TQF 2

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Profa. Dra. Kátia Botelho
UNIDADE II
Tecnologia 
Químico-farmacêutica
 Síntese de fármacos.
Síntese industrial de fármacos
Fonte: Adaptado de: livro-texto.
Síntese orgânica – a maior fonte de fármacos.
 Necessidade de compostos mais ativos e/ou menos 
tóxicos do que os vindos de produtos naturais.
Inovações terapêuticas lançadas entre 1997 e 2012
Ano Fármaco 
Indicação 
Terapêutica 
Empresa Ano Fármaco 
Indicação 
Terapêutica 
Empresa 
1997 Montelucaste Antiasmático Merck 2005 Eszopiclona 
SNC (sistema 
nervoso central) 
Aventis 
1998 Sildenafila Disfunção erétil Pfizer 2006 Vorinostate Câncer Merck/Patheon 
1999 Celecoxibe 
Anti-
inflamatório 
Pfizer 2007 Maraviroque Antiviral Pfizer 
2000 Esomeprazola Úlcera péptica Astra-Zeneca 2008 Etravirina Antiviral Janssen 
2001 Imatinibe Câncer Novartis 2009 Saxaglipina Diabetes 
BMS/Astra-
Zeneca 
2002 Ziprasidona SNC Pfizer 2010 Dabigatrina Anticoagulante 
Boehringer-
Ingelheim 
2003 Rosuvastatina Antilipêmico Astra-Zeneca 2011 Rivaroxibano Antitrombótico Bayer 
2004 Erlotinibe Câncer Genentech 2012 Tofocitinibe Anti-inflamatório Pfizer 
Fonte: Autoria própria.
Sintéticos 
75%
25%
 Síntese de fármacos.
Síntese industrial de fármacos
Fonte: Adaptado de: BARREIRO, 2013.
Sintéticos 
75%
25%
Fonte: Adaptado de: livro-texto.
Montelucaste 
1997
Esomeprazola 
2000
Rosuvastatina 2003
Tofacitinibe 
2012
Ziprasidona 
2002
Sildenafila 
1998
 Panorama do Brasil
Situação atual
Não é expressiva:
 Não temos indústria química de base;
 O custo de importação dos reagentes é muito elevado;
 O custo de produção na Índia, China, Alemanha e Suíça é muito baixo.
Síntese industrial de fármacos
Introdução de novos fármacos
Inovação radical 
 A descoberta de um fármaco com estrutura completamente nova está estimada em 
500 milhões a 1 bilhão de dólares e envolve de 10 a 15 anos de dedicação de 
equipes multidisciplinares.
Inovação incremental
 Por isso, a busca de novos fármacos tem se voltado para 
a modificação de moléculas com atividade biológica já 
reconhecida, visando à otimização das propriedades 
envolvidas no seu desempenho como fármaco.
 O planejamento de fármacos com base em técnicas de 
modificação molecular racionalmente dirigida tem sido 
empregado com grande êxito na identificação de análogos 
com melhor perfil farmacológico.
Síntese industrial de fármacos
Conceitos
 Indústria químico-farmacêutica ou farmoquímica.
 Indústria química.
 Indústria farmacêutica.
Setores fundamentais de uma Indústria Farmacêutica: 
 Pesquisa, Desenvolvimento & Inovação (P, D & I); 
 Registro e patentes; 
 Controle de qualidade; mercado consumidor.
Síntese industrial de fármacos
Processos químicos
Processo químico é um conjunto de ações executadas em etapas, que envolvem modificações 
da composição química, que geralmente são acompanhadas de certas modificações, físicas ou 
de outra natureza, no material ou materiais que é (são) ponto de partida (matérias-primas) para 
se obter o produto ou os produtos finais (ou acabados).
Síntese industrial de fármacos
Síntese industrial de fármacos
Matérias-
primas
Processo 
químico
Produto
Resíduos
Recursos
Mão de obra
Fonte: Autoria própria.
 Rota de síntese: caminho de transformação de matérias-primas simples em 
moléculas complexas.
A + B → C
 Rotas alternativas: desvio da rota principal, pode ser mudando a matéria-prima ou uma etapa 
do processamento.
 A + B → C + subprodutos
 C + D → E + subprodutos
 E + F → fármaco + subprodutos
Síntese industrial de fármacos
Síntese industrial de fármacos
Processos 
Unitários
Transformações 
Químicas 
Estruturais
Reações 
Químicas
Processos Unitários
Alquilações: - CH3, - CH2CH3 etc.
Nitrações: - NO2
Reduções e Oxidações: 
Sulfonações: - SO3H
Esterificações, dentre outras.
Fonte: Autoria própria.
Quando se trata do desenvolvimento de fármacos a partir de um protótipo utilizando como 
estratégia uma modificação molecular, podemos dizer que se trata de:
a) Processo químico já estabelecido.
b) Inovação radical.
c) Modelagem molecular.
d) Inovação incremental.
e) Operação unitária.
Interatividade
Quando se trata do desenvolvimento de fármacos a partir de um protótipo utilizando como 
estratégia uma modificação molecular, podemos dizer que se trata de:
a) Processo químico já estabelecido.
b) Inovação radical.
c) Modelagem molecular.
d) Inovação incremental.
e) Operação unitária.
Resposta
1. Dados químicos fundamentais
 Rendimentos da reação: 
 Conversão na reação:
 Velocidade da reação.
 Termodinâmica.
Síntese industrial de fármacos
Rendimento 
percentual = 100 x
Mols do produto principal
Mols do produto principal equivalentes ao
desaparecimento completo do reagente 
mais importante
Rendimento 
percentual 
= 100 x
Mols do produto principal
Mols do produto principal equivalentes à 
carga do reagente mais importante
2. Tipos de processos
Contínuo
 Opera continuamente, elevada produção. 
 Produção em fluxo ininterrupto. 
 Refinaria petróleo, fabricação de papel.
Batelada
 A operação tem períodos em que é repetida, enquanto produz-
se um lote. 
 Maior variedade de produtos e menor volume. 
 Indústria farmacêutica, indústria de corante.
Síntese industrial de fármacos
Carga
Descarga
Fonte: Livro-texto.
3. Fluxogramas para representar um processo químico
 Servem de base para o projeto e a operação na planta-
piloto e na fábrica. O fluxograma deve conter as operações 
unitárias, as conversões químicas, o equipamento utilizado, 
o balanço de massa e de energia, mão de obra e utilidades.
Síntese industrial de fármacos
Fonte: Livro-texto.
4. Escolha do processo químico
5. Controle e instrumentação dos processos químicos
6. Economia do processo químico
7. Avaliação do mercado 
8. Localização da fábrica
9. Segurança
Síntese industrial de fármacos
Síntese industrial de fármacos
Operações Unitárias
Transformações físicas
Mudança de estado físico 
sem alteração estrutural
“Qualquer processo químico, em qualquer escala, 
pode ser decomposto numa série estruturada do que 
se podem denominar operações unitárias, como 
moagem, homogeneização, aquecimento, calcinação, 
absorção, condensação, lixiviação, cristalização, 
filtração, dissolução, eletrólise, dentre outros” (INEP, 
2010).
Classificação das operações unitárias de acordo com a sua finalidade dentro do 
processo produtivo
 Operações preliminares: normalmente utilizadas antes de qualquer outra operação. 
Suas funções estão associadas à preparação do produto para posterior processamento de 
melhoria das condições sanitárias da matéria-prima: limpeza, seleção, classificação, 
eliminação, branqueamento...
 Operações de conservação: podemos citar a esterilização, a pasteurização, 
o congelamento, a refrigeração, a evaporação, a secagem, a liofilização...
 Operações de transformação: moagem, mistura, 
extrusão, emulsificação...
 Operações de separação: filtração, cristalização, 
sedimentação, centrifugação, prensagem, destilação, absorção, 
adsorção, desumidificação, precipitação eletrostática...
Síntese industrial de fármacos
 Exemplos de equipamentos utilizados nas operações unitárias:
Síntese industrial de fármacos
Fonte: Livro-texto.
Centrífuga
Sistema de 
filtração
Destilador
Cristalizador
Liofilizador
A partir de um processo químico estabelecido, a próxima etapa é o uso de uma operação 
unitária. Sabendo que o processo químico gerou um produto e um subproduto na forma física 
líquida, qual seria uma operação unitária viável?
a) Liofilização.
b) Filtração.
c) Cristalização.
d) Sublimação.
e) Destilação.
Interatividade
A partir de um processo químico estabelecido, a próxima etapa é o uso de uma operação 
unitária. Sabendo que o processo químico gerou um produto e um subproduto na forma física 
líquida, qual seria uma operação unitária viável?
a) Liofilização.
b) Filtração.
c) Cristalização.d) Sublimação.
e) Destilação.
Resposta
 Indústria química.
A produção em escala industrial de um produto envolve três fases:
 1ª: desenvolvimento em laboratório – estudo detalhado das conversões químicas e das 
condições físicas (temperatura, quantidades, catalisadores etc.) necessárias para 
sua execução; 
 2ª: desenvolvimento do produto em escala semi-industrial –
equipamentos que reproduzem o processo planejado –
conversão química e operações físicas necessárias numa 
escala bem menor que a industrial;
 3ª: projeto e implantação do processo em escala industrial.
Síntese industrial de fármacos
 Processo químico industrial/síntese
 Processos exotérmicos
Existem 4 tipos de reações de substituição eletrofílica em aromáticos que são de importância 
na química orgânica de síntese:
 Nitração;
 Halogenação;
 Sulfonação;
 Hidrogenação;
 Acilação.
Síntese industrial de fármacos
Processo químico industrial/processo unitário/síntese
Nitração
 O processo unitário nitração é definido como a introdução irreversível de um ou mais grupos 
nitro (-NO2) em uma molécula orgânica.
 Os agentes de nitração podem ser: ácido nítrico, uma mistura de ácido nítrico e ácido 
sulfúrico, nitrito de sódio etc.
Síntese industrial de fármacos
Fonte: https://www.colegioweb.com.br/wp-content/uploads/19917.jpg
Processo químico industrial/processo unitário/síntese
Nitração
Síntese industrial de fármacos
Fonte: Adaptado de: livro-texto.
Isossorbida
Metronidazol
Processo químico industrial/processo unitário/síntese
Halogenação
 Reação na qual um átomo de qualquer halogênio substitui um átomo de hidrogênio ou reduz 
a insaturação de uma ligação entre átomos de carbono.
 Os agentes de halogenação são diversos e podem ser as formas moleculares dos 
halogênios (F2, Cl2, Br2), seus respectivos ácidos (HF, HCl, HBr), cloreto de tionila (SOCl2), 
fosgênio (COCl2), cloretos ou brometos de fósforo (PCl5, PCl3, PBr3, PBr5) e fluoreto de sódio 
(NaF). 
Síntese industrial de fármacos
Fonte: Autoria própria.
Processo químico industrial/processo unitário/síntese
Halogenação
Síntese industrial de fármacos
Fonte: Adaptado de: livro-texto.
Tricloroetileno Halotano
Diazepam Clonazepam Flurazepam
Midazolam
Processo químico industrial/processo unitário/síntese
Sulfonação
 Nesta reação, trióxido de enxofre (SO3) é introduzido em um composto orgânico através da 
formação de ligação carbono-enxofre.
 Os agentes de sulfonação utilizados são: trióxido de enxofre (SO3), ácido clorossulfônico, 
H2SO4 e H2SO3.
Síntese industrial de fármacos
Fonte: Adaptado de: livro-texto.
+ H2SO4
SO3
SO3H + H2O
Processo químico industrial/processo unitário/síntese
Sulfonação
Síntese industrial de fármacos
Dipirona
Fonte: Adaptado 
de: livro-texto.
Processo químico industrial/processo unitário/síntese
Hidrogenação/redução [H]
 Além da entrada de hidrogênio, outros tipos de redução envolvem: a retirada de oxigênio e o 
ganho de elétrons. Pode ser considerada o oposto das reações de oxidação.
 Os agentes redutores utilizados, além do gás de hidrogênio, são: hidretos de lítio (LiH), 
hidretos de sódio (NaH), boridreto de sódio (NaBH3), tetraidreto de lítio-alumínio (LiAlH4), 
nitrito de sódio (NaNO2), entre outros. 
Síntese industrial de fármacos
Fonte: Autoria própria.Propeno Propano
Processo químico industrial/processo unitário/síntese
Hidrogenação/Redução [H]
Síntese industrial de fármacos
Fonte: Livro-texto.
CH3 COOH
H2/Pd
CH3 COOH
Processo Químico Industrial/Processo Unitário/Síntese
Acilação/Acetilação
 Acilação: reações que resultam na introdução de um grupo acila em um composto orgânico. 
O composto que proverá o grupo acila é chamado agente de acilação.
Agentes de acilação:
 cloreto de ácido
 anidrido acético
 ácido acético glacial 
Síntese industrial de fármacos
Processo Químico Industrial/Processo Unitário/Síntese
Acilação/Acetilação
Síntese industrial de fármacos
Fonte: Adaptado de: livro-texto.
Ácido salicílico Ácido acético
Água
Anidrido acético
Anidrido acético SulfacetamidaSulfonamida
Ácido salicílico Ácido acético
Ácido 
acetilsalicílico
Ácido 
acetilsalicílico
O produto do processo químico, abaixo mostrado, serve como intermediário de síntese de uma 
importante classe de antimicrobianos. Reconheça os processos químicos da síntese 
deste composto.
a) Sulfonação e halogenação.
b) Halogenação e redução.
c) Sulfonação e redução.
d) Redução com formação e 2 isômeros e nitração.
e) Sulfonação e nitração.
Interatividade
NH2
anidrido acético
NHCOCH3
HSO3Cl
NHCOCH3
SO2Cl
[H]
NH2
SO2Cl
Fonte: Livro-texto.
O produto do processo químico, abaixo mostrado, serve como intermediário de síntese de uma 
importante classe de antimicrobianos. Reconheça os processos químicos da síntese 
deste composto.
a) Sulfonação e halogenação.
b) Halogenação e redução.
c) Sulfonação e redução.
d) Redução com formação e 2 isômeros e nitração.
e) Sulfonação e nitração.
Resposta
NH2
anidrido acético
NHCOCH3
HSO3Cl
NHCOCH3
SO2Cl
[H]
NH2
SO2Cl
Fonte: Livro-texto.
Processo Químico Industrial/Síntese
Processos Endotérmicos
 Para que este processo ocorra é necessário que calor seja fornecido, permitindo assim que a 
conversão química se processe de maneira a se obter o máximo de produto desejado.
 Aminação
 Alquilação
 Oxidação
 Esterificação
Síntese industrial de fármacos
Processo Químico Industrial/Processo Unitário/Síntese
Aminação
 As aminas são compostos nitrogenados, derivados diretos da amônia, que possuem diversos 
usos na área farmacêutica. São encontradas em produtos naturais, nos aminoácidos e 
diversas classes terapêuticas têm em sua estrutura este tipo de função orgânica.
 No processo de aminação, o agente de aminação será o grupo que possui a amina.
Síntese industrial de fármacos
Fonte: Livro-texto.
Processo Químico Industrial/Processo Unitário/Síntese
Aminação
Síntese industrial de fármacos
Fonte: Livro-texto.
NO2
NH2 NH2
OH
Zn
NH4Cl
H2SO4
H2O
Ac2O
NHAc
OH
p-aminofenol paracetamol
Processo Químico Industrial/Processo Unitário/Síntese
Alquilação
Neste tipo de síntese, a reação pode ocorrer de diferentes maneiras: 
1) entre radicais alquila; 2) entre um radical alquílico e um grupo inorgânico (como, por 
exemplo, sulfatos, fosfatos etc.); 3) entre o grupo alquila de um reagente e compostos de 
alumínio, silício etc.; 4) entre o grupo alquílico e compostos contendo oxigênio, nitrogênio, 
magnésio, enxofre etc.
2) Agentes alquilantes: haletos de alquila R-X (por exemplo 
CH3I, CH3Br etc.) o sulfato de dimetila ((CH3)2SO4) por serem 
mais reativos, porém álcoois, epóxidos e éteres também 
podem ser utilizados.
Síntese industrial de fármacos
Fonte: 
autoria 
própria
Processo Químico Industrial/Processo Unitário/Síntese
Alquilação
Síntese Industrial de Fármacos
Fonte: Livro-texto.Naltrexona
Processo Químico Industrial/Processo Unitário/Síntese
Oxidação [O]
Do ponto de vista de processo químico a oxidação de compostos orgânicos pode ocorrer a 
partir de algumas circunstâncias: 1) quando ocorre perda de elétrons; 2) na retirada de 
Hidrogênio de um grupo já oxigenado, (álcool, por exemplo); 3) na introdução de um átomo 
de oxigênio. 
Agentes oxidantes: gás oxigênio (O2), KMnO4, K2Cr2O7, CrO3
solubilizado em ácido acético glacial e H2O2.
Síntese Industrial de Fármacos
Fonte: Livro-texto.
Processo Químico Industrial/Processo Unitário/Síntese
Oxidação [O]
Síntese Industrial de Fármacos
Piroxicam
Fonte: Livro-texto.
Tirosina Levodopa
Processo Químico Industrial/Processo Unitário/Síntese
Esterificação
 Tipo de processo que, além de produzir pró-fármacos, também aumenta a lipossolubilidade. 
Não necessita de agentes de formação do processo.
álcool + ácido carboxílico → éster + água
ou
álcool + anidrido → éster + água
Síntese Industrial de Fármacos
Fonte: Livro-texto.
Processo Químico Industrial/Processo Unitário/SínteseEsterificação
Síntese Industrial de Fármacos
O
N
OH
Cl
F
O
N
O
Cl
F
CH3
O
CH3(CH2)9COOH
Fonte: Livro-texto.
Processo Químico Industrial/Processo Unitário/Síntese
 Exemplos de processos químicos de alguns fármacos
Síntese Industrial de Fármacos
Fonte: Livro-texto.
Processo Químico Industrial/Processo Unitário/Síntese
 Exemplos de processos químicos de alguns fármacos
Síntese Industrial de Fármacos
Fonte: Livro-texto.
Processo Químico 
Industrial/Processo 
Unitário/Síntese
 Exemplos de processos 
químicos de alguns fármacos
Síntese Industrial de Fármacos
Fonte: Livro-texto.
Processo Químico Industrial/Processo Unitário/Síntese
Fatores que são considerados numa síntese:
 Rota de síntese que envolva o menor número de etapas e o menor tempo e trabalho;
 Disponibilidade e custo dos materiais de partida e dos reagentes necessários;
 Toxicidade dos reagentes;
 Perigo nas operações;
 Estabilidade dos intermediários;
 Facilidade de purificação dos produtos;
 Rendimento;
 Tipo de equipamentos que serão utilizados.
Síntese Industrial de Fármacos
O fármaco nortriptilina é um antidepressivo tricíclico seletivo, pois possui uma amina 
secundária em sua cadeia lateral. A operação unitária de sua obtenção passa por 2 processos 
químicos endotérmicos, identifique-os na rota sintética abaixo.
a) Oxidação e esterificação.
b) Alquilação e aminação.
c) Esterificação e aminação.
d) Oxidação e aminação.
e) Alquilação e esterificação.
Interatividade
Nortriptilina Fonte: Livro-texto.
O fármaco nortriptilina é um antidepressivo tricíclico seletivo, pois possui uma amina 
secundária em sua cadeia lateral. A operação unitária de sua obtenção passa por 2 processos 
químicos endotérmicos, identifique-os na rota sintética abaixo.
a) Oxidação e esterificação.
b) Alquilação e aminação.
c) Esterificação e aminação.
d) Oxidação e aminação.
e) Alquilação e esterificação.
Resposta
Nortriptilina Fonte: Livro-texto.
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal. As bases moleculares da ação dos 
fármacos. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.
BARREIRO, E. J.; PINTO, A. C. Oportunidades e Desafios para a Inovação em Fármacos: Agora 
ou Nunca! Rev. Virtual Quim., v. 5, n. 6, p. 1059-1074, 2013.
INSTITUTO NACIONAL DE ESTUDOS E PESQUISAS EDUCACIONAIS ANÍSIO TEIXEIRA 
(INEP). Trajetória e estado da arte da formação em engenharia, arquitetura e agronomia. I 
Conselho Federal de Engenharia, Arquitetura e Agronomia. Conselho Federal de Engenharia, 
Arquitetura e Agronomia. Brasília, 2010.
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara 
Koogan, 1988.
LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D. A.; FOYE, W. Principles of medicinal 
chemistry. 7. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2013.
PATRICK, G. L. An introduction to medicinal chemistry. Oxford: 
Oxford University Press, 2013.
SHREVE, R. Norris, JUNIOR, Joseph A. Brink. Indústrias de 
Processos Químicos. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara, 1994.
Referências 
ATÉ A PRÓXIMA!