ausência desse marcador, descartar trombocitose reativa
➔ Manifestações clínicas:
◆ Maioria assintomático
◆ Trombocitose - Trombose em 10-15% (arterial ou venosa) - além do
número elevado de plaquetas, elas estão patologicamente ativadas
◆ Leucocitose - aumenta o risco trombótico
◆ Sintomas microvasculares em 20%
● Eritromelalgia
● Cefaleia
● Distúrbios visuais transitórios
◆ Esplenomegalia
➔ Exames complementares:
◆ Histopatológico = megacariócitos gigantes e hiperlobulados, fibrose
reticulínica grau 3 ou 4 em 15-20% dos casos – risco aumentado para
transformação mielofibrótica, trombose ou hemorragia porém não
muda a SG -, hiperplasia mielóide e megacariocítica com
agrupamento de megacariócitos atípicos
◆ Citogenética = trissomia 8, trissomia 9, deleção 20q e 13q, presente
em apenas 5% dos casos ao diagnóstico, não tem significado
prognóstico
◆ Biologia molecular = não substitui a BMO, mutações no MPL em 4%
dos casos
● JAK2V617F - 50% dos casos, confere risco aumentado de
trombose venosa e arterial
➔ Tratamento:
◆ Objetivos = desaparecimento dos sintomas e normalização da
contagem plaquetária, redução de eventos trombóticos e normalizar
contagem leucocitária pelo risco de trombose envolvido
◆ AAS
● Para todos sem contra-indicação, reconsiderar apenas no
baixo risco verdadeiro● Não fazer se plaquetas > 1.000.000 pelo risco de sangramento
◆ Citorredução
● Indicado para todos de alto risco ou com complicação
hemorrágica prévia grave
● Hidroxiuréia - 1ª linha
● Anagrelide - 2ª linha
● IFN - evitar em idosos pelos efeitos colaterais
● Busulfan - efeito mais leucemogênico
➔ Complicações tardias:
◆ TRANSFORMAÇÃO FIBRÓTICA
● Incidência aumenta com a duração da doença
● 3-10% na 1ª década após o diagnóstico, 6-30% na 2ª década
● Afastar Mielofibrose Primária
● Mais frequente em pacientes com reticulina grau 3 ou 4 no
diagnóstico
◆ TRANSFORMAÇÃO LEUCÊMICA
● Incidência aumenta com a progressão da doença
● 1-2.5% na 1ª década após o diagnóstico, 5-8% na 2ª década
● Estudos incluíram pacientes que usaram agentes alquilantes
como tratamento
● Principal causa de morte entre pacientes com idade < 60 anos
● Fator de risco: elevada contagem deWBC no diagnóstico
● Em pacientes jovens, considerar tratamento com drogas
não-leucemogênicas
POLICITEMIA VERA
➔ Definições:
◆ Doença mieloproliferativa clonal, crônica e progressiva com início
insidioso e sobrevida prolongada
◆ Policitemia = “muitas células no sangue” -> aumento da massa de
células vermelhas
◆ Relativa x absoluta
◆ Primária x secundária
➔ Critérios diagnósticos:
◆ Presença dos 2 critérios maiores + 1 menor ou do primeiro critério
associado a dois menores
● Maiores
○ Hemoglobina > 18.5 em homens ou 16.5 em mulheres
OU outra evidência de aumento da massa eritrocitária
○ Presença da JAK2V617F
● Menores
○ BMO evidenciando hipercelularidade com hiperplasia
das 3 linhagens
○ EPO sérica baixa
○ Formação de colônia eritróide endógena in vitro
➔ Epidemiologia:
◆ DMPmais comum – 2,5 casos/100 mil pessoas / ano
◆ Ligada a exposição à radiação, petróleo, inseticidas, solventes
orgânicos
◆ Predisposição genética
◆ Homem > Mulher 2:1
◆ Idade média 60 anos, extremamente raro se < 30 anos
◆ Em crianças, a manifestação inicial geralmente é a sínd. Budd-Chiari
➔ Manifestações clínicas:
◆ Sintomas
● Maioria assintomático
● Esplenomegalia
● Cefaléia, pletora, sudorese, astenia – 30 – 40%
● Prurido – ocorre em até 40% dos casos, geralmente agravado
pelo banho
● Sintomas cardiovasculares
◆ Trombose
● Ocorre por hiperativação plaquetária decorrente do aumento
da síntese de tromboxano A2.
● 12-39% dos casos no DG, 40-60% nos primeiros 10 anos de
doença
● Maioria arterial (75%) com AIT ou AVC
● Síndrome de Budd-Chiari (trombose veia hepática) – até 10%
dos casos, podendo preceder a alteração hematológica
● JAK2V617F positivo em até 60% dos casos de Budd-Chiari e
40% dos casos de trombose de veia porta
◆ Sangramento – 2-20% dos casos, maioria de baixa gravidade porém
podendo acometer TGI com complicações fatais
◆ Hipertensão pulmonar
➔ Fases:
➔ Exames complementares:
◆ Eritrocitose
◆ Leucocitose neutrofílica, basofilia em 2/3 dos pacientes com doença
avançada
◆ Trombocitose em 50% dos casos, em 10% > 1.000.000
◆ pO2 discretamente aumentado
◆ Pesquisa da mutação JAK2V617F
◆ Dosagem de EPO sérica – baixa e permanece baixa mesmo após
flebotomia
◆ JAK positivo + EPO baixa = PV muito provável
◆ Biópsia de medula óssea = hipercelular com aumento do número de
precursores eritróides e megacariócitos, sem fibrose importante
◆ Citogenética / biologia molecular = 10-25% tem alteração no
cariótipo, deleção 20q, trissomia 8 e 9 e 13q, JAK2V17F presente em
90% dos casos
➔ Tratamento:
◆ Sem tratamento = sobrevida de 18 meses - trombose
◆ Objetivos = reduzir o volume sanguíneo o mais rápido possível com
flebotomia e manter Ht < 42% para mulheres e < 45% para homens
◆ Evitar doses excessivas de agentes quimioterápicos
◆ Tratar hiperuricemia com alopurinol
◆ Não realizar procedimentos cirúrgicos até que Ht e plaquetas
permaneçam normalizados por 2 semanas consecutivas
◆ Flebotomia = baixo risco (jovens sem trombose prévia), alvo HT <
45%, melhora cefaleia, não afeta leucócitos e plaquetas, não repor
ferro
◆ Aspirina = reduz a mortalidade em 46%, risco de sangramento muito
pequeno, recomendado em todos os pacientes sem história de
sangramento ou intolerância gástrica
◆ Baixo risco
● Pacientes < 60 anos, plaquetas < 1500 mil, sem história prévia
de trombose
● Flebotomia + AAS em baixa dose (100 mg/dia)
● Não fazer AAS se história prévia de hemorragia
● Associar anti-histamínicos, se prurido
● Em caso de sintomas sistêmicos, prurido refratário ou
esplenomegalia dolorosa - iniciar tratamento mielossupressor
◆ Alto risco
● Pacientes > 60 anos ou história prévia de trombose ou
plaquetas > 1.500.000
● Flebotomia + AAS 100mg/dia + HU (dose inicial de
30mg/kg/dia)
● Avaliar redução da dose após controle
● Se falha ou intolerância à HU – IFN ou busulfan (4-6 mg/dia
por 6-8 semanas) – suspender quando o hemograma
normalizar ou plaquetas < 300 mil
● Em caso de recaída após a suspensão, reiniciar na mesma
dose
● Pacientes com a mutação, hemograma normal e trombose
grave deve ser indicação de citorredução por HU - causa da
trombose é a hiperproliferação
➔ Prognóstico:
◆ Principal causa de morte é a trombose, seguido da transformação
leucêmica
◆ O risco para eventos trombóticos aumenta com a idade e o passado
de eventos vasculares
◆ 40% óbito por complicações cardiovasculares (IAM, AVC isquêmico)
MIELOFIBROSE PRIMÁRIA
➔ Introdução:
◆ DMPc menos frequente
◆ Incidência estimada 1.5/100.000 habitantes
◆ A idade média de apresentação é de 67 anos
◆ Existe uma forma familiar rara encontrada em crianças
◆ Descartar causas de MF secundária
➔ Critérios diagnósticos:
➔ Manifestações clínicas:
◆ Normalmente assintomáticos
◆ Sintomas gerais: fadiga, febre, inapetência, hiporexia
◆ Sintomas relacionados à pancitopenia: cansaço,
sangramentos/trombose, infecções de repetição
◆ Hepatoesplenomegalia (hematopoiese extramedular), 20% dos casos
apresentam somente esplenomegalia
➔ Exames complementares:
◆ Laboratório = hemograma e hematoscopia (apresentação clássica):
anemia, leucoeritroblastose no sangue periférico, presença de
dacriócitos (hemácias em lágrima), leucocitose e trombocitose
◆ Medula óssea = aspirado frequentemente seco, “dry tap”
● BMO: fibrose reticulínica. megacariócitos agrupados, atípicos
◆ Cariótipo / biologia molecular = Citogenética: Cariótipo alterado em
30% dos casos. Alterações mais frequentes: 13q-, 20q- e 8+
● Mutação da JAK2 V617F e/ou MPL 515W em até 70% dos casos
➔ Critérios prognósticos:
◆ Idade > 65 anos
◆ Trombocitopenia < 100.000 x 10^6/L
◆ Hemoglobina < 10g/dl
◆ Leucócitos > 25.000 x 106/L
◆ Necessidade transfusional
◆ Sintomas constitucionais: perda de peso superior a 10% em 1 ano,
febre ou sudorese noturna persistindo por mais de 1 mês.
◆ Blastos circulantes > 1%
◆ Cariótipo desfavorável: Cariótipo complexo ou 1 ou mais
anormalidades incluindo +8, -7/7q, i(17q), inv(3), - 5/5q, -12p ou
rearranjo 11q23
➔ Tratamento:
◆ Indicação de tratamento: risco intermediário-2 , risco alto ou que
apresentem sintomas decorrentes da esplenomegalia ou das
alterações hematológicas
◆ TMO: tratamento curativo x morbidade – considerar em jovens de
alto risco
◆ Hidroxiuréia: redução do baço em até 35% com duração de resposta
de 1 ano. Resposta melhor em JAK2V617F positivo
◆ Esplenectomia: > 50% independente de transfusão, resposta média
de 1 ano
● Indicações: infarto esplênico recorrente, dependência
transfusional extrema, trombocitopenia refratária e
hipertensão porta
● Mortalidade relacionada ao tratamento: até 30% até o terceiro
mês de pós-operatório
● Risco elevado de trombose pós-operatória
● 20% desenvolve hepatomegalia
◆ Radioterapia esplênica em dose baixa (100-500 cGy): que causa uma
redução transitória (até 6 meses) do tamanho do órgão.
Pancitopenia prolongada em 25%, mortalidade 13%. Usar em
pacientes sem opções terapêuticas. Gera 90% de alívio dos sintomas
◆ Ruxolitinibe (inibidor da JAK2): melhora sintomática e na
esplenomegalia
◆ Imunomoduladores: Lenalidomida em pacientes com del(5q)
melhora a anemia e a esplenomegalia, aumenta risco de trombose
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA ATÍPICA
➔ Pontosimportantes:
◆ Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa caracterizada por sinais
de displasia e proliferação mielóide ao mesmo tempo
◆ Idosos, com anemia e/ou trombocitopenia, sem aumento de blastos.
◆ Não há monocitose
◆ CG: trissomia do 8 e o isocromossomo 17q podem estar presentes
◆ Prognóstico ruim, podendo haver transformação para LMA
➔ Critérios diagnósticos:
◆ WBC > 13 mil neutrofílica com disgranulopoiese
◆ Cromossoma Ph negativo, BCR-ABL negativo
◆ Sem rearranjo PDGFRA ou PDGFRB
◆ Mais de 10% de WBC são precursores neutrofílicos (promielócitos,
mielócitos ou metamielócitos)
◆ Sem basofilia absoluta, geralmente < 2% das WBCs
◆ Semmonocitose absoluta, geralmente < 10% das WBCs
◆ BMO hipercelular com proliferação e displasia granulocítica, com ou
sem displasia nas outras séries.
◆ < 20% blastos em SP ou MO
LEUCEMIA NEUTROFÍLICA CRÔNICA
➔ Pontos importantes:
◆ Proliferação de granulócitos maduros no sangue e na medula
levando à infiltração de órgãos (hepatoesplenomegalia).
◆ Presença de granulação tóxica e hipersegmentação dos neutrófilos e
FAL elevada
◆ Sobrevida é geralmente curta
◆ Alguns pacientes respondem ao interferon
➔ Critérios diagnósticos:
◆ WBC > 25mil: neutrófilos > 80%, granulócitos imaturos
(promielocitos, mielocitos, metamielócitos) < 10% e mieloblastos < 1%
◆ BMO hipercelular: granulócitos neutrofílicos aumentados em
número e percentual, mieloblastos < 5%, maturação normal,
megacariócitos normais
◆ Hepatoesplenomegalia
◆ Sem causa evidente para neutrofilia (descartar infecção, inflamação,
neoplasias)
◆ Cromossoma Ph negativo, BCR-ABL negativo
◆ Sem rearranjo de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1
◆ Sem evidência de PV, TE ou MF
◆ Sem displasia, monócitos < 1 mil
LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÔNICA
➔ Pontos importantes:
◆ Superprodução de eosinófilos na medula óssea e no sangue
periférico com infiltração de órgãos resultando em dano tecidual.
◆ Pequena tendência à progressão para LMA
◆ Citogenética: normal ou anormalidades clonais como Del(4q12),
rearranjo do 5q22, 12p16 ou 8p11
➔ Critérios diagnósticos:
◆ Eosinofilia > 1500
◆ Descartar MDS, PV, TE, MF. Cromossoma Ph e BCR-ABL negativo
◆ Não ter rearranjo em PDGFRB, PDGFRA ou FGFR1
◆ Blastos em SP e MO < 20%, sem alterações citogenéticas sugestivas
de LMA
◆ Blastos SP > 2% ou MO > 5% ou ter alguma alteração citogenética /
biologia molecular não descrita antes
MASTOCITOSE SISTÊMICA
➔ Pontos importantes:
◆ Proliferação de mastócitos morfológica e imuno fenotipicamente
anormais de forma multifocal
◆ Subtipos: indolente, agressiva, associada a outra doença clonal
hematológica ou leucemia
➔ Critérios diagnósticos:
◆ Maior + 1 menor ou 3 menores
● MAIOR
○ Infiltrado multifocal e denso de mastócitos na MO ou
órgão extra-cutâneo
● MENOR
○ Bx: mais de 25% dos mastócitos têm morfologia atípica
ou imatura
○ Pesquisa da mutação no códon 816 do KIT positiva em
SP, MO ou outro órgão extracutâneo
○ Expressão de CD2 e/ou CD25 pelos mastócitos, junto
commarcadores normais
○ Triptase sérica persistentemente elevada (não válido se
tiver outra DMPc)