TEMA 1 - Introdução a Quimica Medicinal

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DESCRIÇÃO
Histórico e importância da química medicinal, bem como sua origem nos produtos naturais
relevantes na descoberta de novos fármacos.
PROPÓSITO
Apresentar a química medicinal como uma área multi e interdisciplinar que engloba o
conhecimento dos produtos naturais como precursores para o desenvolvimento de fármacos é
importante para a formação do profissional farmacêutico, visto que o conhecimento dos
processos envolvidos no planejamento racional de um fármaco facilitará a atuação na área.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Descrever o histórico da química medicinal e a sua importância para as ciências da saúde
MÓDULO 2
Reconhecer a importância dos produtos naturais na origem e descoberta de novos fármacos
MÓDULO 3
Descrever as etapas do planejamento e a cadeia de desenvolvimento dos fármacos
INTRODUÇÃO
A química medicinal é uma área multidisciplinar que envolve diferentes aspectos da biologia,
química orgânica, química teórica, farmacologia, ciências médicas e farmacêuticas.
Neste conteúdo, você conhecerá essa área fascinante desde a origem da descoberta dos
fármacos, a utilização dos produtos naturais, passando pelo planejamento e descoberta de
compostos biologicamente ativos. Abordaremos também alguns termos, como composto
protótipo, grupo farmacofórico, auxofórico e toxicofórico.
MÓDULO 1
 Descrever o histórico da química medicinal e a sua importância para as ciências da
saúde
HISTÓRICO E IMPORTÂNCIA DA QUÍMICA
MEDICINAL
Os produtos naturais usados como medicamentos, seja na forma de óleos, unguentos, seja na
forma de extratos de plantas para a cura ou alívio de dores, datam da antiguidade. O papiro de
Ebers, um dos textos mais antigos e famosos sobre medicina, tem aproximadamente 3500
anos e foi encontrado no Egito antigo. Esse documento prescrevia o uso terapêutico de alguns
óleos, como os de girassol, açafrão, alho, terebentina e outros. Vamos ver neste módulo que
realmente a fitoterapia ou tratamento por meio das plantas teve início há muito tempo e é a
base para a química medicinal moderna!
 
Foto: U. S. National Medical Library / Wikimedia Commons / Domínio Público.
ANTIGUIDADE: HIPÓCRATES, GALENO E
PARACELSUS
Desde épocas remotas na China antiga, por volta dos anos 2600 a.C., já havia relatos de
estudiosos como Huang Ti (Considerado o inventor dos princípios da medicina chinesa) ,
FuHsi e Shen-Nong, que utilizavam diversas ervas para fins medicinais. Na Índia antiga
também temos os textos conhecidos como Ayurvedas (termo que significa “ciência da vida”) ,
que já relatavam a utilização de óleos naturais no tratamento de várias doenças. A medicina
ayurveda oriental, que se popularizou no Brasil a partir da década de 1980, é baseada nesses
textos e na interação e harmonia entre corpo, mente e alma.
 Medicina ayurveda oriental.
Não podemos deixar de destacar as importantes contribuições do médico grego Pedanius
Dioscórides ((40-90 d.C.)) , autor greco-romano considerado pai da farmacognosia em função
de sua obra De matéria médica , que foi a principal fonte de informação sobre drogas
medicinais por vários séculos, que já descrevia, dentre outros remédios, o uso de ópio como
medicamento e como veneno.
 
Foto: Shutterstock.com
 VOCÊ SABIA
Apesar de o uso do ópio já ter sido relatado há tanto tempo, foi somente no século XIX que a
morfina, alcaloide encontrado no ópio, foi descoberta. A morfina é usada para o alívio de dores
muito fortes, porém causa dependência física e psíquica e deve ser somente utilizada sob
supervisão médica.
Vejamos outros nomes que deixaram importantes contribuições para o desenvolvimento da
medicina e das ciências farmacêuticas:
Hipócrates ((Grécia Antiga, 460-377 a.C.)) , o “Pai da Medicina”, descreveu para o tratamento
das doenças uma dieta alimentar adequada observando os constituintes dessa dieta. De
acordo com a alimentação, ingestão e o processamento desses alimentos, poderia haver um
desequilíbrio do que ele chamou humores ou fluidos do corpo, que eram a bile amarela, a bile
negra, a fleuma ou linfa e o sangue. Segundo ele, esses quatro humores deveriam permanecer
em equilíbrio para se ter saúde.
 
Imagem: Shutterstock.com
 Hipócrates.
Platão ((427-327 a.C.)) e seu discípulo Aristóteles ((384-322 a.C.)) também contribuíram
para o início do entendimento das doenças, porém Platão tinha uma visão, digamos, mais
espiritualizada, pregando o conceito da existência da alma que predomina sobre o corpo, além
de pensar como Hipócrates em relação à necessidade do equilíbrio entre os fluidos corporais.
Aristóteles já tinha um pensamento mais racional e científico baseado nos quatro elementos,
terra, fogo, ar e água.
 
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Imagem: BlackAkaliko / Shutterstock.com
Ainda na Grécia Antiga, Claudius Galeno ((129-201 d.C.)) , considerado o “Pai da Farmácia”,
contribuiu em diversas áreas como anatomia, fisiologia, patologia e terapêutica. Em nossa área
farmacêutica, destacamos suas famosas prescrições, as preparações galênicas. Galeno dava
maior importância ao uso dos fitoterápicos do que aos de origem mineral e animal.
 
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 Claudius Galeno
No final da Idade Média, surge Paracelsus ((1493-1541 d.C.)) , grande revolucionário dos
conceitos da medicina prática e terapêutica. Ele nos ensina a importância dos produtos
naturais quando diz: “A medicina se fundamenta na natureza, a natureza é a medicina, e
somente naquela devem os homens buscá-la. A natureza é o mestre do médico, já que ela é
mais antiga do que ele e ela existe dentro e fora do homem”. Ele ainda afirmava que cada
doença tinha o seu remédio específico para curá-la. Podemos dizer que, de certa forma, com
Paracelsus surgiram as bases da química medicinal. Nessa mesma época, o isolamento, a
descoberta e utilização de substâncias químicas de origem natural para tratar doenças deram
condições para a futura investigação de novos fármacos não naturais. Paracelsus também já
pregava que os remédios para tratar as doenças deveriam ser de origem química porque o
corpo humano seria um grande conjunto de processos químicos. Assim, ele utilizava enxofre,
ópio, mercúrio, ferro, arsênio e sulfato de cobre na preparação de medicamentos.
 
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 Paracelsus
SÉCULOS XIX-XX: PRINCIPAIS CONTRIBUIÇÕES
A partir dessa época, a química medicinal começa a aparecer como ciência necessária ao
desenvolvimento de novos fármacos. No final do século XIX, substâncias sintéticas começam a
ser introduzidas na terapêutica a partir de compostos de origem natural, como veremos mais
detalhadamente no próximo módulo.
Em 1899, com o desenvolvimento da química orgânica, foi sintetizado o ácido acetilsalicílico, a
Aspirina (Figura 1A), e comercializado pela Bayer. No final do século XIX e início do século XX,
temos importantes contribuições de Paul Ehrlich, Prêmio Nobel de Medicina em 1908 e
considerado o “Pai da quimioterapia”. Ehrlich teve reconhecimento mundial com a descoberta
do Salvarsan (Figura 1B) e do Neosalvarsan, utilizados na época para o tratamento da sífilis.
Ele também introduziu o conceito de receptores específicos, afirmando que os fármacos agiam
a partir de interações químicas com esses receptores, uma das bases da química medicinal.
 
Imagem: Shutterstock.com
 
Imagem: Shutterstock.com
 Figura 1: Estruturas tridimensionais da Aspirina (A) e Salvarsan (B).
Os trabalhos pioneiros de Charles Overton e Hans Horst Meyer correlacionando a lipofilia com
a atividade biológica dos compostos nos deram a base para os estudos de determinação de
coeficientes de partição tão importantes na química medicinal. Em 1869, os pesquisadores
Fraser e Brown falaram pela primeira vez das relações entre a estrutura química e a atividade
biológica das substâncias, SAR, estudando derivados da morfina, estricnina e atropina. Já as
relações quantitativas entre a estrutura química e a atividade biológica, QSAR, só foram
descritas em 1964 por Corwin Hansch. Aproveitando ostrabalhos de Overton e Meyer, Hansch
passou a considerar o uso do coeficiente de partição (log P) como medida da lipofilia das
substâncias.
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LOG P
O valor de log P é um parâmetro muito utilizado nos estudos QSAR, sendo determinado
pela partição de um composto entre dois líquidos imiscíveis.
Outra contribuição marcante para a área foi a proposta do modelo de “chave-fechadura” para
as interações enzima-substrato, baseando-se na complementariedade dessas estruturas feitas
por Emil Fischer em 1894. Essa complementariedade se daria por meio de diversos tipos de
interações entre as partes como, por exemplo, ligações de hidrogênio, forças de Van der Waals
e interações hidrofóbicas. Atualmente, sabemos que esse modelo está ultrapassado, porém foi
de grande valia porque permitiu extrapolar e entender as interações entre os fármacos e seus
receptores.
Seguindo a ordem cronológica das descobertas importantes na química medicinal, jamais
poderemos deixar de mencionar a descoberta, ao acaso, da penicilina, em 1928, por Alexander
Fleming. Esse marco na história foi um enorme avanço no tratamento de doenças infecciosas
que antes matavam milhares de pessoas e é o ponto de partida para o desenvolvimento de
novos antibióticos.
 
Imagem: Adaptado de Natata / Shutterstock.com
 Ilustração do fungo Penicillium e da molécula da penicilina em 3D.
Voltando a falar sobre as interações entre os fármacos e seus receptores que têm como
resultado o desencadeamento de diversos processos bioquímicos e terminam com a resposta
biológica, a teoria do encaixe induzido, descrita por Koshland e seus colaboradores, vem
mostrar que esse processo não era algo tão simples como demonstrava o modelo chave-
fechadura. Essa nova teoria sugeria que a interação do fármaco, ou podemos dizer de forma
mais geral de um substrato, com seu receptor/enzima induzia a uma mudança conformacional
levando a adotar a conformação responsável pelo processo catalítico.
 EXEMPLO
Podemos observar diversos exemplos desse modelo que pode ser demonstrado pelas
interações de uma substância análoga à neocarzinostatina, um produto natural que apresenta
atividades antitumoral e antibiótica.
 
Essa substância tem como sítio alvo uma molécula de DNA que sofre mudanças
conformacionais quando ambas estão ligadas na forma de um complexo ligante-
receptor. Vários estudos comprovaram as diferenças conformacionais entre o DNA
sozinho e complexado com o ligante, comprovando a teoria do encaixe induzido.
 
Outro exemplo é a molécula da hirustasina, que foi isolada da sanguessuga Hirudo medicinalis
e age pela inibição de uma enzima do tipo serino protease chamada de calicreína. Foi
observado que ocorre um movimento da região N-terminal da hirustasina, que é um peptídeo,
quando ela está complexada com a enzima calicreína, o que difere de quando ela está na
forma livre.
 
Nesse caso, a grande flexibilidade do ligante (a hirustasina) permitiu seu
reconhecimento pela enzima alvo por um encaixe induzido. Atualmente sabemos que
tanto o ligante quanto seu receptor em geral são estruturas flexíveis, e tratar essa
interação pelo modelo rígido tipo chave-fechadura não corresponde muito à realidade.
ERA MODERNA E AS NOVAS
TECNOLOGIAS
Nas últimas décadas, observamos um grande salto na química medicinal devido aos avanços
em várias áreas como a química analítica que, por meio da cristalografia (técnica que estuda a
estrutura e propriedades das substâncias na forma de cristais) e da ressonância magnética
nuclear (RMN – é uma técnica espectroscópica utilizada como ferramenta para determinar a
estrutura de um composto e que se baseia no comportamento dos núcleos atômicos que
possuem estado de spin -1/2 e +1/2 (1H, 13C, 15N, por exemplo), quando submetidos à
determinado campo magnético externo), contribuiu muito para a determinação estrutural das
substâncias e seus alvos biológicos.
 COMENTÁRIO
O computador começou a ser usado e atualmente é indispensável em várias etapas do
processo de planejamento e descoberta de novas moléculas bioativas, seja pelo entendimento
das interações molécula-receptor, por meio de suas estruturas tridimensionais e seus
comportamentos dinâmicos, seja por cálculos de propriedades físico-químicas, proposição de
mudanças estruturais, dentre outras muitas contribuições. Atualmente, a modelagem molecular
é ferramenta fundamental na área.
QUÍMICA COMBINATÓRIA
Na década de 1990, surge a química combinatória como mais um avanço na área e uma
nova estratégia de se obter o maior número de moléculas no menor tempo possível,
aumentando muito a probabilidade de se descobrir um novo fármaco. A química combinatória
consiste na síntese de inúmeros produtos simultaneamente, formando o que chamamos de
quimiotecas, ou seja, bibliotecas de compostos. Essas quimiotecas são testadas
farmacologicamente em ensaios biológicos automatizados, os chamados HTS (do inglês high
throughput screening) que permite a avaliação de muitas substâncias.
 
A química combinatória serve tanto para descobrir novas moléculas ativas como para
melhorar sua atividade biológica e reduzir seus efeitos indesejáveis como a toxicidade, por
exemplo. Para isso, todas as etapas do processo devem ser bem planejadas, principalmente
os métodos de síntese que serão usados. Dentre eles, temos a síntese em solução ou a
síntese em fase sólida que se utiliza um polímero insolúvel.
 
As quimiotecas também podem ser construídas por meio da síntese de compostos puros,
isolados (síntese em paralelo) ou pela síntese de misturas de compostos. Essas misturas
obtidas são testadas dessa forma mesmo, como misturas, e caso tenham algum resultado
positivo, a mistura é separada e investigada.
A substância sorafenibe (Nexavar), usada no tratamento de cânceres renal e hepático, foi
descoberta utilizando o HTS de uma quimioteca produzida por química combinatória. Nesse
ensaio, foram testados mais de mil compostos, sendo inicialmente identificado um derivado
ativo com IC50 de 17 mM para inibição da enzima quinase. Observamos que somente a
introdução de uma metila no anel benzeno desse composto fez com que a atividade
melhorasse em 10 vezes (IC50 1,7 mM). Outras modificações estruturais foram feitas
racionalmente, usando princípios do bioisosterismo, como a substituição do anel tiofeno pelo
isoxazol e introdução de uma piridina (que fez melhorar a solubilidade em água) que
otimizaram a atividade, levando o valor de IC para a ordem de nanomolar (IC50 230 nM).
Outras modificações estruturais levaram à obtenção do fármaco sorafenibe, que apresentou IC
50 de 25 nM (Figura 2).
BIOISOSTERISMO
O bioisosterismo é uma estratégia de alteração de um composto-protótipo, que se baseia na
modificação de partes das moléculas por outras que apresentem características semelhantes,
tais como volumes moleculares, formas, distribuições eletrônicas e propriedades físico-
químicas de compostos ou subunidades estruturais de forma que o composto modificado
apresente atividades biológicas parecidas com aquelas do composto-protótipo.
 Figura 2: Planejamento do fármaco sorafenibe e sua estrutura tridimensional.
Estudamos nesse módulo os primórdios da química medicinal quando ela nem mesmo tinha
esse nome. Vimos a valiosa contribuição de vários pesquisadores, pensadores e filósofos sem
deixar de mencionar a importância dos produtos naturais para a descoberta de novas
substâncias bioativas, futuros fármacos. Esse assunto será abordado mais profundamente no
próximo módulo. Atualmente, sabemos que a química medicinal ou farmacêutica envolve não
somente o planejamento racional de moléculas bioativas, mas também tudo relacionado a isso,
além do isolamento de substâncias naturais, síntese, estudos de elucidação estrutural, estudos
das relações existentes entre as estruturas químicas e suas atividades biológicas e
toxicológicas, compreensão das interações das moléculas e seus sítios-alvo, utilização de
novas tecnologias para o planejamento edescoberta de fármacos, dentre outros estudos.
A QUÍMICA MEDICINAL DO PAPIRO DE
EBERS ÀS PERSPECTIVAS FUTURAS
O especialista Emerson Peçanha apresentará uma linha do tempo, ressaltando os principais
marcos históricos da química medicinal. Finalizando, o especialista citará as perspectivas da
química com aplicações medicinais
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. TRAÇAMOS UM HISTÓRICO DA QUÍMICA MEDICINAL FARMACÊUTICA
DESDE A ANTIGUIDADE ATÉ OS TEMPOS ATUAIS. VIMOS AS
CONTRIBUIÇÕES DOS DIVERSOS PESQUISADORES, PENSADORES E
FILÓSOFOS NESSA TRAJETÓRIA. ABAIXO, LISTAMOS ALGUMAS
DESSAS IMPORTANTES CONTRIBUIÇÕES. ASSINALE A ALTERNATIVA
QUE NÃO ESTÁ CORRETA.
A) Hipócrates é considerado o Pai da Medicina e suas teorias baseavam-se principalmente em
uma alimentação balanceada e no equilíbrio entre os quatro humores ou fluidos corporais.
B) Claudius Galeno, o Pai da Farmácia, era um pesquisador que atuava em diversas áreas. Ele
contribuiu muito para a área farmacêutica, principalmente para a farmácia galênica.
C) Paracelsus revolucionou a medicina e a terapêutica, e seus trabalhos baseavam-se na
utilização e importância dos produtos naturais na terapia das doenças sem jamais mencionar a
utilização de substâncias químicas nesse processo.
D) No século XIX, surge uma das primeiras drogas sintéticas utilizadas até os dias atuais, a
Aspirina, baseada na estrutura do ácido salicílico, um produto de origem natural.
E) Paul Ehrlich, que foi prêmio Nobel de Medicina, descobriu dois importantes fármacos à base
de arsênio e foi um dos primeiros a afirmar que os fármacos atuavam por interações com
moléculas específicas.
2. OBSERVAMOS NESTE MÓDULO AS IMPORTANTES CONTRIBUIÇÕES
DO PESQUISADOR EMIL FISCHER PARA O INÍCIO DO ENTENDIMENTO
ENTRE AS INTERAÇÕES MOLÉCULA/LIGANTE E SÍTIO
ALVO/RECEPTOR. ANALISE AS AFIRMATIVAS ABAIXO SOBRE ESSA
ÁREA DA QUÍMICA MEDICINAL QUE ENVOLVE ESSAS IMPORTANTES
INTERAÇÕES E ASSINALE A AFIRMATIVA INCORRETA.
A) Emil Fischer foi um dos primeiros pesquisadores, senão o primeiro, a estudar as interações
entre ligante-receptor a partir da sua proposta do modelo chave-fechadura para essas
interações.
B) O modelo chave-fechadura proposto por Emil Fischer foi de extrema importância para a
química medicinal que ainda é usado para o entendimento das interações e
complementariedade molecular a nível dos receptores.
C) Sabemos que o estudo das interações ligante-receptor se baseia na complementariedade
entre essas moléculas mediante de interações/ligações que podem ser de naturezas diversas,
tais como, ligações de hidrogênio, Van der Waals, ligações iônicas e interações hidrofóbicas e
outras.
D) O modelo do encaixe induzido traduz melhor as interações ligante-molécula alvo, pois, ao
interagir, ocorre uma alteração na conformação das moléculas, permitindo uma melhor
acomodação entre elas, favorecendo o processo.
E) Temos diversos exemplos que comprovam a teoria do encaixe induzido. Quando o ligante é
uma estrutura flexível, por exemplo, fica mais fácil sua acomodação no sítio receptor, adotando
uma conformação adequada e ativa para o desencadeamento do efeito biológico.
GABARITO
1. Traçamos um histórico da química medicinal farmacêutica desde a antiguidade até os
tempos atuais. Vimos as contribuições dos diversos pesquisadores, pensadores e
filósofos nessa trajetória. Abaixo, listamos algumas dessas importantes contribuições.
Assinale a alternativa que não está correta.
A alternativa "C " está correta.
 
Paracelsus foi um grande revolucionário estudioso da utilização dos produtos naturais na
terapia, porém também já iniciava a aplicação de químicos principalmente inorgânicos em suas
preparações.
2. Observamos neste módulo as importantes contribuições do pesquisador Emil Fischer
para o início do entendimento entre as interações molécula/ligante e sítio alvo/receptor.
Analise as afirmativas abaixo sobre essa área da química medicinal que envolve essas
importantes interações e assinale a afirmativa incorreta.
A alternativa "B " está correta.
 
O modelo de interação entre moléculas ligante-receptor chamado de chave-fechadura proposto
por Emil Fischer foi de extrema importância para a química medicinal, porém não é mais usado
pois se trata de um modelo rígido. Atualmente, o modelo mais aceito é do encaixe induzido,
pois ele é dinâmico.
MÓDULO 2
 Reconhecer a importância dos produtos naturais na origem e descoberta de novos
fármacos
PRODUTOS NATURAIS E A DESCOBERTA
DE FÁRMACOS
Sabemos que desde sempre o homem se utiliza da natureza, especialmente das plantas, para
tratar seus males. Nos primórdios, ele usava os produtos naturais tal como os encontrava ou,
no máximo, como preparações próprias de forma bastante primitiva. Com o passar do tempo, o
avanço da biologia e da química nos permitiu o uso das substâncias puras naturais, pelo
desenvolvimento de técnicas de extração e purificação, ou sintéticas, pelo domínio dos
métodos de síntese total ou parcial de produtos naturais. Destacamos a seguir alguns produtos
naturais que tiveram papel muito importante na descoberta de fármacos.
 
PRODUTOS NATURAIS DE ORIGEM VEGETAL
Os glicosídeos digitálicos são compostos de origem vegetal considerados dos mais antigos
com aplicações terapêuticas. Essa classe de compostos é usada no tratamento de doenças do
coração, como a digoxina.
 Estrutura química da Digoxina.
Não podemos deixar de mencionar a classe de produtos naturais dos alcaloides a qual
pertencem a morfina, atropina e quinina. A morfina deu origem à classe dos fármacos
analgésicos centrais, como o tramadol. Esse fármaco foi planejado pelos químicos medicinais
usando estratégias de simplificação molecular na tentativa de suprimir os efeitos de tolerância
e dependência da morfina.
 Estruturas químicas da morfina e tramadol.
Já a quinina foi a base para o desenvolvimento dos compostos antimalariais do tipo
quinolínicos, tais como a primaquina e cloroquina.
 Estruturas químicas da quinina, primaquina e cloro quina e imagem da Chinchona .
Ainda falando sobre alcaloides, destacamos a importância dos compostos vincristina e
vimblastina, isolados da Vinca rosea. Esses fármacos são eficazes no tratamento de leucemias
e são extraídos de fonte natural pela empresa farmacêutica Eli Lilly.
 Estruturas químicas da vincristina e vimblastina e imagem da flor da Vinca .
Duas outras substâncias utilizadas contra o câncer isoladas de fontes naturais vegetais são o
paclitaxel (Taxol) , isolado das cascas da árvore Taxus brevifolia (Figura 3), e a camptotecina,
isolada da árvore chinesa Camptotheca acuminata (Figura 4). A estrutura química desafiadora
do paclitaxel e a introdução de um novo mecanismo de ação com a sua descoberta ainda
estimulam os químicos medicinais pela busca por novos fármacos anticâncer por meio de
planejamento e síntese de análogos do Taxol.
 Figura 3: Estrutura química do Taxol e imagem da árvore Taxus brevifolia .
 Figura 4. Estrutura química da camptotecina e imagem da árvore Camptotheca
acuminata .
Na medicina oriental, principalmente a chinesa e indiana, são utilizadas, há tempos, as plantas
na terapia. Elas sempre contribuíram muito para a identificação de novas substâncias bioativas
e temos como exemplo a utilização da Ginkgo biloba. Dessa árvore ancestral foram isolados
importantes compostos chamados ginkgolídeos A, B, C e M com ação antitrombótica, que
agem pelo antagonismo dos receptores do fator de ativação plaquetária, o PAF.
PRODUTOS NATURAIS DE ORIGEM NÃO
VEGETAL
Muitas vezes temos a ideia errônea de que produtos naturais são somente aqueles
provenientes das plantas. Devemos saber que muitos compostos farmacologicamente ativos
também são oriundos de outras fontes naturais como fungos, bactérias e origem marinha,
conforme veremos a seguir.
 
COMPOSTOS FARMACOLOGICAMENTE ATIVOS
ORIGINADOS DE FUNGOS
Uma das mais importantes, senão a mais importante, classes de fármacos isolados de fungos
são os antibióticos β-lactâmicos, como a penicilinaG. Em 1928, o pesquisador Alexander
Fleming identificou a penicilina G a partir do fungo Penicillum notatum, que apresentou
atividade antibacteriana.
 Colônia de fungos Penicillium e estrutura química geral das penicilinas.
Após essa descoberta e graças a ela, tivemos uma nova era de melhor qualidade de vida para
a população. As primeiras penicilinas eram somente administradas por via injetável devido às
suas estruturas sensíveis ao meio ácido do estômago, onde eram inativadas. Devemos
destacar que a descoberta das novas gerações de antibióticos dessa classe ilustra o
maravilhoso trabalho dos químicos orgânicos e medicinais. Eles foram capazes de planejar
modificações estruturais nas penicilinas e sintetizar compostos mais eficazes, com maior
espectro de ação e principalmente que pudessem ser administrados por via oral pela
eliminação dos inconvenientes farmacocinéticos.
ÁCIDO LISÉRGICO
Os alcaloides do Ergot isolados do fungo do gênero Claviceps purpurea são conhecidos
desde o século XIX por sua atividade estimulante do miométrio, principalmente atribuída aos
compostos semelhantes ao ácido lisérgico. Nesses alcaloides, encontramos também a
ergotamina que, por modificações estruturais, deu origem ao fármaco semissintético
metisergida (Figura 5) usado para tratar enxaquecas e cefaleias crônicas. Em 1943, quando
pesquisava a estrutura do ácido lisérgico, o pesquisador Albert Hoffmann sequer sonhava que
descobriria uma das drogas alucinógenas mais fortes, a dietilamida do ácido lisérgico, mais
conhecida como LSD (Figura 5). O LSD atua no sistema nervoso central nos receptores da
serotonina chamados serotoninérgicos e devemos saber que é uma droga ilícita muito forte e
que provoca sérias alterações no funcionamento do cérebro.
 Figura 5. Estruturas químicas dos alcaloides do Ergot.
Uma história de sucesso quando falamos de fármacos campeões de venda no mercado
mundial é a atorvastatina, um fármaco antilipêmico que reduz o colesterol pela inibição da
enzima α-hidroximetilglutaril Co-A redutase (HMGCoAR).
A atorvastatina pertence à classe das estatinas, e a molécula precursora dessa classe foi
isolada do fungo Penicillium citrinum e chamada de compactina (Figura 6).

Após a constatação da eficácia da compactina na inibição da enzima HMGCoAR, diversos
pesquisadores se empenharam por compostos mais ativos identificando a lovastatina de
outras espécies de fungo.

A lovastatina foi a precursora da sinvastatina (Figura 6), primeira representante das estatinas
a ser lançada no mercado, em 1986.
 Figura 6. Estruturas químicas das estatinas.
COMPOSTOS FARMACOLOGICAMENTE ATIVOS
ORIGINADOS DE BACTÉRIAS
Não somente os fungos, mas também as bactérias são fontes importantes de moléculas
bioativas. Temos como exemplo a classe de compostos chamados de epotilonas, que
apresentam atividades antitumorais.
As epotilonas apresentam estruturas químicas bastante interessantes, pois são macrociclos de
16 membros, mostrando-nos mais uma vez como a natureza é uma incrível criadora de
moléculas complexas!
A epotilona B, isolada de Sorangium cellulosum, deu origem ao fármaco ixabepilona (Ixempra).
Se observamos bem as estruturas dessas duas moléculas, vemos que houve somente uma
troca bioisotérica, na qual um grupamento éster foi substituído pela amida.
 SAIBA MAIS
E vocês sabem em que resultou essa “pequena” modificação estrutural? A função amida é
mais resistente ao metabolismo do que o éster, dessa forma a ixabepilona apresenta uma
farmacocinética muito melhor que o produto natural precursor, além de atuar em muitas
linhagens de células cancerosas.
 Estruturas químicas da epotilona B e ixabepilona.
COMPOSTOS FARMACOLOGICAMENTE ATIVOS
ORIGINADOS DE ESPÉCIES MARINHAS
Além das plantas e microrganismos, o mar é um importante reservatório de moléculas
bioativas de enorme diversidade estrutural. Desde a década de 1950, os produtos de origem
marinha estão sendo estudados, e podemos mostrar como exemplo inicial a descoberta e o
isolamento dos nucleosídeos chamados espongotimidina. Eles foram isolados da esponja
marinha Tethya crypta e a partir desses compostos foram planejados os análogos sintéticos
chamados adenina-arabinosideo (Ara-A ou vidarabina) e a citosina-arabinosideo (Ara-C ou
citarabina). Atualmente eles são usados na terapêutica como antiviral para os vírus da
herpes simples e varicela zoster (Ara-A) e no tratamento de alguns tipos de leucemias
(Ara-C).
 Estruturas químicas das substâncias espongotimidina, ara-A e ara-C.
A zidovudina (AZT), um dos primeiros fármacos usados no combate ao vírus HIV, foi
desenvolvido a partir de compostos isolados de algas marinhas e inicialmente testado contra o
vírus da herpes sem apresentar uma boa atividade biológica. O AZT foi posteriormente testado
para inibição da enzima transcriptase reversa do HIV, apresentando ótima atividade. 
A trabectedina, isolada de ascidian Ecteinascidia turbinata, é outro exemplo de molécula de
origem marinha. Podemos observar que ela possui uma ponte de enxofre, o que não é muito
comum nos produtos naturais (Figura 7). A síntese total da trabectedina foi descrita em 2000, e
diversos análogos sintéticos e semissintéticos com estruturas mais simples foram obtidos. A
trabectedina comercializada com o nome de Yondelis é usada no tratamento de câncer de
ovários.
 
Imagem: Estela Muri.
 Figura 7. Estrutura química da trabectedina isolada de ascidian Ecteinascidia turbinata .
A palitoxina foi isolada de corais do gênero Palythoa sp. e apresenta a estrutura química mais
fantástica e complexa descrita para um produto natural. Observem o tamanho dessa estrutura,
a quantidade de centros assimétricos e grupamentos químicos diferentes! Quase tão fantástico
quanto a biossíntese da palitoxina é o fato de o homem ter sido capaz de sintetizá-la em
laboratório e sua síntese total foi descrita na década de 1980. A palitoxina é considerada uma
das substâncias mais tóxicas conhecidas e em concentrações mínimas, na ordem de
picomolar, ela é capaz de inibir a bomba de Na+/K+. Existem diversos casos descritos de
contaminação por essa toxina que causam vários sintomas, como, por exemplo, tosse,
paralisia crescente dos membros, convulsões, dificuldades para respirar e até morte.
 
Imagem: Estela Muri.
 Estrutura química da palitoxina e imagem do gênero Palythoa sp.
 O ziconotido (ziconotideo ou ω-conotoxina) é comercializado com o nome de Prialt e
é uma substância do tipo peptídica com 25 aminoácidos em sua estrutura. Ele é a forma
sintética do produto natural isolado do caramujo Conus magus, de origem marinha e usado
para o tratamento da dor severa ou dor neuropática. Esse fármaco é mil vezes mais forte que a
morfina. Para mostrar mais uma vez o incrível poder da natureza, destacamos a quantidade de
substâncias ativas produzidas por cada espécie diferente desse caramujo: são mais de 150
substâncias com diferentes seletividades para diversos receptores biológicos.
 
Os produtos naturais marinhos em geral apresentam atividade biológica muito potente, pois
uma de suas funções é a de proteção desses organismos do mar. Mas quando vamos
transformar esses compostos químicos em fármacos, deparamos geralmente com
características indesejáveis como alta toxicidade ou efeitos colaterais. Daí vemos a
necessidade do estudo dessas estruturas moleculares e o desenvolvimento de compostos
análogos, porém modificados estruturalmente, com o intuito de diminuir a toxicidade e melhorar
outros parâmetros como farmacocinética.
 EXEMPLO
Temos como exemplo dessa situação o produto natural chamado de didemnina B, isolado da
ascídia Trididemnun solidum, que foi a primeira substância natural marinha que entrou em
testes clínicos e apresentou potentes atividades anticâncer, imunossupressoras e antivirais.
Infelizmente, ela apresentou-se por demais tóxica e foi retirada dos estudos na fase II dos
ensaios clínicos.
Um outro problema associado ao uso dosprodutos naturais diretamente na terapêutica é a sua
quantidade produzida ou que pode ser extraída da natureza. Muitas vezes essa produção é
inviável para uma escala de mercado.
 EXEMPLO
Podemos citar como exemplo a halicondrina B, isolada da esponja marinha Halichondria okadai
e com grande potencial anticancerígeno. Uma tonelada do organismo marinho produz somente
300 mg de halicondrina B! Daí vemos que é impossível sua extração para produção comercial.
Essa molécula foi sintetizada em laboratório, mas devido a sua complexidade estrutural a
síntese em larga escala seria muito cara. Após muitos estudos, pesquisadores obtiveram uma
molécula análoga a halicondrina B, mas com estrutura mais simples chamada de eribulina
(Halaven), usada para tratar câncer de mama metastático.
 Estruturas químicas da halicondrina B, eribulina e imagem da esponja marinha
Halichondria .
A contribuição dos produtos naturais na descoberta de novos fármacos é enorme e podemos
observar isso pelo grande número de medicamentos que estão no mercado e são de origem
natural. Atualmente, existem companhias farmacêuticas voltadas somente para a pesquisa e o
desenvolvimento de fármacos tendo os produtos naturais como protótipos.
Você sabe o que é um composto protótipo? Já vimos vários exemplos neste módulo e vamos
nos aprofundar mais nesse assunto no próximo!
Além disso, temos disponíveis diversos bancos de dados de produtos naturais contendo várias
informações de milhares dessas substâncias. Dentre esses bancos, destacamos: Marine
Natural Product Database, Bioactive Natural Product e o NuBBE Database, primeiro banco de
dados sobre a biodiversidade brasileira.
A NATUREZA E A DESCOBERTA DOS
FÁRMACOS
O especialista Emerson Peçanha fala sobre exemplos de fármacos de origem natural (plantas,
fungos e bactérias), ressaltando a importância deles para os avanços da química medicinal
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. MOSTRAMOS A IMPORTÂNCIA DOS PRODUTOS NATURAIS, TANTO DE
ORIGEM VEGETAL COMO MICROBIANA E ORIGEM MARINHA, NA
ORIGEM E DESCOBERTA DE NOVOS FÁRMACOS. DE ACORDO COM AS
OPÇÕES ABAIXO, MARQUE A ALTERNATIVA CORRETA EM RELAÇÃO
AOS PRODUTOS NATURAIS COM ESTRUTURAS PIONEIRAS PARA O
DESENVOLVIMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS.
A) Os alcaloides são uma classe de produtos de origem vegetal amplamente encontrados na
natureza que, apesar de apresentarem padrões estruturais importantes, não foram muito
utilizados como protótipos para o planejamento de fármacos.
B) Dentre os produtos naturais de origem não vegetal, podemos destacar aqueles provenientes
de fungos, bactérias e de origem marinha. Uma das grandes descobertas de todos os tempos
foi a penicilina G, um produto natural produzido por um fungo que revolucionou a terapêutica.
C) As primeiras penicilinas isoladas de fungos amplamente usadas para combater infecções
bacterianas já eram administradas por via oral devido as suas estabilidades químicas
adequadas.
D) Uma das primeiras drogas de adição considerada alucinógena foi a dietilamida do ácido
lisérgico, o LSD, isolada diretamente de fonte natural do fungo do gênero Claviceps purpurea.
E) Diversos compostos naturais de origem bacteriana foram isolados e utilizados no tratamento
do câncer, como a epotilona B e outras. Porém, essa classe de compostos apresentou padrões
estruturais simples, o que não motivou os pesquisadores a proporem modificações para a
descoberta de novas moléculas.
2. DESCREVEMOS A IMPORTÂNCIA DO MAR COMO FONTE DE
PRODUTOS NATURAIS QUE POR SI SÓ PODEM ATUAR COMO
FÁRMACOS OU SERVIR DE PROTÓTIPO PARA O DESENHO DE OUTRAS
MOLÉCULAS BIOATIVAS A PARTIR DE MODIFICAÇÕES ESTRUTURAIS.
ANALISANDO AS ALTERNATIVAS ABAIXO, MARQUE AQUELA QUE ESTÁ
INCORRETA EM RELAÇÃO AOS PRODUTOS DE ORIGEM MARINHA.
A) O AZT, um dos primeiros fármacos usado para o tratamento da AIDS, atua pela inibição da
enzima transcriptase reversa presente no vírus HIV.
B) Além da zidovudina, diversos outros antivirais foram isolados de organismos marinhos, tais
como a vidarabina e citarabina, potentes contra o vírus da herpes.
C) A palitoxina é uma toxina muito perigosa isolada de corais marinhos. Ela é muito potente e
apenas picogramas podem matar um ser humano. Sua estrutura química é complexa,
apresentando inúmeros centros assimétricos e grupos funcionais.
D) Os organismos marinhos produzem moléculas com diferentes padrões estruturais e
geralmente muito potentes. Essa potência sempre se reflete na utilização deles como fármacos
e nem sempre está associada a elevada toxicidade.
E) O Prialt apresenta como princípio ativo o ziconido e é um analgésico muito potente usado
em casos de dor severa e crônica. Ele é a forma sintética do produto natural de origem marinha
com o mesmo nome e é administrado pela via intratecal.
GABARITO
1. Mostramos a importância dos produtos naturais, tanto de origem vegetal como
microbiana e origem marinha, na origem e descoberta de novos fármacos. De acordo
com as opções abaixo, marque a alternativa correta em relação aos produtos naturais
com estruturas pioneiras para o desenvolvimento de moléculas bioativas.
A alternativa "B " está correta.
 
Sem dúvida a descoberta da penicilina G, produzida pelo fungo do gênero Penicillium, ao
acaso, revolucionou o tratamento de doenças bacterianas que matavam muita gente na época.
Essa descoberta foi um marco na terapêutica e deu origem à classe dos antibióticos β-
lactâmicos.
2. Descrevemos a importância do mar como fonte de produtos naturais que por si só
podem atuar como fármacos ou servir de protótipo para o desenho de outras moléculas
bioativas a partir de modificações estruturais. Analisando as alternativas abaixo, marque
aquela que está incorreta em relação aos produtos de origem marinha.
A alternativa "D " está correta.
 
Os produtos de origem marinha, assim como os de outras origens naturais, são geralmente
estruturas complexas e com diferentes padrões estruturais e de atividade farmacológica. Em
geral, apresentam elevada potência, que pode estar relacionada à alta toxicidade do composto,
impedindo-o de ser utilizado como fármaco.
MÓDULO 3
 Descrever as etapas do planejamento e a cadeia de desenvolvimento dos fármacos
ESTRATÉGIAS DE PLANEJAMENTO E
DESCOBERTA DE FÁRMACOS
Neste módulo, abordaremos as diferentes estratégias do planejamento e descoberta de
fármacos, incluindo definições de alguns termos importantes nessa área da química medicinal
e alguns exemplos. Também entenderemos a cadeia de processos envolvidos no
desenvolvimento de um medicamento.
ACASO
Não sabemos se podemos chamar de estratégia propriamente dita, mas podemos dizer que o
acaso contribuiu e muito para a descoberta de alguns fármacos extremamente importantes.
Temos dois exemplos clássicos da valiosa ajuda do “acaso” para a melhoria da qualidade de
vida da população.
EXEMPLO 1
O primeiro foi a descoberta da penicilina por Alexander Fleming, que ocorreu quando ele, ao
sair de férias, esqueceu uma placa de cultura em cima da banca e ao voltar observou uma
inibição do crescimento de cepas de Staphillococcus. Posteriormente, ele identificou que a
placa estava contaminada por fungos do gênero Penicillium e identificou a substância que
estava sendo responsável pela inibição do crescimento bacteriano.
EXEMPLO 2
O segundo exemplo se trata do sildenafil (Viagra), usado no tratamento da disfunção erétil, que
foi o primeiro fármaco oral para essa indicação. Essa molécula foi inicialmente planejada para
ser um anti-hipertensivo, mas apresentou baixa eficácia quanto aos efeitos cardiovasculares
esperados, porém os pacientes que o utilizaram relataram efeitos de ereção. Então esse “efeito
colateral” observado na fase de testes clínicos foi investigado e identificou-se que essa
molécula atuava como inibidora seletiva da enzima fosfodiesterase 5 (PDE-5).
SCREENING RANDÔMICO E VIRTUAL
 Uma outra estratégia de identificação de moléculas bioativas é o chamado screening
randômico que, de um modo geral, consiste na testagemde bibliotecas de compostos em
diferentes tipos de ensaios farmacológicos. Essa estratégia ganhou maior visibilidade após o
surgimento da química combinatória que permitiu a obtenção das chamadas quimiotecas ou
coleções de centenas ou milhares de estruturas químicas. Temos como exemplo de sucesso
dessa abordagem o resultado de um programa de pesquisas desenvolvido no Estados Unidos
na década de 1960. Esse programa visava à identificação de compostos antitumorais. Por meio
dele, foram testados diversos extratos de plantas e a atividade antitumoral desejada foi
identificada no extrato das cascas de Taxus brevifolia. Os pesquisadores identificaram a
estrutura química presente no extrato e responsável pelo efeito farmacológico e chegaram ao
paclitaxel (Taxol).
 O screening virtual, também chamado de busca ou triagem virtual, passou a ser
amplamente empregado como consequência da introdução de novas tecnologias na procura
por novas moléculas. Essa busca se utiliza de bancos de dados virtuais contendo grande
número de compostos e faz uma pré-seleção virtual, ou seja, teórica, de estruturas que possam
vir a ser testadas in vitro.
 COMENTÁRIO
Porém, não é tão simples como parece porque para que essa busca tenha sucesso é preciso
considerar diversos fatores ou características, tais como a solubilidade das moléculas e suas
interações com alvos receptores, dentre muitas outras. Dessa forma, é criado um modelo de
busca virtual que é aplicado aos bancos de dados virtuais.
ABORDAGEM FISIOLÓGICA: DO
COMPOSTO PROTÓTIPO AO
MEDICAMENTO
Umas das abordagens de planejamento de fármacos mais usadas é a chamada abordagem
fisiológica. Ela se baseia primeiramente na escolha e no conhecimento do alvo terapêutico
(ou alvo biológico), que pode ser uma enzima ou receptor, ou seja, onde queremos que
nosso futuro fármaco atue.
A abordagem fisiológica se baseia no mecanismo de ação e para isso é necessário entender
os processos bioquímicos envolvidos com a patologia escolhida para ser tratada.
O alvo terapêutico escolhido pode ou não ter sua estrutura conhecida e já descrita. Podemos
dizer que, quando já conhecemos a estrutura tridimensional do alvo escolhido, o planejamento
é mais fácil, uma vez que, o estudo será baseado nas principais interações entre as moléculas
do alvo e do ligante que está sendo planejado. Essas duas moléculas devem apresentar uma
complementariedade adequada para que sua interação seja efetiva, e isso pode ocorrer por
diferentes tipos de ligações, reversíveis ou irreversíveis. Um dos objetivos dessa abordagem é
planejar/identificar um ligante que possa ser reconhecido pelo seu biorreceptor e que apresente
tanto propriedades farmacodinâmicas quanto farmacocinéticas adequadas.
Em outras palavras, queremos que ele interaja de forma eficiente no seu sítio de ação,
desencadeando a resposta biológica desejada, e que apresente biodisponibilidade resultante
das adequadas características de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação, mais
conhecidas como ADME. Já percebemos que não é uma tarefa das mais fáceis, não é?
Falamos anteriormente que o alvo biológico escolhido para o planejamento do ligante pode ter
sua estrutura tridimensional (3D) conhecida ou não. Mas como proceder em cada um dos
casos?
Então, caso a estrutura química 3D do alvo biológico seja conhecida, podemos usar a química
computacional para identificar uma molécula adequada que será sintetizada e testada in vitro e,
caso apresente boa atividade, será testada em ensaios in vivo. Temos aí uma etapa importante
e crucial, pois podemos ter uma molécula superativa in vitro que não apresente o mesmo perfil
de atividade in vivo por não apresentar uma farmacocinética adequada. Mas caso ela tenha
sucesso nesses ensaios iniciais, teremos um composto protótipo.
 ATENÇÃO
Composto protótipo pode ser definido como o primeiro composto que, após os testes
farmacológicos in vivo, apresenta atividade biológica para o alvo escolhido.
Caso a estrutura 3D do alvo biológico não seja ainda conhecida, o planejamento da estrutura
de uma nova molécula se dá a partir da estrutura do substrato natural do alvo, seja esse
alvo uma enzima, seja ele um receptor. Esse planejamento pode ser feito pela modificação na
estrutura do substrato natural usando técnicas da química medicinal, como o bioisosterismo, a
hibridação e a simplificação molecular, por exemplo. A partir daí a molécula desenhada é
chamada de análogo ativo. Caso esse análogo ativo apresente bons resultados nos testes in
vivo, ele será o novo composto protótipo.
Uma vez identificado o composto protótipo, pelo conhecimento da estrutura 3D do alvo ou não,
a próxima etapa é a sua otimização visando melhorias nas propriedades farmacocinéticas e
farmacodinâmicas.
Então devemos planejar e sintetizar uma série de novos compostos, tendo como base o
protótipo já identificado, a partir de modificações em sua estrutura, tendo em mente que
devemos preservar os grupamentos farmacofóricos.
 ATENÇÃO
Grupamentos farmacofóricos são aqueles grupos químicos ou parte estruturais presentes em
uma molécula que são capazes de interagir com o alvo biológico e desencadear a atividade
farmacológica.
Existem os outros grupamentos nas moléculas que podem ser classificados como
grupamentos auxofóricos. Eles também são reconhecidos pelo alvo receptor, porém
podemos dizer que são secundários em relação aos farmacofóricos, que são os principais.
Nessa fase de otimização, devemos ter mais duas coisas em mente: uma é tentar planejar as
modificações estruturais pensando na melhoria da biodisponibilidade e farmacocinética e a
segunda é ter atenção aos grupamentos toxicofóricos. Esses grupos ou subunidades
estruturais são responsáveis pela toxicidade. A partir dos estudos descritos de otimização
estrutural e avaliação das propriedades farmacológicas e toxicológicas, um novo composto
protótipo pode ser identificado e considerado um candidato a fármaco ou nova entidade
química (Esquema 1).
 
Imagem: Adaptada de BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases
moleculares da ação dos fármacos. 2015. P. 175. e BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Quím.
Nova. Vol. 28, Suplemento, S56-S63, 2005
 Esquema 1: Etapas da identificação de um candidato a fármaco.
Além da presença dos grupamentos farmacofóricos e auxofóricos, os compostos protótipos e
candidatos a fármacos devem apresentar importantes características como: estabilidade
química e metabólica, pKa que favoreça sua absorção por via oral, coeficiente de partição
lipídeo-água adequado, dentre outras. 
Após a descoberta do candidato a fármaco ou nova entidade química, a próxima etapa são os
testes pré-clínicos. Essa etapa engloba os testes in vivo em modelos animais para ajustar o
potencial terapêutico, a segurança para uso em relação a toxicidade, efeitos colaterais, ou seja,
garantir o emprego seguro do candidato. Sendo aprovado nos testes pré-clínicos, o candidato
passa para os estudos clínicos de fase 1, 2, 3 e 4. Veja algumas características de cada uma
dessas fases:

FASE 1
Esta fase de estudos clínicos é feita com pequeno número de voluntários saudáveis para
verificar se o composto terá o mesmo comportamento em humanos.
FASE 2
Nesta fase, o número de participantes voluntários aumenta e já entram pessoas que tem a
doença definindo, nessa fase, questões relacionadas à segurança, dosagem e apresentação.


FASE 3
Esta fase envolve um número bem maior de pessoas e compara o novo medicamento, que já
está finalizado, com outros de mesma ação. Nessa etapa, é gerada a documentação
necessária a ser enviada para o órgão de aprovação e regulamentação; aqui no Brasil, esse
órgão é a ANVISA.
FASE 4
Nesta fase, o medicamento já está no mercado e é feito um acompanhamento do seu uso por
meio de testes com milhares de pessoas que são elaborados visando a conhecer mais
detalhes sobre a segurança e eficácia do medicamento. É nesta fase que são detectados
efeitoscolaterais que não eram conhecidos ou que foram parcialmente qualificados nas fases
anteriores de estudos clínicos, além de fatores de risco relacionados ao uso do medicamento.
Esta fase é denominada de farmacovigilância.

Podemos observar que essa longa trajetória desde o início, a partir da escolha do alvo
terapêutico e identificação do composto protótipo até o lançamento do medicamento no
mercado, pode demorar muitos anos e custar até bilhões de dólares!
 
Vejamos, a seguir, exemplos de fármacos planejados racionalmente pela abordagem
fisiológica.
 
CIMETIDINA
A descoberta da cimetidina (Tagmet) é um exemplo clássico do planejamento de um fármaco
sem o conhecimento da estrutura 3D do alvo biológico. Esse fármaco foi o primeiro antagonista
seletivo para os receptores histamínicos H2 descoberto para combater a úlcera estomacal.
Como a estrutura do receptor não era conhecida, os pesquisadores partiram da estrutura da
histamina que é o substrato natural.
Eles observaram que a introdução de uma metila (-CH3) na posição C-5 do anel imidazol
presente na estrutura da histamina fazia com que o tautômero, desenhado na Figura 8, fosse a
forma majoritária e necessária para se ter uma seletividade para os receptores H2. A função
tioéter foi introduzida para uma adequada hidrofobicidade e para manter a presença do
tautômero desejado.
A porção amina terminal da histamina foi modificada com a introdução de diversos
grupamentos tais como N-metilureia, guanidina, ureiaguanidina, nitroguanidina e finalmente
cianoguanidina presente na estrutura da cimetidina. A cimetidina se tornou o composto
protótipo para o desenvolvimento de novos fármacos de classe de compostos como veremos a
seguir sobre fármacos me-too. 
 Figura 8. Desenvolvimento da cimetidina e sua estrutura 3D.
ACICLOVIR E OUTROS ANTIVIRAIS
Outro exemplo do planejamento de um fármaco baseado na estrutura do substrato natural da
enzima foi a descoberta do aciclovir (Zovirax). O substrato nucleosídeo das enzimas quinases
usadas no ciclo reprodutivo do vírus teve sua estrutura modificada por meio da estratégia de
simplificação molecular. Os carbonos estereogênicos presentes no heterociclo do tipo
tetraidrofurano do nucleosídeo foram eliminados simplificando a estrutura da molécula e
dando origem ao aciclovir. Após a descoberta do aciclovir vieram outros fármacos antivirais
como o pró-fármaco fanciclovir que é metabolizado in vivo, sofrendo oxidação da purina e
hidrólise dos grupos acetil, formando o penciclovir. O penciclovir, que também é um pró-
fármaco, é o verdadeiro substrato das enzimas virais que fosfatam uma das suas hidroxilas
originando a estrutura realmente ativa. 
 Estruturas e desenvolvimento de antivirais.
SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA
O aparecimento da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida, AIDS, na década de 1980,
causada pelo vírus HIV, provocou uma corrida pela busca de medicamentos para essa doença
até então desconhecida e que, infelizmente, foi responsável por milhões de mortes no mundo
todo. A partir de 1996, o Brasil começou a distribuir por meio do SUS o tratamento para a
doença com os chamados medicamentos antirretrovirais e atualmente temos um longo
histórico de desenvolvimento dessa classe de fármacos usados para combater o HIV; graças a
isso, a pessoa infectada pode ter uma vida normal seguindo o tratamento correto.
 
Para o planejamento de um fármaco antirretroviral, existem diferentes alvos farmacológicos
para os quais a busca pode ser direcionada, dentre esses alvos estão as enzimas presentes no
vírus HIV importantes para o seu desenvolvimento e replicação. Uma das primeiras enzimas a
serem estudadas foram as proteases do vírus que apresentam dois resíduos do aminoácido
aspartato em seu sítio ativo e, por isso, pertencem à classe das proteases aspárticas.
 
A inibição da HIV PR inibe o ciclo evolutivo viral, pois ela é responsável pela formação de
proteínas essenciais a ele. A partir de estudos de cristalografia, foi possível o conhecimento e
a determinação da estrutura 3D da HIV PR e, como consequência, o planejamento e a
descoberta de eficazes inibidores desse alvo biológico, que temos como exemplos os fármacos
indinavir, saquinavir, amprenavir, ritonavir, lopinavir e nelfinavir. A descoberta do indinavir
(Crixivan) ocorreu por meio de modificações na estrutura de uma molécula inicialmente
identificada como ligante da HIV PR, mas que, por ter uma estrutura peptídica, não apresentou
farmacocinética adequada.
LOSARTANA
Temos também como exemplo do planejamento racional de fármacos o desenvolvimento da
losartana, que foi o primeiro fármaco a atuar pelo antagonismo seletivo dos receptores I da
angiotensina II, receptores AT1. A losartana apresenta dois anéis heterocíclicos, o imidazol e o
tetrazol, e vale destacarmos que foi o primeiro fármaco a apresentar esse último heterociclo. A
losartana foi descoberta a partir de um composto protótipo identificado por ensaios do tipo HTS
com uma biblioteca de compostos do tipo imidazol.
Esse protótipo inicial não apresentava seletividade para os receptores AT1 da angiotensina II,
então modificações estruturais na parte benzílica da molécula levaram ao derivado com um
nitro na posição orto que apresentou uma “tímida” seletividade. Outras modificações foram
realizadas com o objetivo de otimizar essa seletividade e obter compostos mais potentes.
Assim, o grupo nitro foi substituído pela função ácido carboxílico e, posteriormente, pelo anel
tetrazol, que é um bioisóstero do ácido carboxílico. Outra modificação importante foi a
introdução de um fenil entre o anel imidazol e o benzeno substituído com o tetrazol. Estudos de
metabolismo com a losartana indicaram que ela sofre efeito de primeira passagem no fígado
através do anel tetrazol que forma conjugados com ácido glicurônico, mesmo assim esse
fármaco pôde ser administrado com tempo de meia-vida adequado. Esses estudos ainda
identificaram que mais ou menos 15% da dose de losartana é biotransformada por oxidação da
cadeia lateral hidroxilada, formando um metabólito que pode ser até 40 vezes mais ativo que a
losartana, pelo antagonismo dos receptores AT1 .
 Planejamento estrutural da losartana.
ESTRATÉGIA DOS FÁRMACOS ME-TOO
Você já ouviu falar em fármacos me-too? Essa expressão, que em português significa “eu
também”, engloba os fármacos que apresentam uma estrutura química muito parecida com
algum fármaco já conhecido no mercado. Os fármacos me-too são considerados “cópias
terapêuticas” e atuam pelo mesmo mecanismo de ação do fármaco conhecido que lhe deu
origem. Essa estratégia é muito empregada na indústria farmacêutica e representa uma
economia bastante grande em termos financeiros e de tempo quando comparadas ao
desenvolvimento de fármacos com estruturas totalmente originais.
 SAIBA MAIS
O primeiro fármaco do tipo me-too desenvolvido foi a ranitidina, considerada um campeão de
vendas na época que ultrapassou mais de 1 bilhão de dólares em vendas somente no primeiro
ano de comercialização. A descoberta da ranitidina teve como composto protótipo inovador a
cimetidina, cujo desenvolvimento racional já mostramos no início deste módulo.
Podemos observar na Figura 9 que as modificações do tipo bioisostérica aplicadas na estrutura
da cimetidina que levaram ao desenho da ranitidina foram a troca do anel heterocíclico
imidazol, que já estava presente desde a estrutura da histamina, pelo anel furano, além da
porção cianoguanidina substituída pela nitrovinila.
Essas mudanças resultaram em uma maior potência e seletividade pelo receptor H2
histamínico, alvo biológico desses fármacos. Após a ranitidina, vieram outros fármacos do tipo
me-too dessa classe como a famotidina e a nizatidina.
 Figura 9. Estruturas dos fármacos me-too e seus protótipos inovadores.
O fármaco celecoxibe, lançado em 1999, é um anti-inflamatório da classe dos não esteroidais
inibidores seletivos da enzima ciclo-oxigenase 2 (COX-2) e serviu comopioneiro para outros
inibidores me-too da classe dos chamados “coxibes”. O primeiro a ser descoberto a partir do
celecoxibe foi o etoricoxibe e podemos observar pelas suas estruturas químicas as
modificações bioisostéricas que foram feitas. Ambos possuem um mesmo padrão de três anéis
aromáticos, sendo que o celecoxibe tem um pirazol como anel central que foi substituído por
uma piridina no etoricoxibe, assim como um benzeno com uma metila que também foi
substituído por outra piridina. Ainda houve uma terceira troca, sendo a amina do grupo sulfona
substituído por uma metila. Dentro dessa classe dos coxibes ainda encontramos o rofecoxibe,
valdecoxibe e parecoxibe. Vale ressaltar que tanto o rofecoxibe quanto o valdecoxibe foram
retirados do mercado por causa dos efeitos adversos graves, principalmente riscos cardíacos.
Vimos que o sildenafil (Viagra), usado no tratamento da disfunção erétil e considerado uma
inovação terapêutica, foi descoberto ao acaso pela farmacêutica Pfizer. Como toda inovação
terapêutica de sucesso, tornou-se um fármaco protótipo para que outras empresas
farmacêuticas buscassem moléculas semelhantes com o mesmo perfil farmacológico.
O primeiro me-too dessa classe de inibidores da enzima fosfodiesterase (PDE-5) foi o
vardenafil (Levitra), desenvolvido pela Bayer e Glaxo Smith Klyne, que apresentou uma
seletividade entre as isoformas da enzima PDE-5 e PDE-6 muito maior que o sildenafil. Essa
alta seletividade podemos traduzir como uma atividade inibitória da PDE-5 pelo vardenafil
muito maior do que o protótipo, que ainda apresenta alguma inibição sobre a PDE-6 e se
traduz pelos efeitos adversos de perturbações visuais.
 ATENÇÃO
Comparando as estruturas dos dois compostos, podemos observar que foram poucas as
modificações estruturais realizadas usando técnicas do bioisosterismo, que não será foco do
nosso estudo. O átomo de carbono sp2 foi trocado por um nitrogênio na junção entre os dois
anéis e, dessa forma, o sistema de anéis condensados pirazolopirimidina foi substituído pelo
imidazotriazina. Uma última diferença que podemos observar é a substituição no nitrogênio do
anel piperazina, em que a metila foi trocada pela etila. Após o vardenafil, vieram outros
fármacos atuando pelo mesmo mecanismo de ação como o tadalafil, avanafil e lodenafil.
Podemos dizer que, em geral, os fármacos me-too são “inovações” e por isso apresentam
melhorias em diversos aspectos farmacodinâmicos e farmacocinéticos. Podem apresentar
mudanças nas suas formas farmacêuticas, otimização da solubilidade, biodisponibilidade e
estabilidade, além de, em geral, apresentar melhor perfil de segurança.
METABOLISMO NA DESCOBERTA DE
FÁRMACOS
Sabemos que uma das etapas da fase farmacocinética de um fármaco quando ele é
administrado é o metabolismo. Não só o metabolismo, mas todas as etapas da fase
farmacocinética são de extrema importância pois podem afetar muito o efeito farmacológico do
fármaco.
Vejamos alguns exemplos de como o metabolismo pode influenciar no planejamento e na
descoberta de novas moléculas bioativas:
ETAPA 1
ETAPA 2
ETAPA 3
ETAPA 1
O metabolismo de um fármaco gera moléculas chamadas metabólitos que podem ser ativas ou
inativas. Cada fármaco é metabolizado de forma diferente e a partir do estudo dessas formas é
que podemos identificar se ele é mais ou menos estável frente ao metabolismo. Dessa
maneira, o quanto antes pudermos estudar e identificar as partes estruturais ou os sítios do
fármaco que poderá sofrer modificações metabólicas e aqueles que serão resistentes a ela,
mais chances de sucesso teremos.
ETAPA 2
Devemos ter em mente que aumentando a estabilidade metabólica de um fármaco podemos
obter diversas vantagens, como: melhora da biodisponibilidade e maior tempo de meia-vida
(t1/2), o que permite a administração de doses com maior intervalo de tempo e menores,
diminuição do número de metabólitos ativos, dentre outras.
ETAPA 3
Geralmente, o que é feito para melhorar a estabilidade de uma molécula frente ao metabolismo
é reduzir a quantidade de grupos ou sítios instáveis/vulneráveis pela incorporação de grupos
estáveis metabolicamente, desde que não altere a atividade farmacológica.
Outras estratégias com esse objetivo de melhorar a estabilidade são descritas a seguir:
Modificação de parâmetros físico-químicos como log P reduzindo a lipofilicidade das
moléculas;
Bloqueio de posições específicas passíveis de sofrerem oxidação, principalmente nos
anéis aromáticos.
Prevenção de uma reação de N-desalquilação pela introdução de um grupo N-t-butil;
Troca de funções lábeis por outras mais estáveis, como por exemplo um éster por uma
amida;
Proteção ou bloqueio de grupos lábeis pela introdução de grupos que impeçam
estericamente o acesso a eles, desfavorecendo uma conformação da molécula para o
metabolismo.
Temos como exemplo de fármacos desenvolvidos a partir do estudo do metabolismo o ritonavir,
um inibidor da HIV PR. Analisando a estrutura de um composto protótipo ativo, porém com t1/2
pequeno, foi observado que a presença dos dois anéis piridina era responsável por reações de
N-oxidação durante o metabolismo. Assim, esses anéis foram substituídos pelo heterociclo
tiazol, o que levou à redução do metabolismo e excreção da molécula, porém ela ainda
apresentava problemas de solubilidade em água. Esse problema foi resolvido pela substituição
do grupo carbamato pela N-metilureia que é mais solúvel melhorando a disponibilidade para
administração oral. A introdução da unidade isopropil também ajudou a melhorar a potência do
fármaco em relação ao seu protótipo inicial chegando-se à estrutura do ritonavir.
 Estruturas do ritonavir e seu protótipo.
PLANEJAMENTO E DESENVOLVIMENTO DE
FÁRMACOS
O especialista Emerson Peçanha, por meio de exemplos, apresentará as principais etapas de
descoberta e desenvolvimento dos fármacos
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. ANALISE AS AFIRMATIVAS ABAIXO E MARQUE AQUELA QUE NÃO
ESTÁ DE ACORDO COM AS ETAPAS DE DESENVOLVIMENTO DE
FÁRMACOS E AS DIFERENTES ESTRATÉGIAS DE PLANEJAMENTO DE
MOLÉCULAS BIOATIVAS.
A) Existem diferentes estratégias do planejamento e descoberta de fármacos, umas racionais
outras nem tanto, mas independentemente da estratégia usada, o objetivo é sempre encontrar
moléculas ativas e principalmente seguras para uso clínico.
B) O acaso contribuiu muito para a descoberta de fármacos, sendo que os principais foram a
penicilina G e o sildenafil. Este último foi descoberto pelas observações dos efeitos colaterais
quando estava sendo desenvolvido como anti-hipertensivo.
C) A estratégia de triagem randômica apesar de não ser muito inovadora foi bastante útil para
identificação de compostos ativos e temos como exemplo a descoberta do paclitaxel,
importante composto natural com atividade antineoplásica bastante relevante.
D) Após a introdução da tecnologia na área da química medicinal, diversas ferramentas
passaram a ser utilizadas para a descoberta de moléculas ativas. Assim foi com a triagem
virtual, que contribuiu para a redução de custos nessa área, pois passou a ser possível fazer
uma pré-seleção virtual antes de iniciar a síntese de um composto.
E) A abordagem fisiológica é uma estratégia racional de planejamento de fármacos que se
baseia no mecanismo de ação. Deve ser eleita a patologia a ser tratada e o alvo biológico a ser
direcionado, porém há a necessidade do conhecimento prévio da estrutura 3D desse alvo para
que se possa planejar a estrutura complementar a ele.
2. DENTRE AS DIFERENTES ESTRATÉGIAS DE PLANEJAMENTO DE
MOLÉCULAS BIOATIVAS, A ABORDAGEM FISIOLÓGICA PARECE SER A
MAIS RACIONAL DELAS E ENVOLVE DIFERENTES ETAPAS. SOBRE
ESSA ABORDAGEM, MARQUE A OPÇÃO INCORRETA.
A) Após a escolha da doença e do alvo farmacológico a ser atacado, o objetivo principal é
desenvolver uma molécula que atue nesse alvo de forma eficaz, seja ativa e apresente
farmacocinética adequada, independentemente dos resultados de seus estudos de toxicidade.
B) Tanto as propriedadesfarmacodinâmicas quanto as farmacocinéticas de uma molécula
devem ser adequadas para que ela chegue a ser um considerada um possível fármaco.
C) Após o desenho de uma estrutura complementar ao seu sítio de ação e síntese dela, ela
será avaliada em protocolos farmacológicos in vitro e in vivo. Caso tenha sucesso nesses
ensaios, podemos dizer que temos um composto protótipo. 
D) O alvo farmacológico para o desenvolvimento de uma molécula ativa pode ser uma enzima
ou um receptor. Caso a estrutura 3D desse alvo não seja ainda descrita, esse planejamento é
feito a partir da estrutura conhecida do substrato endógeno.
E) Após a descoberta de um composto protótipo modificações estruturais são feitas com o
intuito de melhorar a atividade dele, porém devemos ter atenção para não alterar de forma
brusca os grupamentos chamados farmacofóricos.
GABARITO
1. Analise as afirmativas abaixo e marque aquela que não está de acordo com as etapas
de desenvolvimento de fármacos e as diferentes estratégias de planejamento de
moléculas bioativas.
A alternativa "E " está correta.
 
A abordagem fisiológica baseia-se no mecanismo de ação para o planejamento de um
fármaco. A etapa inicial é eleger a patologia e conhecer os seus processos bioquímicos para
eleger o alvo farmacológico. Esse alvo pode ter sua estrutura conhecida ou não e em ambos os
casos é possível desenvolver moléculas complementares a ele.
2. Dentre as diferentes estratégias de planejamento de moléculas bioativas, a abordagem
fisiológica parece ser a mais racional delas e envolve diferentes etapas. Sobre essa
abordagem, marque a opção incorreta.
A alternativa "A " está correta.
 
A abordagem fisiológica inicia-se na escolha da doença e do alvo a ser atacado pela molécula
a ser planejada. Essa molécula, após seu planejamento, deve apresentar farmacodinâmica e
farmacocinética adequadas além de ser aprovada em testes de toxicidade para que venha a
ser um futuro fármaco.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Visitamos os principais marcos históricos da química medicinal farmacêutica, conhecendo os
pesquisadores e filósofos que contribuíram para o desenvolvimento dessa área multi, inter e
transdisciplinar.
Vimos a origem dos fármacos e suas descobertas a partir dos produtos naturais de origem
vegetal, animal e marinha e sua utilização e importância como protótipos a novos candidatos a
fármacos.
Além disso, abordamos as principais estratégias utilizadas no planejamento de moléculas
bioativas, desde o seu desenho até a transformação em medicamentos que chegam às nossas
prateleiras. 
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos
fármacos. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. A questão da inovação em fármacos no Brasil:
proposta de criação do Programa Nacional de Fármacos (PRONFAR). In: Quím. Nova, v. 28,
Suplemento, S56-S63, 2005.
NOGUEIRA, L. J.; MONTANARI, C. A.; DONNICI, C. L. Histórico da Evolução da Química
Medicinal e a Importância da Lipofilia: de Hipócrates e Galeno a Paracelsus e as
Contribuições de Overton e de Hansch. In: Revista Virtual de Química, Rio de Janeiro, v. 1, n.
3, p. 227-240, jul./set. 2009.
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 5. ed., Reino Unido: Oxford
University Press, 2013.
VIEGAS JUNIOR, C.; BOLZANI, V. S.; BARREIRO, E. J. Os Produtos Naturais e a Química
Medicinal Moderna. In: Química Nova, v. 29, n. 2, p. 326-337, jan. 2006.
EXPLORE+
Para conhecer melhor sobre a pesquisa e inovação de fármacos no Brasil, leia o artigo A
Questão da Inovação em Fármacos no Brasil: Proposta de Criação do Programa Nacional
de Fármacos (PRONFAR), publicado na Revista Química Nova em 2005.
 
Aprofunde-se no conhecimento sobre fármacos originados de organismos marinhos lendo
o artigo Organismos marinhos como fonte de novos fármacos: Histórico & perspectivas,
publicado na Revista Química Nova, no ano de 2009.
 
Saiba mais sobre a origem e os desenvolvimentos dos fármacos a partir do livro
Fundamentos de Química Medicinal, dos autores Elenilson Figueiredo da Silva, Carlos da
Silva e Lucimar Filot da Silva Brum, publicado em 2018 pela editora SAGAH.
 
CONTEUDISTA
Estela Maris Freitas Muri
 CURRÍCULO LATTES
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