Neoplasias Mieloproliferativas Crônicas - Hematologia

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Hematologia – FMBM Pamela Barbieri – T23 
Prof. Dr. Geraldo Cunha 
 
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Distúrbios clonais da célula tronco hematopoética caracterizados por proliferação de uma ou mais linhagens 
mieloides (granulocitária, eritrocitária, megacariocitária) da medula óssea. 
Velocidade de proliferação dessa doença é mais lenta. 
Células continuam no processo de maturação (células maduras são maioria). 
Pode haver uma mutação em 
qualquer uma das linhagens mieloide, de modo que haja aumento da proliferação de células maduras. 
 
 
A linhagem acometida está inteira aumentada, não só as células imaturas, como também as maduras. 
Se linhagem eritrocitária aumentada: aumento de hemácias; 
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Se linhagem plaquetária: aumento de plaquetas; 
Se linhagem granulocitária: aumento de granulócitos. 
→Proliferação aumentada, mas a maturação está preservada. 
→CLASSIFICAÇÃO: 
BCR-ABL-: Policetemia Vera, Trombocitemia Essencial, Mielofibrose (principais). 
 BCR-ABL +: Leucemia Mieloide Crônica 
 LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA 
Doença clonal maligna das células tronco hematopoéticas, caracterizada pela presença do cromossomo Filadélfia 
(Ph ou Ph1). 
Ph: 
Produto de translocação t(9;22) gerando a fusão dos genes BCR 
e ABL. 
Esse novo gene BCR-ABL codifica proteína que tem atividade de 
tirosinocinase (que regula a proliferação celular) desregulada, 
responsável pela transformação maligna da célula. 
Ph: 
As alterações moleculares produzem: 
  Hiperplasia mieloide 
  Leucocitose 
  Neutrofilia 
  Basofilia 
  Eosinofilia 
  Esplenomegalia 
→Epidemiologia: 
Constitui 14% de todas as leucemias; 
1,6 casos por 100.000hab 
Idade ao dx: 50-60 anos 
Predominância masculina discreta: 1.4:1 
Fator de risco conhecido: radiação ionizante. 
 
→QUARO CLÍNICO: trifásico 
Depende de: 
Fase da doença 
Volume da doença – leucocitose e esplenomegalia 
1 Fase inicial (fase crônica): 
Oligossintomática; mais longa (3-5 anos). 
 Fadiga, perda ponderal, sudorese noturna, febrícula, palidez cutânea, esplenomegalia. 
 Esplenomegalia (80%), infarto esplênico, compressão de vísceras ocas: estômago-plenitude gástrica. 
 Hepatomegalia. 
 Hiperviscosidade (priaprismo, zumbido, alterações visuais). 
Sangue periférico: 
 leucocitose > 25.000/mm³: neutrofilia (segmentados, bastonetes; meta/mieloblastos) , basofilia, eosinofilia; 
 anemia normo-normo; 
 plaquetas normais ou aumentada; 
 aumento DHL e ácido úrico. 
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Medula óssea: 
 intensa hiperplasia granulocítica (células em todas as fases de maturação); 
 blastos < 10% 
 fosfatase alcalina de neutrófilos diminuída. 
2 Fase acelerada: 
Sintomática; dura meses. 
 Resistência ao tratamento ou intensificação da doença sem tto. 
Aumento: 
 Esplenomegalia 
 Basofilia 
 Trombocitose ou trombocitopenia 
 Evolução clonal citogenética. 
Definição OMS: 
 Blastos entre 10-19%: 
 Sangue periférico ou medula óssea; 
 Basofilia periférica ≥ 20%; 
 Trombocitopenia < 100.000/mm³ ou trombocitose > 1.000.000/mm³. 
3 Crise blástica: 
LMC → leucemia aguda 2ªria; frequentemente fatal. 
 Blastos > 20% (MO ou SP) 
50% mieloblastos, 25% linfoblastos, 25% bifenotípica. 
Transformação da doença aguda em crônica 
 → 
Hemograma: 
 
Mielograma: 
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LMC: linhagem de células em todas as fases de proliferação. 
Lembrando que é diferente da LMA/LLA:proliferação apenas de uma célula imatura:
 
 
→DIAGNÓSTICO e MONITORIZAÇÃO: 
Hematológico – hemograma; 
Citogenética – cariótipo t(9;22). 
Molecular: BCR-ABL por FISH ou PCR. 
 
→TRATAMENTO: 
Agentes citostáticos: Interferon + citarabina → tto ruim. 
Transplante alogênico. 
Tratamento alvo: BCR/ABL: expresso em altos níveis em células leucêmicas, ausentes em células não-
hematopoéticas e normais; exibe elevada atividade tirosinacinase, super-expressão pode induzir transformação de 
células leucêmicas; atividade torisina-cinase é essencial para funcionamento do oncogene BCRABL. 
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 → Mesilato de Imatinib: 2fenilaminopirimidina – inibidor específico do BCR/ABL. 
 Bloqueia sítio de ligação do ATP do ABL, inibindo a fosforilação de substratos envolvidos na indução de 
proliferação e apoptose. Inibe PDFG e c-Kit (receptor SCF). 
TKI (inibidor da tirosinacinase): 
 Resposta ótima – manter. 
 Resposta subótima – manter; mudar para 2ª geração. 
 Falha de resposta – mudar para 2ª geração. 
 
Respostas terapêuticas: 
 
 
 
Fatores prognóstico: Scores Sokal ou ELTS – quanto mais altos, pior prognóstico. 
 
 
 
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 BCR-ABL NEGATIVA: 
Policitemia Vera (PV), Trombocitemia Essencial (TE), Mielofibrose Primária (MP) 
→POLICITEMIA VERA: 
Características: 
Doença clonal do sistema hematopoético com proliferação dos setores: 
  ERITROCITÁRIO 
  GRANULOCÍTICO 
  MEGACARIOCÍTICO 
 
 
 
Hematócrito aumentado – todo setor vermelho está aumentado: ↑ hemácias, ↑ hemoglobina. Pode ser de maneira 
isolada ou associado ao aumento de plaquetas e leucócitos. 
Esse aumento é na ausência de eritropoietina. 
→Principais características: aumento de massa eritrocitária. 
Pode evoluir para mielofibrose, SMD e leucemia aguda. 
Proliferação de colônias eritroides na ausência de eritropoietina. 
Incidência: 5 a 26 casos por 1 milhão de hab. 
10 a 20% dos pacientes apresentam anormalidades caritípicas ao diganóstico. 
Mutações tardias podem significar transformações (MF, SMD ou LMA). 
Tirosinokinae JAK2 – presente em 75-98% dos pacientes. 
 
 
→QUADRO CLÍNICO: 
Insidioso 
Apresentação média aos 60 anos 
Assintomática 
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Quanto maior a carga de hemácia, mais viscoso o sangue. Isso causa lentificação na pequena circulação → risco ↑ 
de evento tromboembólico. 
Circulação lentificada, cursa com as manifestações mais comuns (30-40%): 
cefaleia, prurido, sudorese, fraqueza, tonturas. 
Prurido após o banho: liberação de histamina de basófilos e mastócitos. 
Queixas neurológicos: vertigem, escotomas, diplopia, AIT. 
Doenças associadas: úlcera péptica, gota. 
→Histórico natural (GISP): 1213 pacientes em 20 anos – sobrevida > 15 anos; 
mortalidade 2,94 casos 100 pacientes/ano. Maior causa: eventos TE (3,4 
pctes/ano). 
Eventos tromboembólicos: 30% ocorrem antes do diagnóstico; 
40-60% durante os primeiros 10 anos; 
Sem tratamento – sobrevida média de 18 meses devido a eventos TE. 
A prevenção de eventos TE é o principal objetivo do manuseio de pacientes 
com PV. → Na PV é o retorno VENOSO que está prejudicado (tromboses 
venosas). 
 
→EXAME FÍSICO: 
Facies pletórica 
Vermelhidão violácea das orelhas de dígitos 
Esplenomegalia 
 
→ALTERAÇÕES LABORATORIAIS: 
Aumento de eritrócitos 
Neutrofilia (em 60% dos pacientes→normalmente aumento de formas maduras, sem desvio a esquerda expressivo) 
Desvio a esquerda 
Plaquetose (50%) 
Tromboastenia 
pO2 discretamente aumenta 
MO: hiperplasia (pode ser nas 3 séries) 
Hemograma: 
 
Hemácia, Hb, hematócrito ↑↑↑. 
 
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Neutrofilia sem presença de céls imaturas. 
 
→OMS – CRITÉRIOS para POLICITEMIA VERA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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→Recomendação para TRATAMENTO da POLICITEMIA VERA: 
 Obs: Citorredução – hidroxiureia: 
diminui proliferação da linhagem mieloide. 
 
 
 
 
 
 
 
 
1) Curva que demonstra aumentoda curva de 
sobrevida de quem toma AAS. 
2) Curva que demonstra aumento da sobrevida de 
pacientes com hematócrito baixo (<45%). 
 
 
 
 
FLUXOGRAMA TRATAMENTO PV: 
 
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 TROMBOCITEMIA ESSENCIAL: 
Doença clonal do sistema hematopoético, com proliferação dos setos: 
ERITROCITÁRIO 
GRANULOCÍTICO 
MEGACARIOCÍTICO 
Aumento da produção de plaquetas → plaquetose/trombocitose. 
 
→Principais características: 
Aumento da contagem de plaquetas 
Pode evoluir para mielofibrose, SMD, Leucemia Aguda. 
Incidência: 
0,6 a 2,5 casos por 100.000 habitantes 
Idade média ao diagnostico: 50-60 anos. 
Mais comum nas mulheres. 
A sobrevida é ligeiramente menor que a da população. 
Taxa de transformação em 15 anos: MF: 9,3%; LA: 2,1%. 
Tirosinokinase JAK2: presente em 25 a 60% dos pacientes. 
→QUADRO CLÍNICO: 
Indolente, assintomática. 
→EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS: 
Manifestações mais frequentes; maior causa de mortalidade. 
Risco 6,6% x 0,33% (pop normal) ao ano. 
Tromboses arteriais (60% dos casos) → IAM, AVE, isquemia arterial periférica. 
→MANIFESTAÇÕES HEMORRÁGICAS: 
Menos comuns que as TE. 
Sangramentos maiores: 0,79%/ano. 
Sítio mais comum: TGI. 
Fatores de risco: 
Leucócitos > 11.000/mm³ 
Plaquetas > 1.000.000/mm³ e DVW 2ªria → efeito paradoxal: risco de sangramento (tem tanta plaqueta que falta 
fator de coagulação). É raro. A regra são fenômenos tromboembólicos. 
 
 
 
 
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→CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS PARA TE: 
 
Dx: 4 critérios maiores ou 3 maiores e o menor. 
→CLASSIFICAÇÃO DE RISCO: 
 
→TRATAMENTO: 
 
Paciente com contagem plaquetária acima de 1 milhão e meio – hidroxiureia. Só após baixar a contagem 
plaquetária, entrar com AAS. 
CRITÉRIOS MAIORES: 
CRITÉRIO MENOR: 
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 MIELOFIBROSE PRIMÁRIA 
Epidemiologia: 0,5 casos por 100.000 habitantes. Idade média ao dx: 60 anos. 
→Características: 
Principal característica é o aumento das fibras reticulinicas. 
Fase inicial pré-fibrótica: aumento fibroreticulinico discreto e discreta hipercelularidade. 
Fase celular: aumento de toda linhagem mieloide (para tentar compensar essa fibra reticulínica). 
Fase fibrótica: fibrose aumenta muito e a medula fica hipocelular. 
 
Esplenomegalia 
Quadro leucoeritroblástico 
Fibrose medular → pancitopenia 
Anemia 
Quadro leucoeritroblástico – leucocitose discreta (aumento de granulócitos, desvio 
a esquerda e eritroblastos (eritroblasto com núcleo é contado como leucócito)). 
Presença de dacriócitos. Essas são as características displásicas de MP. 
 
 
 
Mielofibrose na fase celular (ainda 
sem citopenias importantes). 
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 Na fase inicial e na fase 
celular, a MP é de manejo mais fácil. 
Na fase fibrótica é uma doença ruim, sendo o melhor tratamento TMO. O grande problema é a faixa etária de dx da 
MP, em que os pacientes idosos não toleram o transplante. 
→CLASSIFICAÇÃO DE RISCO: 
 
 
 
 
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→TRATAMENTO: 
 
 
Basicamente utiliza-se mais hidroxiureia; imunomoduladores, que ajudam no tto da anemia. 
Inibidor de JAK2 (Ruxolitinib) – é cara, mas bastante eficaz no tto da MP, principalmente para tornar 
assintomática a anemia do paciente. Anemia melhora e esplenomegalia melhora. 
 
 
TMO: 
Vantagens: potencialmente curativo – 30-60%; 
sobrevida a longo prazo de 30-70%. 
Problemas: mortalidade em 100 dias: 10-30%; 
recaídas: 30-50%.