Patologia Aula 9 - NEOPLASIAS (1)

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Neoplasias
Câncer ele é um distúrbio, uma doença, onipresente na população humana. Ou seja, sempre existiu e sempre vai continuar existindo entre os humanos. Ela é muito envolvida com os fatores genéticos ou ambientais, que por incrível que pareça, os FATORES AMBIENTAIS SÃO UM DOS PRINCIPAIS RESPONSÁVEIS PELO DESENVOLVIMENTO E ACOMETIMENTO DA POPULAÇÃO HUMANA SOBRE CANCER.
 
Nos homens o principal câncer será o CA de próstata. 
Pras mulheres é o mama feminina.
Se olharmos bem, é uma quantidade bem grande de pessoas que serão acometidas com câncer.... 
NEOPLASIAS
Neo= novo; plasia = crescimento;
Tumor = sinônimo de neoplasia.
Oncologia = grego oncos = TUMOR/MASSA.
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A causa do câncer é difícil de determinar causa geralmente é multifatorial favorecem ou não o desenvolvimento/atipica dessas células.
Ca tem caráter irreversível, pois uma vez que ele começou a se desenvolver (por mais que tire os fatores) não para mais.
Tendencia a perda de diferenciação as células tumorais tendem a sofrer um processo de desdiferenciação cels tumorais deixam de executar a função que teria no órgão e tende a sofrer o processo de desdiferenciação, mas nem todos os tumores tem essa característica – os tumores benignos continuam sendo bem diferenciados.
NOMECLATURA
Baseia-se:
•Comportamento (se é mais benigno ou mais maligno)
•Origem (epitelial, mesenquimal ou embrionária)
•Morfologia da neoplasia
Todas as vezes que se houver o termo câncer está se referindo a uma neoplasia ou tumor maligno.
Independente de ser um tumor benigno ou maligno, esses tumores são compostos de “2 caracteristicas”, O PARENQUIMA (CELS NEOPLASICAS QUE ESTÃO CRESCIMENTO).
Estroma = é o que está em volta do parênquima (da cel neoplásica em si) e que está contribuindo para que ela se desenvolva é o ESTROMA.
ESTROMA = tecido conjuntivo, vasos sanguíneos, cels do sistema imune inato e adaptativo.
A taxa de crescimento não é um bom parâmetro para estar diferenciando as neoplasias malignas das benignas, apesar da maioria das neoplasias benignas terem uma taxa de proliferação baixa, não quer dizer que não existam neoplasias benignas que se desenvolvam rapidamente. (isso existe).
Apesar das neoplasias malignas terem taxa de crescimento alto, não significa que as neoplasias malignas tenham taxas de crescimento um pouco mais lento.
ANAPLASIA células que perderam completamente a diferenciação celular como se tivesse retornado ao “ponto” de célula tronco, ficam bem desdiferenciada. As células malignas podem ser desde bem diferenciadas até bem indiferenciadas (anaplasicas).
Capsula fibrose pode estar em volta da neoplasia benigna ao passo que na maligna é mais raro.
Os limites da lesão das neoplasias benignas são mais bem definidos o que facilita a dissecção cirúrgica, ao passo que as malignas a borda do tumor são irregulares, dificultando sua remoção.
Os tumores malignos tendem a sofrer o processo de metástase, obviamente toda vez que um clone tumoral sai do seu tecido de origem (primário), alcança a circulação sanguínea ou linfática pode encontrar células de defesa que pode eliminar essas cels tumorais antes mesmo das cels tumorais atingirem um determinado sítio para atingir o crescimento secundário. Mas.... quando eles conseguem vencer essa barreira do sistema imunológico.... essas células vão cair num determinado local e vão formar um tumor secundário que é o que chamamos de metástase.
EXCEÇÃO LINFOMA, MELANOMA E MIELOMA SÃO AS EXCECOES, NÃO SÃO TUMORES MALIGNOS.
· A IMAGEM AO LADO MOSTRA A NOMECLTURA PARA OS TUMORES SOLIDOS, MAS TAMBÉM HÁ TUMORES QUE SURGEM NO SANGUE.
Leucemias é algum tipo de alteração na linhagem de leucócitos.
Linfomas tumores de linfócitos ou de seus precursores.
Quando stamos falando de sangue estamos falando de precursores de leucócitos ou dos linfócitos e seus precursores (linfoma).
O tumor pode ter característica nodular, vegetante pode se encontrar tanto em tumores benignos e malignos.
Infiltrativo e ulcerado é encontrado mais em tumores malignos.
Esses tumores podem ser tanto bem diferenciados ou chegar a ser indiferenciado.
Na imagem ao lado tem pólipos de intestino grosso que são essas massas vegetantes que podem ser tanto benigna quanto maligna fazer a retirada dos pólipos quando fazer endoscopia.
Papiloma tem características parecidas com cogumelo.
O papiloma tem várias projeções epiteliais parecem aquelas verrugas que tem na pele e na mucosa que tem várias células formando uma montanhazinha.
MARCAS REGISTRADAS DO CÂNCER
Tumores malignos são aqueles que tem características de altas taxas de crescimento, figuras mitóticas atípicas, as vezes... os tumores variam de um intervalo tanto de ser bem diferenciado quanto chegar a ser anaplasico- indiferenciado, tem característica de invasibilidade....
Proliferação sustentável uma vez que uma célula se torna neoplásica, ela n precisa de estimulo fisiológico externo que faça com que ela comece a se proliferar, ela começa a fazer a divisão clonal de forma sustentável, ela mesma consegue se autopromover
consegue promover vários mecanismos de destruição e escape do sistema imune...
Evasão dos dos genes supressores de tumor.
Ativação de imortabilidade replicativa quando a célula depois de um certo numero de divisão mitótica começa a entrar num quadro de sensecencia celular, começa a envelhecer e com isso leva a célula a apoptose cels cancerosas tem característica de ativar a telomerase (enzima que produz os telômeros nos cromossomos) como se essas células fossem “imortais” dificilmente entram num quadro de senesencia.
As células tumorais malignas TENDEM a gerar um quadro inflamatório, se existir um quadro inflamatório pré-existente ou crônico ou que ela mesma consiga induzir... ISSO FAVORECE O CRESCIMENTO DESSAS CÉLULAS, TANTO NA QUESTÃO DE PLORIFERAÇÃO, INVASÃO E DISSEMINAÇÃO o processo inflamatório geralmente é gerado como mecanismo de defesa do hospedeiro, mas no caso do CA, acaba gerar esse processo inflamatório..... auxilia no processo de invasividade, metástase (cels clonais indo para órgãos distante) também ajuda o tumor a crescer.
Indução de angiogense quanto mais rápido ela cresce mais precisa de nutrientes e o2 pra se nutrir, acaba induzindo a angeiogense para que essas células consigam manter o padrão proliferativo e manter a taxa de replicação de modo que tenham nutrientes suficientes para que isso aconteça quando isso não acontece acaba ocorrendo um processo necrótico central.
Resistencia a morte celular tem a ver com as classes de genes que são normalmente afetadas para que se tenha o desenvolvimento do CA. 
Há um quadro de desregulação do metabolismo energético da célula as cels neoplásicas malignas tendem a preferir o metabolismo anaeróbico, mesmo em condições normais de O2.
Tudo isso leva a um quadro de instabilidade genômica (fenótipo mutador) uma vez a célula transformada, ela tem maior probabilidade de sofrer novas mutações e adquirir novas características que fazem com que essas células ganhem mais autonomia para continuar o processo de invasão, proliferação e parasitismo no hospedeiro.
CARACTERISTICAS
As células tumorais tem essa característica de crescer de maneira excessiva e descordenada e geralmente isso é progressivo. Uma única cel vira 2, 2 viram 4, 4 viram 8.... elas tem um crescimento exponencial 2^n. isso faz com que o tumor seja evidenciado rapidamente.... ao longo de algumas semanas, meses e anos já consegue haver uma massa tumoral sendo formada (pode ser maligno ou benigno). As malignas tem essa característica de invadir (não comprimir como as benignas)...malgina é difícil até de ver seus limites.
Irreversibilidade e independência normalmente para uma célula se transformar, tem vários fatores acontecendo concomitantemente fazendo com que mutações possam ocorrer nessas células.... acontece que uma vez que essas células são transformadas adquirem certa autonomiae mesmo que se retire todos os fatores de risco que levam a transformação dessas células, ela vai continuar crescendo mesmo na ausência de fatores de risco.
Uma vez que a cel se transformou ela não precisa mais de estímulos que geraram as transformações iniciais pois elas tem autonomia, e ela não precisa também de sinais fisiológicos para começar a crescer... ela perde completamente essa “noção”. (normalmente as cels do organismo a partir do momento que nova células se surgem ela encostando na célula vizinha ela entende que ali ela deve parar de se proliferar.... as cels tumorais não conseguem fazer essa distinção).
A taxa de proliferação não vai indicar se o tumor é maligno ou não, pois pode haver tumores malignos de crescimento lento e tumores malignos de crescimento rápido.... 
MAAAAAAAAS a presença de figuras mitóticas atípicas ou bizarras é um fator bastante a ser analisado.
Na imagem mostra uma figura mitótica típica, tem placa metafasica com todos os cr condensados no meio antes dos fusos puxarem o cr e fazer a divisão, para elas formarem as células filhas.
Mas os tumores malignos em desenvolvimento tem figuras mitóticas tripolares, quadripolares, fusos descordenados na célula... invés de ficar central fica dividido em 3 polos distintos... ESSAS FIGURAS MITOTICAS ATIPICAS SÃO CARACTERISTICAS DE TUMORES MALIGNOS = CANCER.
pleomorfismo característico de cel tumoral maligna, quando tem variação no tamanho e na forma das células.
Quando fizer o exame histopatológico vai ser possível verificar cels medias, pequenas e enormes (pode ter cels multinucleadas também).
Pode ter hipercromatismo nuclear = núcleo fica muito corado tipo de pleomorfismo.
O benigno normalmente as células são muito diferenciadas e se assemelham muito as células de origem das quais elas vieram.
O ideal seria a razão núcleo citoplasma ser de 1:4 ou 1:6, as vezes o núcleo fica tão grande que ocupa quase todo o citoplasma da célula essa desproporcionalidade dessa razão é muito característico de células tumorais malignas.
A cromatina desorganizada e distribuída na membrana também são características de células tumorais, a cromatina dispersa .... ocorre porque há desorganização da própria cromatina do núcleo e é mt característico de cels tumorais.
As células tumorais tem perda de polaridade.
As células costumam crescer e quando encostam em células vizinhas não conseguem reconhecer esse limite e continuam crescendo e acaba invadindo, as células de modo anárquico... isso é muito caracterisco de células muito indiferenciadas (anaplasicas) quanto mais indiferenciada é a célula tumoral maior a perda de polaridade da célule a maior a capacidade de invasão dessas células.
Necrose esquemica e central características de tumores com desenvolvimento rápido - É muito comum quando não dá tempo da angiogênese que está sendo estimulada gerar um processo de nutrição adequada para todo o tumor. É possível observar a formação de necrose e pontos hemorrágicos, pois são locais onde as células tumorais estão morrendo porque não estão conseguindo receber a nutrição adequada...
Metastase é quando algumas células do tumor primário se destaca do tumor primário e consegue alcançar locais distantes de onde o tumor primário se formou.
Ex: tumor de mama é formado na mama, se ele for um tumor com características malignas é ele destruir a camada basal e atingir tecidos adjacentes.... só que quando ele faz isso, algumas células tumorais podem se desprender do tumor primário, e pode estar alcançado a circulação sanguínea ou linfática ou cavidades e se por acaso um dos clones que se destacam conseguem atingir essas vias de disseminação... eles podem viajar para locais distantes (uma vez que sistema circulatório e linfático passea por todo organismo) e chega em outro local (bem distante) e pode chegar no osso/medula/pulmão/fígado e lá elas se ligam no vaso daquele órgão e adentram ao estroma desse tecido e daí ali ele vai formar um novo tumor tumor secundário causado por conta da metástase “processo de viagem, deslocamento de uma célula clonal do tumor primário para um órgão distante”.
Na imagem ao lado mostra o afrouxamento das juncoes extracelulares... ocorre degradação da MEC por metaloproteases e colagenases e com isso as células conseguem invadir a membrana basal e os tecidos adjacentes.
Conforme ela vai invadindo, ela vai invadindo até que alcance um determinado vaso sanguíneo ou um vaso linfático... se tiver próximo de cavidades pode cair na cavidade.
Quando a célula faz isso, o sistema imunológico tenta impedir essas células de continuar seu trajeto... mas as células tumorais tem mecanismos de escape do sistema imunológico (alguma delas é a redução da expressão de MHC do tipo 1) com isso não há reconhecimento por meio de linfócitos TCD8 ou linfócitos T citotóxicos... com isso favorece muito o crescimento e disseminação dessas células.
Células tumorais induzem uma formação de um embolo, fazendo com que plaquetas as envolvam... de modo que ela fique acobertado do sistema imunológico, por conta disso as células tumorais conseguem viajar para órgãos distantes e o fato de ter plaquetas em volta dela favorece a adesão em membrana basal de outros locais. Esse mecanismo de produção de metaloproteinases consegue destruir o epitélio da membrana basal e invadir a MEC do órgão distante e lá ele vai começar a indzir o processo de angiogênese e começa a gerar um novo tumor. São células bastante “inteligentes” nesse sentido.
Adaptação metabólica é muito interessante, pois as células tumorais em crescimento não crescem num ambiente hipoxemico (com baixa taxa de oxigênio), crescem em locais que há abundancia de oxigênio e nutrientes,... pois são células que vão parasitar o organismo em que está crescendo para poder gerar o tumor.
Mesmo havendo essa quantidade ótima de oxigênio e nutrientes, as células tumorais preferem um tipo de metabolismo energético chamado de GLICÓLISE. GLICÓLISE AERÓBICA. (MEIO CONTRADITORIO, POIS HAVERÁ O QUADRO DE GLICOLISE ACONTECENDO MESMO EM QUANTIDADES ÓTIMAS DE OXIGENIO).
Isso é chamado de EFEITO DE WARBURG a cel escolhe fazer glicólise mesmo em abanduncia de oxigênio – lembrando que glicólise produz 2 atp, ao passo que fosforilação oxidativa produz de 30 a 32 ATP... pq a célula faz isso? o pulo do gato: as células tumorais percebem que quando pega a glicose e oxida completamente até fosforilação oxidativa, gera muito atp MAS NÃO HÁ PRODUÇÃO DE INTERMEDIARIOS NECESSARIOS PARA PRODUZIR OUTRAS MOLÉCULAS....POIS UMA CÉLULA PRA CRESCER N PRECISA SÓ DE ATP, PRECISA DE LIPIDIO, CARBO, ACS NUCLEICOS, PROT E OUTRAS ORGANELAS... precisam de vários componentes estruturais para gerar as células filhas.... ela precisa ter os componentes estruturais, por conta disso descobriram que AS CÉLULAS EM CRESCIMENTO RAPIDO (CELS TUMORAIS, PRINCIPALMENTE AS MALIGNAS) TENDEM A FAZER UM QUADRO DE GLICOLISE AEROBICA MESMO EM CONDICOES OTIMAS DE OXIGENIO... POIS A GLICOLISE EM SITUACOES DE QUANTIDADE OTIMA DE OXIGENIO ABSORVE MUITO MAIS GLICOSE, SÓ QUE A GLICOSE COMO NÃO É COMPLETAMENTE OXIDADA EM CO2 E AGUA... ESSE RESTANTE DE PIRUVATO, ACETIL-COA, E TODOS ESSES INTERMEDIARIOS.... CONSEGUEM UTILIZAR ESSES METABOLITOS PARA FAZER SINTASE DE PROTEINAS, NUCLEOTIDEOS, LIPIDIOS E COM ISSO FAVORECE O CRESCIMENTO DAS CÉLULAS MUITO MAIS RAPIDAMENTE, APESAR DA BAIXA QUANTIDADE DE ATP.
Muito do crescimento que a célula faz vai precisar da síntese de lipídio, por exemplo, para membrana plasmática. Pra fazer lipídio precisa de acetil-coa, o acetil-coa é produzido na mitocôndria. A glicose uma vez que é convertida em piruvato, ele pega o piruvato passa no começo do ciclo de Krebs, gera acetil-coa e usa esse metabolito para fazer a síntese de outros componentes. A célula tumoral conseguiu encontrar um equilíbrio entre a produção aumentada de glicólise para gerar produção de ATP, mas ao mesmo tempo consegue usar esses metabolitos intermediários para sintetizar componentes essenciais para a célula crescer.
O lactato gerado, vai gerar uma seleçãodas células adptadas. Normalmente o micro-ambiente tumoral ele normalmente seleciona as células mais adptadas. Pois alguns locais que são irrigados tem alta pressão de oxigênio e quantidade de pH normal... já há outras regiões mais centrais com baixa quantidade de O2 e o pH fica mais acidificado, pois já que tem pouco O2 essas células são obrigadas a fazerem glicólise e formação de lactato vai automaticamente diminuir o pH. Esse micro-ambiente é tanto espacial quanto temporariamente heterogenio... isso daí associado a sinalização aberrante da ativação glicogenica (quando tem uma célula tumoral, temos ativação/mutação de proto-oncogenicos para ativação de oncogenes e temos também a expressão... o próprio lactato produzido começa a estimular o fator induzível de hipóxia... o RIF1. O RIF1, uma vez que há grande quantidade de lactato produzido pela glicólise... o RIF1 estimula o fator de crescimento endotélio-vascular que vai estimular a angiogense e ajuda a cel tumoral a crescer, aumenta a expressão de GLUT4 que é transportador de glicose, aumentando a expressão de glut4 ajuda na captação de glicose.... ele também induz a indução da proteína anti-apoptotica e faz com que a célula tumoral tenha um ganho no sentido de não sofrer apoptose....as células ficam protegidas de entrar num quadro de apoptose, além disso aumenta a quantidade de enzimas relacionadas a glicólise, também estimula a ERITROPOETINA que é uma citocina que controla a proliferação de cels vermelhas na medula óssea e aumenta a quantidade de cels vermelhas e vai ter maior taxa de transporte de O2 e isso é importante, pois como está fazendo angiogênese é interessante que haja bastante cels vermelhas circulando nesses novos vasos, a RF1 também vai induzir a produção de NO sintetase que é uma enzima que vai produzir NO a partir de de L-arginina e vai induzir o processo de vasodilatação...).
A glicose não vai ser completamente oxidada em CO2 e água e todos os intermediários que são produzidos são usados para sintetizar componentes.... a glicólise ajuda a evitar a entrada no quadro de apoptose devido a ativação dos RIF e oncogenes e supressão de genes supressores de tumores como os P53. Além disso, ele também faz com que haja sinalização metabólica de forma autócrina e parácrina, ou seja tudo aquilo que é produzido é usado para sinalizar a própria célula em crescimento consegue utilizar todos os nutrientes e liberar todos os metabólitos. Mas ao mesmo tempo isso gera desvantagens o fato de ter grande quantidade de lactato faz com que HÁ SELEÇÃO DE ALGUMAS CÉLULAS, NEM TODAS AS CÉLULAS TUMORAIS VÃO CONSEGUIR SOBREVIVER A UM MEIO EXTREMAMENTE ÁCIDO.
Além disso, haverá alta demanda energética, devido toda a necessidade de síntese de componentes estruturais e para isso é preciso ter uma grande quantidade de glicose biodisponivel.... a questão de como as células conseguem evitar a apoptose: A RIF-1 tendo a expressão de várias enzimas da glicólise... uma dessas enzimas aumentadas é a GLICERALDEIDO-3-FOSFATO-desidrogenase e isso FAZ COM QUE AS CÉLULAS NÃO MORRAM, PORQUE INDUZ O PROCESSO DE AUTOFAGIA E CONSEGUE EVITAR A MORTE POR APOPTOSE.
O processo inflamatório pode induzir o processo de “promoção” das células tumorais: 
Há basicamente duas vias em que se pode ter o processo inflamatório quando há um processo inflamatório de base/processo infecioso (VIA EXTRINSICA) ou VIA INTRINSICA por ativação dos oncogenes que são eventos genéticos que vão comandar o processo de geração de inflamação.
Independente se é a via intrinsica ou extrinsica... as células tumorais vão ter ativação de fatores de crescimento, que faz com que ela tenha produção de citocinas, quimiocinas e alguns mediadores do processo inflamatório quando faz isso esses mediadores do processo inflamatório, seja quimiocinas, citocinas, eles fazem com que haja recrutamento de células inflamatórias... faz com que as células recrutadas repitam esse padrão de produção de quimiocinas e citocinas e mediadores inflamatórios e esses mediadores e as citocinas e quimiocinas vão FAVORECER A PROLIFERAÇÃO E SOBREVIVENCIA DAS CÉLULAS TUMORAIS, VÃO INDUZIR IMUNOSSUPRESSÃO, VÃO INDUZIR ANGIOGENESE E VÃO FACILITAR O PROCESSO DE MIGRAÇÃO E METASTASE DAS CÉLULAS EM CRESCIMENTO.
COMO QUE ELAS FAZEM ISSO???
A via extrinsica é o processo inflamatório de base ou processo infeccioso que ela tem que não tem nada a ver com o tumor, mas essa inflamação concomitante com o tumor em desenvolvimento vai ajudar o tumor.
A via intrisica são as vias genéticas.... (4 classes de genes são muito acometidos no processo de carcinogênese – mas normalmente há a ativação dos oncogenes, que estão relacionados com o processo de crescimento celular).
Todas as vezes que tem uma via ou outra, ou as duas acontecendo e influenciando as células tumorais, faz com que se tenha ativação dos fatores de transcrição dentro das células tumorais, como principalmente NF-kB, HIF1alfa, STAT3 isso faz com que se tenha produção de quimiocinas, citocinas, prostaglandinas (mediadores inflamatórios) que as próprias células tumorais vão produzir e com isso, elas recrutam células de defesa, tanto da inata quanto da adaptativa....e quando ela faz isso, elas fazem essas células que foram recrutadas a expressarem esses mesmos fatores de transcrição que as células tumorais ativaram (NF-KB, stat3, HIF1lafa)..... 
As células tumorais + células estromais, todas elas com os fatores de transcrição sendo ativados, isso faz com que uma grande quantidade de quimiocinas e citocinas e mediadores pró-inflamatórios sejam produzidos e quando ela faz isso, o processo inflamatório acaba acelerando e ajudando muito em todos esses processos.
O hif-1 estimula a angiogênese e vai ajudar no processo de invasão e metástase pois vai causar vasodilatação no local, ele vai ajudar as células tumorais a se proliferaram e sobreviverem (primeiro porque induz a angiogênese – aumentando a vasodilatação e trazendo muito mais O2, pois estimula a produção de hemácias) trazendo mais nutrientes, também faz INIBIÇÃO DA IMUNIDADE ADAPTATIVA – as células tumorais tendem a diminuir a expressão de MHC-1. Pode estar alterando a resposta aos agentes quimioterapticos e hormonais.
A prostaglandina que é MUITO PRODUZIDA PELAS CÉLULAS TUMORAIS E ESTIMULAM AS CÉLULAS DE DEFESA A TAMBÉME STAREM PRODUZINDO... ELAS INIBEM O PROCESSO DE APOPTOSE, INDUZEM O PROCESSO DE MIGRAÇÃO CELULAR, ASSIM COMO INDUZEM O PROCESSO DE ANGIOGENSE E ISSO CONTRIBUI MUITO PARA AS CÉLULAS TUMORAIS CRESCEREM.
Além disso, a produção TNF-alfa faz com que as células T morram ou elas entrem em casos de exaustão ou inativam o receptor de células T dela T-CR.
ISSO FAZ COM QUE A RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA FIQUE COMPROMETIDA, E ELA NÃO CONSEGUE RECONHECER AS CÉLULAS TUMORAIS EM DESENVOLVIMENTO (t-cr é importante para reconhecer o peptidio tumoral associado a MHC... a célula diminui a expressão de MHC + a inativação do T-CR). A RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA É BASTANTE COMPROMETIDA DEVIDO A EXPRESSÃO DE TNF-ALFA.
O TNF-ALFA também vai induzir a produção de células derivadas do mioloide (MDSC) com função supressora, elas aumentam a sobrevivência desse tipo de célula e são recrutada esses tipos de célula que tem função supressora.
TNF-ALFA faz com que as células Treguladoras tenham proliferação e aumentou de proliferação e estabilidade dessas células....
O TNF-ALFA faz com que tenha tanto célula de linhagem mioloide e linfoide com característica supressora fiquem aumentada as CÉLULAS DE DEFESA CONVENCIONAL FICAM SUPRIMIDAS, DE MODO QUE A CÉLULA TUMORAL POSSA CRESCER LIVRE LEVE E SOLTA.... POIS VAI TER CÉLULA QUE VÃO FAZER SUPRESSÃO DA RESPOSTA IMUNE INATA E ADAPTATIVA.
A IL-6, uma vez que se liga no receptor dela... vai induzir uma cascata de sinalização intracelular, e essas cascatas de sinalização vão fazer com que as células proliferem, sobreviva, tenha estimulação de novos vasos (angiogense) vai estimular o processo de metástase (devido a produção de metaloproteases – que degradam a MEC), vai haver amplificação do processoinflamatório (VIRA UM PROCESSO VICIOSO).
As células tumorais escolhem exatamente as citocinas, quimiocinas e mediadores inflamatórios pois ela sabem que são esses mediadores que vão ser responsáveis por ela crescer e aumentar as chances de sobrevivência parasitária dentro do ospedeiro, evitar a morte por apoptose e cels de defesa (ela faz com que todo o jogo, vire ao favor delas)
A interleucina-1 é uma das outras citocinas que são bastante produzidas e a IL-1 vai fazer com que ela vá recrutar novas células de defesa, para aumentar ou retro-alimentar o processo inflamatório. Vai fazer com que as células supressoras mieloides sejam mais ativadas... começa a ativar as células endoteliais, de modo que a probabilidade dele recrutar mais células de defesa seja maior. aumenta a alça de retroalimentação.
O CANCER A INFLAMAÇÃO CRONICA ANDAM JUNTOS, QUANTO MAIOR O PROCESSO INFLAMATÓRIO, MAIOR A PROBABILIDADE DESSE TUMOR IR PROGREDINDO.
A IMUNOSSUPRESSÃO SISTEMA DE DEFESA FICA DEBILITADO E NÃO CONSEGUE RECONHECER E NÃO CONSEGUE GERAR NENHUM TIPO DE RESPOSTA NAS CÉLULAS TUMORAIS EM CRESCIMENTO TUMOR CRESCE DE FORMA BASTANTE DESORDENADA E BASTANTE LIVRE PARA PODER CRESCER E INVADIR O TESCIDO ADJACENTE.
Todas as vezes que há algum efeito deletério no material genético, automaticamente há reparo do DNA e há parada do ciclo celular, apoptose, reparo das possíveis mutações etc. Mas quando isso para de acontecer é o que CHAMAMOS (principalmente por conta de defeitos de genes de reparo) DE INSTABILIDADE GENOMICA.
As células tumorais entram num quadro de fenótipo mutador ou seja, uma vez que ela já tem algum tipo de dano no material genético dela ela pode ter acumulo de novas mutações (principalmente quando há defeitos nos genes de reparo) isso vai fazer com que a célula vai mudando seu fenótipo, ficando mais agressiva, mais resistente ao tratamento.
O fato de ocorrer muito processo inflamatório acontecendo, haverá muita produção de radicais livres que provocam estrese oxidativo... isso faz com que durante a reprodução tenha quebra do DNA em sítios mais suceptiveis e isso faz com que se facilite o acúmulo de mutações genéticas.
O genoma vai ficando cada vez mais instável e essas mutações no DNA não vã ser reconhecidas e nem reparadas e nem vão ser paradas. Isso vai ocasionando cada vez mais acúmulos de alterações genéticas e epigenéticas e com isso a célula neoplásica vai crescendo cada vez mais.
>>as cels de defesa invés de proteger o organismo acaba ajudando as células tumorais 
>> quanto antes detectar o tumor em crescimento, melhor vai ser o prognóstico, pois se deixar as células tumorais acabam “comandando” tudo.
Os fatores que podem causar danos ou mutações no DNA, pode ser tanto por fatores endógenos como exógenos.
Tudo isso pode levar a um quadro de instabilidade genômica.
(ler a imagem ao lado para entender os fatores que podem levar a instabilidade genômica).
•Alguns canceres, normalmente os epiteliais, tem LESÕES CHAMADAS DE PRECURSORAS.
As lesões precursoras... as células quando de certa forma sofre hiperplasia – causa multiplicação das células... as células em processo de hiperplasia são células que estão num processo adaptativo, mas chega um determinado momento em que elas entram num QUADRO DE DISPLASIA. A DISPLASIA É UM MOMENTO “PRÉ-NEOPLASICO”. São células com alguma modificação em seu tamanho, sua forma, seu núcleo, sua relação núcleo/citoplasma, MAS AINDA NÃO É CONSIDERADA UMA CÉLULA TUMORAL.
A displasia é pré-neoplasico: a displasia não é uma neoplasia, pois caso seja retirado todos os fatores e estímulos que está causando o crescimento celular desordenado que está alterando a forma, tamanho e organização dessas células... caso seja tirado esse estímulo essas células tendem a regredir para a normalidade.
Obviamente que se essas alterações continuarem, vai gerar um carcinoma, um câncer em si e posteriormente um câncer invasivo.
Imagem ao lado mostra um exemplo de carcinoma dutctal.
Carcinoma ductal in situ quer dizer que as células tumorais estão só no ducto
Carcinoma ductal invasivo tem capacidade de invadir tecidos vizinhos.
Começa em situ vai se tornando mais invasivo :D
Carcinogênese
	As células tumorais vão passar por 3 estágios, acúmulo de mutações que são complementares ao longo do tempo. (por isso n da pra falar “tenho CA amanhã...”) demora muito tempo para aparecer e isso ser clinicamente evidente.
A célula normal vai sofrer uma espécie de mutação e essa mutação inicial é o que vai acontecer (seja por exposição de fatores endógenos ou exógenos, seja por carga genética que já veio dos pais, ou que ocorre aleatoriamente na vida) isso vai levar uma mutação inicial.
A mutação inicial vai ser precursora de uma célula transformada (ainda não é uma célula neoplásica, mas é uma célula iniciada) uma vez que tem uma mutação inicial e ela não foi reparada, essa célula, tem o FENÓTIPO MUTADOR (probabilidade maior de acumular novas mutações) assim como ela tem probabilidade de mudar o fenótipo/resistência que é o que a instalibilidade genômica faz.
Conforme vai havendo acúmulos de mutações ao longo do tempo (mutações condutoras) vai fazendo com que a célula que está se transformando consiga adquirir característica de câncer e aí ocorrerá a o aparecimento da primeira célula neoplásica.
A célula neoplásica vai tendo novas mutações ocorrendo, ela vai sendo transformada, e isso vai progredindo essa célula até ela gerar o tumor propriamente dito. (vai evoluindo para gerar um câncer que é geneticamente heterogenio) isso explica muito a recidiva...
Pq faz o tratamento e acontece a recidiva? o câncer quando ele é formado e está bem estabelecido dentro do organismo vai criar um padrão de heterogeneidade, as células que compõe o câncer ou o tumor não serão completamente iguais. Vai haver uma célula cancerosa primário que vai dar origem as várias células filhas, mas conforme as células filhas vão sendo produzidas, elas vão adquirindo mutações adicionais que a sua célula mãe não tem. Isso vai dando características diferenciadas para as novas células e isso vai deixando-as mais heterogêneas. Quando mais heterogêneo o câncer menor a probabilidade de conseguir eliminá-lo complemetamente. Conforme vai fazendo o tratamento as células mais suceptiveis vão sendo eliminadas, mas as células que estão mais “bem” estabelecidas ou adaptada para essa terapêutica vão sobreviver/ficar latente e no futuro podem reaparecer novamente, caracterizando a RECIDIVA. A HETEROGENEIDADE É BASTANTE IMPORTANTE, POIS EXPLICA BASTANTE A QUESTÃO DA PESSOA TER O CANCER NOVAMENTE NO FUTURO (AS RECIDIVAS).
No ciclo tem algumas etapas que algumas classes de genes são ativadas. São ativadas para fazer a síntese que toda a célula precisa (duplicar organela, material genético) para depois a célula entrar no quadro de divisão celular.
Todo o preparo G1, S, G2, M... a célula passa por períodos de verificação. Existem classes de genes chamadas de PROTO-ONCOGENES, GENES SUPRESSORES DE TUMOR, GENES QUE REGULAM APOPTOSE E GENES QUE REPARAM O DNA tudo isso é importante, pois uma vez que eles são ativados, isso faz com que a célula quando ela está normal não consiga sofrer processo de proliferação de forma desordenada e de forma anárquica. Essa parte do controle do ciclo celular é extremamente importante, pois tem a ativação dessas 4 classes de genes que normalmente quando são MUTADAS que tem a probabilidade aumentada do desenvolvimento de câncer.
Todos tem essas 4 classes de genes. Os proto-oncogenes são responsáveis por promover o processo de divisão celular, são aqueles genes que quando são ativados promovem a divisão celular, promovem o crescimento da célula. 
•Todas as vezes em que há mutações nesses proto-oncogenes falamos que eles se transformam em ONCOGENES são genes mutados que ganham função, ou seja, os ONCOGENES são protooncogenes mutados... se há oncogene esse oncogene vai ganhar função, pois ele vai promover “ainda mais” crescimento -> cels tendem a proliferar de modo muito rápido,as vezes sem ser necessário estímulos.
•Genes supressores tumorais todas as vezes que essa classe de gene é ativada, elas inibem o crescimento (fazem o STOP – para verificar se está ok) normalmente esses genes diminuem a taxa de proliferação de uma célula. Só que todas as vezes em que há supressão nos genes supressores tumorais, ele perde a função dele... toda a vez em que há gene supressor de tumor mutado ele não vai mais exercer sua função (não vai mais inibir crescimento permite que as células continuem crescendo e se proliferando).
Todas as vezes em que há essas 2 classes de genes alteradas (proto-oncogenes e genes supressores de tumores) aumenta a probabilidade dessas células crescerem e se dividirem de modo alterado (maior a chance de ocorrência de uma neoplasia).
•Genes que regulam apoptose essa classe de genes vai induzir a apotpse. Mutação nesses genes pode fazer com que perca a função (genes vao promover a morte celular não vao mais entrar em apotose) ou que ganham função (genes vao suprimir a apoptose esse genes vao ganhar função continuam suprimindo ainda mais a apotpse e a apoptose não acontece e continua se proliferando). Alguns genes regulam a apoptose por INDUZIR A MORTE CELULAR, ao passo que outros genes EVITAM A MORTE CELULAR. (tem 2 vias que regulam a apoptose uma via que diz “morre” e outra que diz “não morre”) ambas as mutações evitam a apoptose.
•Genes de reparo de DNA são genes que quando são ativados induzem o reparo do DNA. toda vez que há mutação haverá PERDA DE FUNÇÃO NESSES GENES acelerar a aquisição de mutantes que levam ao fenótipo mutante ou instabilidade genômica.
Os proto-oncogenes quando ativados vão fazer com que as células entre em mutação celular.
Quando há mutação nos proto-oncogenes esses proto-oncogenes se transformam em ONCOGENES e vão induzir a divisão celular de modo que não precise de nenhum sinal para fazer esse tipo de regulação. Vai fazer com que a célula entre em divisão celular, mas não vai ter controle disso, diferentemente do que o proto-oncogene faria.
O proto-oncogene só faz a célula se dividir caso ele encontre algum fator de crescimento ou algo do tipo.
O oncogene que é o proto-oncogene mutado vai gerar oncoproteinas que vão fazer as células crescerem independente se há sinalização ou não causam proliferação excessiva (proliferação de modo indefinido).
Uma célula normal tem o gene proto-oncogene do HER-2, pois a célula precisa desse fator de crescimento para poder proliferar.
Uma célula cancerosa de mama não vai ter só 1 desse gene... vai fazer com que haja vários desses genes de HER-2 sendo estimulado É O QUE É CHAMADO DE AMPLIFICAÇÃO GÊNICA é quando por algum motivo a mutação faz com que o gene de her-2 seja “duplicado” várias vezes e aí quando todos são ativados de uma vez... haverá multiplicação excessiva dessas células.
na imagem mostra uma mama normal com expressão do receptor HER2... toda as vezes que o fator de crescimento se une ao receptor as células da mama vão se dividir, e quando o receptor se desliga as células param de se dividir.
As células tumorais tem uma quantidade de receptor de crescimento muito maior, porque há muito mais dos genes (amplificação gênica) e vai acabar produzindo muito mais receptores. Quando há excesso de receptores vai levar a um excesso de sinalização para dentro da célula excessiva de modo que a célula se divida de modo exagerado... as células crescem muito devido as múltiplas cópias do oncogene (o gene do proto-oncogene que está mutato e está sendo produzido em excesso).
Todas as vezes que os genes supressores de tumor são ativados, há uma parada da proliferação. As células não proliferam mais e param o ciclo celular. Todas as vezes em que ocorre mutação nos genes supressores tumorais, vai gerar proteínas supressoras tumorais que não vão conseguir fazer o processo de inibição de crescimento.
Há genes supressores tumorais que produzem proteínas supressoras tumorais que inibem o crescimento celular (isso normalmente), pois há aqueles pontos de checagem de crescimento celular que vai evitar o crescimento descontrolado.
A partir do momento em que ocorre mutação nesses genes, todo esse processo deixa de acontecer e as células não vão ter mais parada de crescimento e vão seguir crescendo indefinidamente.
O gene supressor tumoral vai produzir a proteína normal de inibição e uma vez que ele encontra a célula ele faz com que a célula pare de dividir ou divida de modo controlado.
A partir do momento em que há uma mutação no gene supressor tumoral, a proteína que vai ser formada será uma proteína não funcional, ou seja, proteína defeituosa e essa proteína não vai mais conseguir atuar nas células (é defeituosa, não tem função e não vai promover a parada do ciclo) com isso, as células crescem de modo descontrolado.
Imagem ao lado mostra os principais genes supressores tumorais.
Imagem ao lado mostra o gene RB, o primero gene supressor tumoral, e eles perceberam que para que para que haja desenvolvimento de tumor no retinoblastoma que é recessivo.... então provavelmente o filho já herdou do pai o gene supressor RB não funcional. O da mae fica funcional... mas ao longo da vida o que recebeu da mãe pode ter mutação e vai desenvolver o RETINOBLASTOMA.
Na forma esporádica a criança qnd nasce não recebeu nenhum alelo mutado e ao longo das mutações espontâneas pode ocorrer nesse gene e deixa-la portadora e se no futuro tiver uma segunda mutação vai fazer com que o individuo tenha desenvolvimento de retinoblastoma.
O segundo gene supressor tumoral BASTANTE ESTUDADO é o gene P53 ELE É CONSIDERADO O GUARDIÃO DO GENOMA HUMANO ele verifica as mutações que podem estar ocorrendo no DNA quando ele faz isso, ele para o ciclo e observa todo o material genético e onde tiver dano ele pode seguir pra 2 caminhos: ou vai corrigir a mutação e vai ativar os genes de parada de ciclo e reparo de dna e a célula continua ok.
Se o gene p53 perceber que o dano ou a mutação é muito extensa, ele vai ativar os genes que estão envolvidos no processo de apoptose.
os genes supressores tumorais estão muito envolvidos com genes de reparo do DNA e os GENES DE INDUÇÃO DE APOPTOSE se há mutações nesses tipos de gene fudeu tudo, pois a célula não vai conseguir nem parar o ciclo pra fazer a checagem e nem vai reparar se por acaso checar alguma coisa quando há acumulo de mutações nessas classes de genes, a probabilidade de gerar uma carcinogênese é muito maior.
ETAPAS DA CARCINOGENSE
As etapas da carcinogênese envolvem 3 etapas, uma etapa de iniciação onde vai ocorrer a mutação iniciadora, uma etapa de promoção onde vai ocorrer as mutações condutoras e uma etapa de progressão onde vai ocorrer a seleção darwniviana selecionando as células mais aptas para a sobrevivência. essa etapa de progressão é caracterizada pela multiplicação descontrolada e irreversível da célula.
Se a mutação inicial não for parada pode levar ao acumulo de outras mutações que é chamado de promoção... que haverá acumulo de mutações condutoras que vão fazer com que haja mais acúmulos de mutações nesses genes....
Se por acaso pegar boa parte das 4 classes de genes isso aumenta em grande proporção a probabilidade de progressão, pois daí as células vão se transformando em células neoplásicas e vão se multiplicando descordenadamente de modo autônoma, e conforme vao se dividindo podem adquirir novas mutações e gerar células heterogêneas dentro do mesmo tumor. 80~90% dos casos de neoplasia são esporádicas (É MUITO RARO TER CANCER HEREDITÁRIO DO QUE CANCER ESPORADICO) é por conta de fatores ambientais que vão acontecendo e vão gerando mutações de forma espontânea e aleatória no individuo.
Como funciona a iniciação????
· Haverá agentes exógenos e endógenos (Variando de indivíduos – como cada um cuida da saúde vai determinar a probabilidade aumentada ou não de ter mutações iniciadoras nas suas células normais).
Uma vez que a há uma célula iniciada pode haver acumulo de novas mutações e se por acaso houvermutações em proto-oncogenes que se transformam em oncogenes ou genes supressores de tumores ou mutações de genes de reparo de dna ou em genes de apoptose isso leva a acumulo cada vez maior de mutações nas células (mutações condutoras) que vai promovendo cada vez mais a formação de uma célula neoplásica.
Uma vez que há uma célula neoplásica já transformada, então falamos que essa célula vão progredir para formar o tumor propriamente dito pode haver alteração no próprio genoma dessas células que estão se formando e multiplicando e gerando a heterogeneidade nessas células, e essas mutações vão favorecendo cada vez mais invasão e metástase e com isso vai ocorrendo disseminação para outros órgãos.
Há um tecido normal que por algum motivo uma célula daquelas recebeu mutação inicial que n foi reparada a célula inicial pode sofrer acumulo de novas mutações e se transformou numa célula neoplásica, e essa célula neoplásica começa a se dividir (a seta em verde é ela se dividindo com as mesmas característica genética) conforme vai inficando as setas em roxo significa que as células filhas tiveram uma mutação adicional que a que deu origem não tem... e vai estar gerando uma célula neoplásica diferente da de origem.
Com isso vai gerando células filhas neoplásicas com características um pouco diferente daquela que deu origem a elas.... a imagem está mostrando como vai acontecendo o processo de RAMIFICAÇÃO E HETEROGENEIDADE o mesmo tumor tem células mais suceptiveis, células menos suceptiveis.... células com capacidade de invadir/células que não tem..... 
Dentro de um mesmo TUMOR HÁ CÉLULAS MUITO HETEROGENEAS MESMO VINDO DE UM ANCESTRAL.
Epigenética é um ramo da genética que mostra que quando há modificações no DNA pode silenciar ou estimular a expressão de genes. Normalmente quando um gene sofre metilação (recebe grupamento metil), os genes que sofreu metilação ficam silenciados. Os genes que receberam ACETILAÇÃO são ativados.
E há os de modificação de histonas tanto por metilação e acetilação.
METILAÇÃO INIBE A EXPRESSÃO. ACETILAÇÃO ESTIMULA A EXPRESSÃO.
E a modificação de histonas podem estar metiladas ou acetiladas também.
ESTÁGIO DO CANCER
O local onde o câncer está e como ele está localizado é muito importante para o prognostico e terapêutica do paciente.
É importante saber onde o câncer está se desenvolvendo o quanto ele já tomou daquele local.
Quando tentamos fazer esse tipo de classificação do câncer falamos que estamos ESTADIANDO O CANCER (ta muito pequeno, começo, ou se está avançado, se já tem quadro de metástase ou não, se há comprometimento de outros tecidos ou órgãos....).
Normalmente o estadiamento do câncer vai de 1 até 4.
SISTEMA TNM 
O sistema TNM é usado para o tumor primário!
T tamanho do tumor
N comrpomentimento nodular quantos linfonodos estão comprometidos
M -> metástase ou não nos órgãos restantes.
O estágio 1 é o estágio mais precoce e o 4 é o estágio mais tardio.