Opioides: Analgésicos Endógenos e Fármacos

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Filipe Libano – Universidade Nove de Julho 
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Opioides 
São analgésicos endógenos, os quais conseguem 
tirar a dor, sem perder a consciência, coordenação 
e sensibilidade. 
ÓPIO: extrato vegetal, derivado da papoula, 
contém morfina. 
OPIÓIDES: substâncias endógenas ou sintéticas 
que produzem efeitos semelhantes da morfina e 
interagem com receptores opioides. 
OPIÁCEOS: compostos que são estruturalmente 
relacionados a morfina e codeína. 
• Diferença da morfina e da codeína é somente 
uma metilação 
 
AGONISTAS ENDÓGENOS - ENDORFINAS 
Produzida no hipotálamo, no núcleo do trato 
solitário, na hipófise, na medula adrenal, no 
estômago e no intestino. 
Envolvidas no processamento da dor, modulação 
do comportamento afetivo, controle motor, 
controle do SNA e funções neuroendócrinas. 
Receptor opioide MOR: todos os agonistas atuam 
nesse receptor. Todos são acoplados a proteína Gi 
e amplamente distribuídos no SNC e medula 
espinal. 
Mi (MOR): analgesia modulada passa 
primeiramente por esse receptor, mediante 
estímulos térmicos, mecânicos e químicos. 
Kappa (KOR): fica no corno dorsal e contribui para 
analgesia e ele modula a resposta a nocicepção 
química e térmica. 
Delta (DOR): as encefalinas interagem mais 
seletivamente com os receptores na periferia. 
OPIÓIDES 
Os opioides endógenos possuem a mesma 
quantidade de aminoácidos e começam com a 
mesma sequência. 
(N-terminal): Tyr-Gly-Gly-Phe 
Quando há uma lesão, a dor chega pela fibra 
ADelta (mielinizada), mas quem contribui para que 
a dor fique, é a fibra C (amielinizada). 
• Quando estimula as fibras, tem liberação de SP 
(substância P), que é um potente vasodilatador 
e contribui para a formação de edema. 
Lesão – processo inflamatório – rompe tecido – 
expõe fosfolipídio (recruta mediador químico) e 
produz PG – PG recruta fosfolipase C para formar o 
ac. araquidônico, que é estimulado por COX e LOX. 
OPIOIDE AGE NO RECEPTOR DESSAS FIBRAS 
 
MECANISMO DE AÇÃO: quando esses receptores 
são estimulados, tem o bloqueio parcial da 
transmissão de estimulo de dor (região pré e pós 
sináptica) morfina se liga na região pré-sináptica 
(receptor acoplado a proteína Gi) e o estímulo de 
bloqueio é gerado na região pós-sináptica. 
- Quando o receptor é ativado, ele causa uma 
diminuição de adenilatociclase, e isso reduz AMPc, 
se reduz AMPc e não ativa os canais de cálcio, isso 
reduz o influxo de cálcio na região pré-sináptica, 
oque diminui a liberação de vesículas de neurônios 
que liberam glutamato → Sem glutamato, não tem 
neurotransmissor suficiente para “atiçar”, assim 
gerando a diminuição da resposta excitatória (dor). 
Morfina no receptor pós-sináptico: 
ela pode se ligar nele, pois ele tem 
a proteína Gi. Quando ele se liga, a 
subunidade beta-gama abre os 
canais de potássio (sai K+), 
causando a hiperpolarização de 
membrana → Para de conduzir PA, 
assim gerando um bloqueio do 
estímulo de dor. 
Ativação prolongada: o uso a longo prazo, causa 
uma dessensibilização do receptor, aumenta a 
tolerância, leva primeiro a dependência, depois ao 
vicio e por fim a uma intoxicação. 
ATÉ A DEPENDÊNCIA, É REVERSÍVEL 
Dependência química: causa uma síndrome de 
abstinência e deve ser tratada com opioide de T1/2 
longa (METADONA). 
Sintomas da dependência: lacrimejamento, 
hiperalgesia, bocejos, insônia, calafrios, taquicardia 
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hiperventilação, hipertermia, sudorese, midríase 
(dilatação), vômitos/diarreia e ansiedade. 
Intoxicação: tratamento é feito com antagonista 
opioide (NALOXONA). 
FENTANIL: o uso dele por mais de 5 dias ou dose 
acumulativa total de 1,5mg/kg durante uma 
internação hospitalar – 50% de chance de 
desenvolver abstinência. 
Fentanil por mais que 9 dias ou dose acumulativa 
maior que 2,5mg/kg durante a internação – 100% 
de chance de abstinência. 
 
FÁRMACOS OPIOIDES 
Todos os opióides causam o mesmo efeito, oque 
difere um do outro é a sua dosagem (de acordo 
com a via administrada). Quando menor a dose do 
medicamento para tal efeito, mais eficaz ele é. 
 
O opioide utilizado, 
depende da intensidade 
da dor, tipo (aguda ou 
crônica), tolerância, 
variabilidade genética 
quando a capacidade de metabolizar, via de 
administração e terapia combinada. 
AGONISTA TOTAL DOS RECEPTORES MOR 
Agonista fraco: codeína e tramadol CYP2D6 → 
Morfina. 
Agonista forte: fentanil (t1/2=5min), morfina 
(t1/2=2h) e metadona (t/12= 30h) 
• Agonista parcial: buprenorfina. 
• Antagonistas: Naloxona e Naltrexona. 
AGONISTAS 
MORFINA 
É um analgésico potente e indicado para dores 
agudas e crônicas (excesso dores neuropáticas). Ela 
penetra lentamente o SNC, ou seja, seu efeito é 
lento. 
AGONISTA PURO COM AFINIDADE POR MOR 
Via de administração: oral, sublingual, retal, 
subcutâneo, IV, intratectal, epidural e inalada. 
- Na administração oral, somente 25% da dose é 
absorvida, devido o efeito de 1º passagem. 
Seu t1/2 vida é de 2h e é eliminada por excreção 
renal. 
Efeitos adversos: depressão respiratória (cuidado 
com enfisema e obesidade), náuseas, vômitos, 
confusão mental, prurido, urticaria, asma, choque 
anafilático (devido a liberação de histamina) etc. 
CODEÍNA (alcaloide natural) 
Opióide natural com baixa potência analgésica e, 
por isso indicado em caso de dor leve/moderada. 
- É um pró-fármaco, ou seja, precisa passar pela 
metabolização hepática para ser ativado e então 
ser convertido em morfina. (só 10% da dose é 
convertido em morfina pela CYP2D6). 
Ela é indicada com antitussígeno, podendo ser 
associada á AINEs para tratamento de dores. 
- Seu efeito de primeira passagem é baixa. 
Efeitos adversos: são parecidos com o da morfina, 
só que mais fracos. 
FENTANILA 
Fármaco sintético, agonista de receptor MOR (U) 
com a ação similar e mais potente que a morfina. É 
usado em anestesias de ação rápida e curta (t1/2 é 
de 5minutos). 
Vias de administração: IV, intratectal, epidural, 
trans dérmica ou bucal. (VO NÃO PODE). 
OXICODONA E HIDROCODONA 
Opióides semi-sintéticos, derivados da morfina. 
Via de administração: pode ser feita por via oral, 
pois mesmo com o efeito de 1º passagem, 80% do 
fármaco ainda é absorvido. 
• Fármaco semi-sintético de morfina e codeína. 
Efeitos adversos: náuseas, constipação, 
dependência e tolerância. (pode causar alucinação 
ou euforia). 
HEROÍNA 
Opióide semi-sintético com efeito eufórico intenso 
e altamente viciante (droga de abuso). 
- O fentanil e a heroína são altamente lipofílicos, e 
por isso, conseguem atravessar a BHE (barreira 
hematoencefálica). 
Efeitos adversos: iguais aos da morfina. 
 
OUTROS ANALGÉSICOS 
TRAMADOL 
É fármaco sintético, agonista puro e fraco. Seu 
efeito é analgésico e de ação central, o qual se liga 
ao receptor MOR. 
- Ele inibe a recaptaçao de NA e serotonina 
(agonista 5HT2c), através da inibição de SERT e 
NET, aumentando assim a concentração desses NT 
(neurotransmissores) na fenda sináptica, podendo 
gerar um quadro de hipertensão). 
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- Tem efeito antitussígeno e é indicado para o 
tratamento de dor aguda leve/moderada e pode 
ser associado ou não associado aos AINEs. 
Efeitos adversos: náuseas, vômitos, tontura, boca 
seca, sedação e cefaleia. 
- Tem casos de convulsões, mas só em pacientes 
pré-dispostos. 
Não induz depressão respiratória 
 
ANTAGONISTA 
NALOXONA, NALTREXONA E NALORFINA 
São antagonistas de receptores MOR, DOR e KOR. 
Quando usados separadamente, são 
insignificantes, mas quando usados junto a um 
agonista ou sob influência de estimulação 
endógena, apresentam seus efeitos. 
- Eles se ligam as três classes de receptor, assim 
antagonizando o efeito do agonista (compete pelo 
receptor, assim deslocando a morfina). 
Usados para reverter depressão respiratória por 
intoxicação ou reversão da constipação. 
Eles podem induzir a síndrome de abstinência em 
dependentes em poucos minutos de sua 
administração, por isso, deve ser administrado aos 
poucos. 
T1/2 vida: curto → 1 hora. 
Em condições de liberaçãode opióides endógenos, 
causa hiperalgesia. 
- Pode aumentar a pressão arterial e promover a 
liberação de hormônios. 
 
DEPENDÊNCIA, TOLERÂNCIA E ABSTINÊNCIA 
São reações psicológicas e fisiológicas, causadas 
pela interrupção ou redução abrupta da droga. 
I. INTOXICAÇÃO: causa euforia, analgesia, 
miose e depressão respiratória → Naloxona 
o Naloxona: agonista dos receptores 
opioides, que compete com a morfina 
pelos sítios de ação. 
II. ABSTINÊNCIA: disforia, agitação, dor, 
midríase e cólica e diarreia → Metadona. 
o Metadona: agonista de longa duração 
dos receptores opióides. Fármaco 
administrado em pacientes com a 
síndrome de abstinência. 
METADONA 
Opióide sintético, eficaz por via oral, sua potência 
é similar á da morfina (se liga ao receptor U → 
MOR). 
T1/2 vida: 24h, por isso sua dosagem é única. 
- Ele produz supressão dos sintomas de abstinência 
dos sintomas dos opióides (produz efeitos 
colaterais mínimos). 
A metadona é um dos medicamentos mais 
amplamente utilizados na farmacoterapia da 
dependência de opióides e deve ser considera 
como uma primeira opção no tratamento da 
abstinência de opióides. 
BUPRENORFINA 
É um opióide sintético agonista parcial dos 
receptores U (MOR). 
T1/2 vida: longa, devido a dissociação lenta dos 
receptores de opióides. 
- Pode ser encontrado como comprimido (indicado 
no tratamento de dependência) ou na forma 
injetável (indicado no alivio de dor moderada a 
intensa). 
MAIS POTENTE E MENOS EFICAZ QUE A MORFINA