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Aula 06 - Bases Químicas e Farmacológicas de Mecanismos de Ação

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DESCRIÇÃO
Apresentação dos mecanismos de ação sob a perspectiva química e farmacológica de
importantes classes de fármacos.
PROPÓSITO
O conhecimento da relação estrutura-atividade dos fármacos se faz imensamente necessário
para o profissional compreender de que forma cada estrutura química e os diferentes grupos
funcionais presentes nos fármacos influenciam sua atividade farmacológica.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Descrever as propriedades químicas e farmacológicas do mecanismo de ação dos antibióticos
beta-lactâmicos
MÓDULO 2
Descrever as propriedades químicas e farmacológicas do mecanismo de ação dos fármacos
cardiovasculares
MÓDULO 3
Descrever as bases químicas e farmacológicas do mecanismo de ação dos anti-inflamatórios e
anti-histamínicos
MÓDULO 4
Descrever as bases químicas e farmacológicas do mecanismo de ação das principais classes
de fármacos neuroativos
INTRODUÇÃO
Para que a farmacologia relativa a cada fármaco seja compreendida, é de suma importância
estudar as respectivas bases químicas, pois a estrutura do fármaco estará diretamente
relacionada com sua farmacocinética e consequente farmacodinâmica. A compreensão da
reatividade da molécula como um todo e de seus grupos funcionais frente ao organismo em
que irão exercer sua atividade ajuda a entender de que forma o fármaco interage com o alvo,
quais tipos de interação são importantes para a atividade e quais as regiões sujeitas a um
possível processo de metabolização.
A relação entre a estrutura química de um fármaco e sua atividade farmacológica representa
um dos principais objetos de estudo da farmacodinâmica e da química medicinal,
compreendendo os efeitos que a estrutura e a composição química de um princípio ativo
podem mediar durante sua interação com o receptor biológico, favorecendo,
consequentemente, os principais fatores que governam essa interação.
Nesse contexto, os estudos de relação estrutura-atividade (REA) visam determinar que
porções estruturais do fármaco (grupos farmacofóricos) estarão de fato relacionadas com sua
atividade.
Aviso: orientações sobre unidades de medida
25MG/KG/DIA
Em nosso material, unidades de medida e números são escritos juntos (ex.: 25km). No
entanto, o Inmetro estabelece que deve existir um espaço entre o número e a unidade
(ex.: 25 km). Logo, os relatórios técnicos e demais materiais escritos por você devem
seguir o padrão internacional de separação dos números e das unidades.
MÓDULO 1
 Descrever as propriedades químicas e farmacológicas do mecanismo de ação dos
antibióticos beta-lactâmicos
ANTIBIÓTICOS Β-LACTÂMICOS
javascript:void(0)
Em toda a história, diversos surtos de doenças foram responsáveis por altas taxas de
mortalidade devido a seus níveis de gravidade, chegando a dizimar comunidades inteiras. Na
antiguidade, esses surtos eram quase sempre associados a questões religiosas, que envolviam
castigo divino à população. Graças a Pasteur e Robert Koch, o conhecimento sobre essas
doenças mudou de paradigma, passando a considerar seres microscópicos — chamados de
micróbios — como os responsáveis por tais mazelas. Apesar de esses conhecimentos serem
datados do início do século XX, somente alguns anos após foram iniciadas pesquisas mais
aprofundadas sobre substâncias antibacterianas — posteriormente chamadas de antibióticos
— e a produção de medicamentos.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 1 - Antibióticos β-lactâmicos.
A descoberta de um dos primeiros antibióticos ocorreu ao acaso, por Alexander Fleming, em
1928. Ao realizar estudos com bactérias do gênero Staphylococcus, Fleming percebeu que
algumas de suas amostras haviam sido contaminadas por algum tipo de fungo, posteriormente
descoberto ser do gênero Penicillium. As amostras contaminadas apresentaram inibição do
crescimento das colônias bacterianas, indicando a produção de algum possível produto natural
de característica antibiótica, que, mais à frente, seria associado à penicilina. Tratava-se do
primeiro antibiótico natural descoberto e que apresenta o núcleo de anel β-lactâmico, sendo
o primeiro representante dessa importante classe de antibióticos.
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS
Β-LACTÂMICOS
Analogamente aos demais fármacos que agem sobre o nosso organismo, os antibióticos
também possuem mecanismos próprios de ação, variando de acordo com o tipo de
mecanismo, o local de ação e a classe à qual pertencem. De forma resumida, os antibióticos
podem ser divididos entre bacteriostáticos, que inibem o crescimento celular das bactérias, e
bactericidas, que levam à morte desses microrganismos.
OS ANTIBIÓTICOS Β-LACTÂMICOS TRAZEM EM
COMUM, NO SEU NÚCLEO ESTRUTURAL, O ANEL Β-
LACTÂMICO, QUE É CONSIDERADO UM
GRUPAMENTO FARMACOFÓRICO IMPORTANTE PARA
SUA ATIVIDADE BACTERICIDA.
As variações da cadeia lateral das estruturas dos antibióticos dessa classe serão responsáveis
pelas variações do espectro de ação e de suas propriedades farmacológicas. Pertencem a
esse grupo:
PENICILINAS
CEFALOSPORINAS
CARBAPENÊMICOS
MONOBACTÂMICOS
Apesar de todas as estruturas possuírem um anel β-lactâmico, a estrutura química de cada um
é diferente e pode conter diversas cadeias laterais onde o anel β-lactâmico pode estar ou não
fundido a outro anel presente na estrutura. Tais diferenças estruturais determinam as classes
dessa família, diferenciando também suas características farmacológicas.
Nas penicilinas, o anel β-lactâmico se funde com o anel tiazolidina.
Nas cefalosporinas, o anel fundido é o dihidrotiazina.
Nos carbapenêmicos, é o anel pirrólico.
Os monobactâmicos não trazem outro anel em sua estrutura química, são monocíclicos e
caracterizados por conter o grupo 2-oxoazetidina-1-sufônico.
Veja na imagem 2 as diferenças estruturais entre as classes de antibióticos β-lactâmicos.
Imagem: Pedro Azevedo.
 Imagem 2 – Estruturas gerais dos antibióticos β-lactâmicos.
A ação bactericida dos β-lactâmicos ocorre devido à inibição da síntese da parede celular
bacteriana. A parede celular das bactérias apresenta em sua estrutura diversas cadeias de
peptideoglicanos — filamentos lineares de polissacarídeos (glicanos) que conferem resistência
à bactéria contra o ambiente.
EM GERAL, OS ANTIBIÓTICOS INIBIDORES DA
SÍNTESE DA PAREDE CELULAR INIBEM A ENZIMA
INTRACELULAR DO TIPO TRANSPEPTIDASE —
CHAMADA DE PROTEÍNA LIGADORA DE PENICILINA
OU PLP, RESPONSÁVEL PELA UNIÃO DOS
FILAMENTOS DE GLICANOS — E,
CONSEQUENTEMENTE, IMPEDEM A FORMAÇÃO DA
PAREDE CELULAR, ENFRAQUECENDO A
INTEGRIDADE DA PAREDE BACTERIANA E LEVANDO
À SUA MORTE.
Bactérias Gram-positivas apresentam maior teor de peptideoglicanos em sua parede celular,
sendo em geral mais sensíveis aos antibióticos β-lactâmicos, entretanto, com o avanço e a
descoberta de β-lactâmicos de novas gerações, estes também podem apresentar efeito
bactericida sobre bactérias Gram-negativas (Imagem 3).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 3 – Estrutura celular esquemática de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas e
o mecanismo de ação dos antibióticos β-lactâmicos.
Para que os β-lactâmicos realizem sua ação, devem penetrar na bactéria através de porinas
presentes na membrana externa da parede celular bacteriana, não devem ser destruídos pela
ação das β-lactamases (penicilinases) produzidas pelas bactérias, e devem ligar-se às
transpeptidases PLP, inibindo a etapa final de síntese da parede bacteriana.
javascript:void(0)
PORINAS
Proteínas transmembranares que permitem a passagem de pequenas moléculas, como
açúcares, aminoácidos e íons.
BASES QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS
DO MECANISMO DE AÇÃO DOS
ANTIBIÓTICOS Β-LACTÂMICOS
Os fármacos β-lactâmicos são classificados de acordo com sua estrutura química por conterem
um anel β-lactâmico — também chamado de 2-azetidinona — formado pelo grupo funcional
amida cíclica, que, por sua vez, contém um carbono α e um carbono β à carbonila (Imagem 4).
As penicilinas e a cefalosporina representam os principais fármacos dessa classe de
antibióticos, noentanto, para entender as bases químicas e farmacológicas do seu mecanismo
de ação, o foco estará nas penicilinas.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 4 – Estrutura do anel β-lactâmico, presente nos antibióticos dessa classe de
fármacos.
Como característica química estrutural, as penicilinas apresentam, fundido ao anel β-lactâmico,
um anel de cinco membros chamado de anel tiazolidínico, com duas metilas no carbono 5 e um
ácido carboxílico exo (R) no carbono 4, e um grupo amina no carbono α do anel lactâmico,
formando a estrutura básica das penicilinas (Imagem 5): o ácido 6-amino-penicilânico (6-APA).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 5 – Estrutura básica das penicilinas.
 SAIBA MAIS
O ácido 6-amino-penicilâmico (6-APA) é essencial para a atividade antibiótica das penicilinas,
porém a estrutura final das penicilinas apresenta algumas limitações, por exemplo, a
microbiológica, a qual faz com que seu espectro de ação bactericida seja estreito, restrito a
algumas bactérias apenas.
Outras limitações têm a ver com a susceptibilidade do anel β-lactâmico a reações de hidrólise
(Imagem 6), quando se encontra em meio ácido (limitação química) ou promovida por enzimas
produzidas por algumas bactérias, denominadas β-lactamases (limitação bioquímica). Em
ambas as situações, o resultado da hidrólise é a abertura do anel β-lactâmico e a
consequente perda da atividade antibiótica.
Veja como ocorre cada uma delas:
ABERTURA DO ANEL POR HIDRÓLISE ÁCIDA
A abertura do anel β-lactâmico por hidrólise direta ocorre pela protonação do nitrogênio do anel
seguida do ataque de uma molécula de água à carbonila amídica, acarretando a quebra da
ligação amídica (C-N) e a consequente abertura do anel (Imagem 6A).

ABERTURA DO ANEL POR HIDRÓLISE ENZIMÁTICA
A hidrólise enzimática é catalisada pela β-lactamase e ocorre pelo ataque da hidroxila da
cadeia lateral do resíduo do aminoácido serina à carbonila amídica do anel β-lactâmico,
formando um complexo bimolecular (substrato-enzima) com simultâneo rompimento do anel
devido à quebra da ligação C-N.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 6 – Hidrólise do anel β-lactâmico em penicilinas.
 COMENTÁRIO
Como as penicilinas agem inibindo a formação da parede celular via bloqueio da ligação dos
filamentos de peptideoglicanos e a parede celular de bactérias Gram-negativas tende a ser
mais delgada, essas bactérias apresentam menor sensibilidade às penicilinas. Além disso, para
alcançar as transpeptidades presentes no espaço periplasmático, a penicilina precisa permear
a membrana externa de lipopolissacarídeo, o que dificulta ainda mais sua ação contra as
bactérias Gram-negativas.
A presença das enzimas que degradam penicilinas, as β-lactamases, também constitui um
grande obstáculo para seu uso na prática clínica. Visando driblar esse revés, diversos
derivados penicilínicos foram desenvolvidos; após a inserção de modificações, foi possível
então estabelecer uma relação entre a estrutura química e a atividade farmacológica (REA) das
penicilinas, como os seguintes grupos farmacofóricos essenciais para sua atividade (Imagem
7):
Anel β-lactâmico.
Ácido carboxílico livre em exo.
Sistema bicíclico conferindo tensão ao anel β-lactâmico.
Amida da cadeia lateral.
Estereoquímica cis do anel bicíclico.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 7 – Grupos farmacofóricos importantes para a atividade antibiótica das penicilinas.
Na busca por minimizar as limitações relacionadas às penicilinas, diversos derivados
penicilínicos foram planejados a partir do ácido 6-amino-penicilâmico. O 6-APA pode ser
facilmente obtido a partir da biocatálise (Catálise realizada por enzimas. ) realizada entre a
enzima penicilina G acilase produzida por Escherichia coli e Bacillus megaterium
recombinantes. Essa enzima é responsável pela quebra da ligação amídica da cadeia lateral da
penicilina G, formando o ácido fenilacético e o 6-APA, que poderá ser utilizado no planejamento
de diversas outras penicilinas sintéticas.
Tomando a penicilina G (ou benzilpenicilina) como penicilina de primeira geração, pode-se
verificar que sua estrutura (Imagem 8) é naturalmente favorável à degradação, devido a alguns
motivos como a tensão do seu anel β-lactâmico, o que o torna sensível à hidrólise pelos ácidos
gástricos, impedindo, por exemplo, sua administração por via oral. O sistema de anel bicíclico
— constituído de um anel de quatro membros e outro de cinco membros — tem como resultado
uma penicilina com grande ângulo de torção, favorecendo sua abertura por hidrólise ácida para
tornar o sistema menos tensionado.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 8 – Estrutura da benzilpenicilina.
Diferentemente de amidas terciárias que são altamente resistentes a ataques nucleofílicos, a
carbonila da amida do anel β-lactâmico é bastante reativa frente a nucleófilos, porque no anel
β-lactâmico (devido à sua geometria estrutural e tensão angular) o par de elétrons do nitrogênio
fica impossibilitado de estabilizar por ressonância o grupo carbonílico, o que não ocorre em
aminas terciárias comuns (Imagem 9). A ausência dessa estabilização faz com que a carbonila
tenha um caráter eletrofílico mais elevado.
OUTRO FATOR MUITO IMPORTANTE QUE FAVORECE A
HIDRÓLISE ÁCIDA DO ANEL É O GRUPAMENTO ACIL
DA CADEIA LATERAL AO ANEL Β-LACTÂMICO, QUE
PODE AUXILIAR A ABERTURA DO ANEL POR MEIO DE
INTERAÇÕES INTRAMOLECULARES (IMAGEM 10).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 9 – Reatividade da carbonila amídica em aminas terciárias cíclicas e acíclicas.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 10 – Mecanismo de hidrólise ácida do anel β-lactâmico auxiliado pela cadeia
lateral.
Em razão da essencialidade do sistema bicíclico para a atividade antibiótica das
penicilinas, nada pode ser feito em relação à sensibilidade ácida do anel β-lactâmico. No
entanto, modificações estruturais foram planejadas no intuito de dificultar a participação da
cadeia lateral na hidrólise, como o aumento do efeito indutor retirador de elétrons sobre o
oxigênio da carbonila, diminuindo sua nucleofilicidade e reduzindo sua tendência ao ataque à
carbonila do anel.
Dessa forma, surgiu a fenoximetilpenicilina — ou penicilina V (Imagem 11) —, a primeira
penicilina ácido-resistente devido à modificação da cadeia lateral e que pode ser administrada
por via oral. A modificação responsável pela resistência ao meio ácido se deu pela adição de
grupo eletrofílico ligado à cadeia lateral aminada, diminuindo a densidade eletrônica da
carbonila amídica e, consequentemente, aumentando a resistência do anel β-lactâmico ao
meio ácido.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 11 – Estrutura da fenoximetilpenicilina.
VISANDO IMPEDIR A AÇÃO DAS PENICILINASES
SOBRE OS ANTIBIÓTICOS, GRUPOS VOLUMOSOS
FORAM ADICIONADOS À CADEIA LATERAL DA
PENICILINA, IMPOSSIBILITANDO SUA INTERAÇÃO
COM O SÍTIO ATIVO DA Β-LACTAMASE.
Apesar dessa importante descoberta, esses substituintes não devem apresentar um volume
exagerado, pois poderão resultar em um impedimento estérico também com a enzima alvo
desses antibióticos — a proteína ligadora de penicilina ou PLP.
Surge assim a primeira penicilina de segunda geração e resistente à β-lactamases, a meticilina
(Imagem 12), que apresenta um impedimento estérico gerado pela presença de dois grupos
metóxi nas posições orto do anel aromático da cadeia lateral, impossibilitando a interação do
sítio ativo da penicilinase sobre o anel lactâmico.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 12 – Estrutura da meticilina.
Outro antibiótico também de segunda geração, como a meticilina, é a oxacilina (Imagem 13),
que, além de apresentar resistência à penicilinase devido ao impedimento estérico causado
pelo anel oxazol com um anel aromático em C3, tem um grupamento metil em C5. Os
substituintes da cadeialateral não só geram proteção contra a abertura do anel pela lactamase
como ainda conferem resistência à hidrólise ácida em consequência do efeito eletrolítico dos
anéis aromáticos e seus átomos eletronegativos, sendo duplamente resistentes e podendo ser
administrados por via oral (Imagem 14).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 13 – Estrutura da oxacilina.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 14 – Dupla resistência do antibiótico β-lactâmico oxacilina.
Posteriormente, percebeu-se que o grupamento aromático, graças ao efeito retirador de
elétrons por ressonância, também poderia contribuir para a diminuição da densidade eletrônica
da carbonila amídica da cadeia lateral, levando ao planejamento dos antibióticos β-lactâmicos
de terceira geração, as aminopenicilinas acidorresistentes ampicilina (Imagem 15) e amoxicilina
(Imagem 16).
Imagem: Pedro Azevedo.
 Imagem 15 – Estrutura da ampicilina.
Imagem: Pedro Azevedo.
 Imagem 16 – Estrutura da amoxicilina.
 VOCÊ SABIA
Dentre as penicilinas mencionadas até o momento (primeira a terceira gerações), todas
apresentam pouca atividade contra bactérias Gram-negativas, em geral justificada pela
dificuldade dessas penicilinas em invadir as membranas das bactérias Gram-negativas.
Visando resolver esse problema do espectro de ação reduzido, foram propostas diversas
modificações moleculares; infelizmente, é impossível encontrar uma estratégia que resolva
todos os problemas relacionados aos antibióticos β-lactâmicos. Assim foram produzidos vários
análogos penicilínicos de quarta geração.
A principal modificação da cadeia lateral foi realizada pela adição de grupamentos hidrofílicos
(NH2, OH, CO2H), que levam a um aumento da atividade contra bactérias Gram-negativas,
principalmente quando anexados ao carbono alfa à carbonila da cadeia lateral. É preciso
lembrar que as aminopenicilinas, a ampicilina e a amoxicilina, já apresentam em sua estrutura
o grupamento amino alfa à carbonila da cadeia lateral e estes grupamentos já apresentam uma
ampliação de seu espectro de ação para algumas bactérias Gram-negativas.
Exemplos de penicilinas semissintéticas de quarta geração e de espectro ampliado são as
carboximetilpenicilina — como a ticarciclina (Imagem 17) — e as ureidopenicilinas — como a
piperaciclina (Imagem 18) —, que apresentam seu espectro de ação ampliado para algumas
bactérias Gram-negativas, como as Pseudomonas e as enterobactérias E. coli e Proteus.
Imagem: Pedro Azevedo.
 Imagem 17 – Estrutura da ticarciclina.
Imagem: Pedro Azevedo.
 Imagem 18 – Estrutura da piperaciclina.
O espectro do antibiótico ticarciclina foi ampliado pela adição do grupamento hidrofílico com
estereoquímica exo de ácido carboxílico no carbono alfa à carbonila da cadeia lateral. Já para o
antibiótico piperaciclina, a hidrofilicidade pode ser aumentada pela adição do grupo 2,3-
dioxopiperazina-1-ureia contendo múltiplos pontos polares que aumentam bastante a
hidrofilicidade do fármaco, impactando o aumento do seu espectro de ação. Em ambos os
casos, o aumento da hidrofilicidade auxilia na permeabilidade desses fármacos pela membrana
externa das bactérias Gram-negativas, fazendo com que os antibióticos alcancem mais
facilmente as transpeptidades (PLP) no espaço periplasmático.
A estratégia de defesa das bactérias frente à ação das penicilinas via produção das enzimas β-
lactamases que hidrolisam o anel β-lactâmico, inibindo a ação bactericida, é bastante efetiva,
considerando sua ação sobre grande parte das penicilinas.
Dessa forma, uma estratégia bastante útil e constantemente utilizada na terapêutica clínica
para contornar essa desativação é a utilização da associação entre a penicilina e um inibidor de
β-lactamase.
 EXEMPLO
O ácido clavulânico, o sulbactam e o tazobactam são exemplos de inibidores de β-lactamases
e possuem estruturas semelhante às dos antibióticos β-lactâmicos (Imagem 19). Assim,
diferentes associações foram criadas, como a conhecida amoxicilina + clavulanato, a ampicilina
+ sulbactam e a piperaciclina + tazobactam.
Imagem: Pedro Azevedo.
 Imagem 19 – Inibidores de β-lactamases.
O ácido clavulânico é um derivado β-lactâmico natural, produzido pelo Streptomyces
clavuligerus, que possui fraca atividade antibacteriana quando usado de forma isolada, mas
consegue agir de forma sinérgica quando utilizado com outras penicilinas.
SEU MECANISMO DE AÇÃO OCORRE POR INIBIÇÃO
IRREVERSÍVEL DAS Β-LACTAMASES, INATIVANDO-AS
E TORNANDO AS BACTÉRIAS PRODUTORAS DESSAS
ENZIMAS SUSCETÍVEIS À AÇÃO DAS PENICILINAS.
Esses fármacos também são conhecidos como antibióticos suicidas, pois sua única função é a
de se ligar às penicilinases, impedindo que estas venham a hidrolisar os anéis β-lactâmicos
das penicilinas.
ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS:
PROPRIEDADES ESTRUTURAIS E O
MECANISMO DE AÇÃO
O vídeo a seguir fala sobre a estrutura dos antibióticos beta-lactâmicos e sua relação com a
atividade farmacológica desses fármacos. Também explora os fatores que interferem na sua
atividade farmacológica:
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. EM RELAÇÃO À ESTRUTURA GERAL DAS PENICILINAS, ASSINALE A
ALTERNATIVA CORRETA:
A) A presença do anel β-lactâmico é fundamental, mas mesmo com sua abertura por hidrólise a
atividade é mantida.
B) O grupo ácido carboxílico em C3 do anel tiazolidínico deve ser livre e com estereoquímica
endo.
C) A fusão de um segundo anel, formando um sistema bicíclico, confere menos tensão ao anel
β-lactâmico.
D) A estereoquímica do anel bicíclico deve ser trans.
E) O grupo amida da cadeia lateral é importante por possibilitar modificações nas penicilinas.
2. SOBRE AS BASES QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS DO MECANISMO
DE AÇÃO DAS PENICILINAS, ASSINALE A ALTERNATIVA INCORRETA:
A) Modificações da cadeia lateral do grupo amida possibilitaram maior resistência ao meio
ácido, como na penicilina V.
B) Para dificultar a ação das penicilinases, modificações aumentando o volume da cadeia
lateral da amida foram realizadas, como na meticilina.
C) A adição de grupos hidrofílicos na cadeia lateral da amida faz com que a atividade contra
Gram-negativas seja diminuída, como no caso da aminopenicilina amoxicilina.
D) A ticarciclina tem espectro ampliado para Gram-negativas devido à alta polaridade do grupo
ácido carboxílico adicionado à cadeia lateral da amida.
E) Os inibidores de β-lactamases, como o ácido clavulânico, inibem as penicilinases devido à
alta similaridade estrutural com as penicilinas, protegendo-as do ataque dessas enzimas.
GABARITO
1. Em relação à estrutura geral das penicilinas, assinale a alternativa correta:
A alternativa "E " está correta.
A integridade do anel β-lactâmico, a estereoquímica exo do grupo ácido carboxílico, a maior
tensão formada pelo anel biciclico e sua estereoquímica cis são essenciais para a atividade das
penicilinas.
2. Sobre as bases químicas e farmacológicas do mecanismo de ação das penicilinas,
assinale a alternativa incorreta:
A alternativa "C " está correta.
Os grupos hidrofílicos adicionados à cadeia lateral da amida fazem com que a atividade contra
Gram-negativas seja aumentada, pois isso facilita sua passagem pela membrana externa
dessas bactérias.
MÓDULO 2
 Descrever as propriedades químicas e farmacológicas do mecanismo de ação dos
fármacos cardiovasculares
DOENÇAS CARDIOVASCULARES
Imagem: stock.adobe.com
 Imagem 20 – Farmacologia cardiovascular.
As doenças cardiovasculares são a causa de morte mais frequente no mundo ocidental e
podem ser resultado de defeitos congênitos ou de doenças e hábitos adquiridos
posteriormente. Como patologias cardiovasculares, podemos citar a insuficiência cardíaca, a
hipertensão arterial sistêmica (HAS) e as arritmias. No tratamento da insuficiência cardíaca,
são utilizados os fármacos chamados de glicosídeos cardiotônicos. Já para tratar a HAS, são
utilizados os fármacos anti-hipertensivos, como os betabloqueadores e os inibidores da enzima
conversora de angiotensina.Ainda, como terapia das arritmias, podem ser utilizados os
bloqueadores de canais de cálcio.
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA E GLICOSÍDEOS
CARDIOTÔNICOS
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 21 – Insuficiência cardíaca e digoxina.
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica caracterizada por sintomas como fadiga
e dispneia, podendo ser acompanhados por sinais clínicos como ruídos pulmonares e edemas
periféricos. A IC pode ser causada por uma alteração cardíaca estrutural e/ou funcional,
acarretando na diminuição do débito cardíaco.
Sua fisiopatologia é complexa e ainda pouco compreendida, estando associada a uma
variedade de fenótipos em razão de:
Vários mecanismos fisiopatológicos (disfunção diastólica e sistólica; disfunção vascular;
miopatias; comprometimento pulmonar etc.).
Comorbidades (hipertensão; diabetes; obesidade etc.).
Características clínicas dominantes.
Esses aspectos tornam desafiadores tanto o diagnóstico quanto o tratamento.
Infelizmente, ainda não existe um tratamento efetivo para IC e as recomendações atuais estão
baseadas no alívio dos sintomas e na diminuição da progressão da doença. A terapia tende a
utilizar fármacos que diminuam a formação de edemas com diuréticos, a resistência vascular
periférica com o uso de vasodilatadores e o aumento da força de contração do músculo
cardíaco com o uso de glicosídeos cardiotônicos, melhorando o bombeamento de sangue.
Como os cardiotônicos digoxina e digitoxina são os principais fármacos utilizados na IC, eles
serão o foco das informações sobre a relação estrutura-atividade. Os demais fármacos que
também são utilizados no tratamento da IC, como os β-bloqueadores e inibidores da enzima
conversora de angiotensina, serão discutidos mais à frente.
BASES QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS DO
MECANISMO DE AÇÃO DOS GLICOSÍDEOS
CARDIOTÔNICOS
O uso de digitálicos em pacientes cardiopatas foi descrito por William Withering (1785), que
obteve sucesso no tratamento deles utilizando a planta medicinal Digitalis purpurea (Imagem
22). Posteriormente a melhora desses pacientes foi justificada pela presença de glicosídeos
cardiotônicos produzidos por plantas da espécie Digitalis, como a digoxina e a digitoxina. Esses
fármacos são usados no tratamento da IC avançada, na fase em que já há remodelamento
cardíaco, crescimento do coração e diminuição da força de contração.
WILLIAM WITHERING
javascript:void(0)
Botânico, geologista, químico e médico inglês que observou o potencial farmacológico da
planta Digitalis purpurea.
Imagem: Science Museum Group / Wikimedia Commons / CC BY 4.0.
 Imagem 22 – William Withering descreveu o uso da planta Digitalis purpurea em pacientes
cardiopatas.
O mecanismo de ação primário dos digitálicos ocorre pela inibição reversível da enzima sódio-
potássio-ATPase (Na-K-ATPase) nas células do músculo cardíaco, com a função de remover o
sódio intracelular, permitindo a entrada de potássio na célula. A inibição da Na-K-ATPase eleva
os níveis de sódio intracelular, evitando que o cálcio seja retirado do miócito, aumentando sua
concentração dentro da célula e melhorando a contração dos miócitos (Imagem 23).
Imagem: Injurymap / Wikimedia Commons / CC BY 4.0
 Imagem 23 – Mecanismo de ação dos digitálicos, como a digoxina.
GLICOSÍDEOS
Os glicosídeos, também chamados de heterosídeos, são metabólitos secundários produzidos
por plantas; apresentam em sua estrutura básica uma porção contendo um ou mais açúcares
(glicona) e uma porção não glicídica, chamada de genina (aglicona). Os glicosídeos
cardiotônicos citados apresentam, como sua estrutura básica de glicona, três unidades do
açúcar digitoxose. A porção genina, por sua vez, é composta pelo núcleo cardenólido de 23
carbonos, contendo o esqueleto esteroidal tetracíclico ciclopentano-per-hidrofenantreno e o
anel γ-lactônico (Imagem 24). É preciso salientar que o anel γ-lactônico é instável em meio
básico, podendo ser hidrolisado, o que leva à abertura do anel e impacta sua atividade.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 24 – Estrutura geral dos glicosídeos cardiotônicos digitoxina e digoxina.
A digoxina e a digitoxina, apesar de suas estruturas bastante semelhantes, apresentam
várias propriedades farmacológicas diferentes (diferença para uma hidroxila em C12). A
digitoxina é absorvida mais prontamente e tem menor volume de distribuição, maior meia-vida
e maior ligação de proteínas do que a digoxina. Além disso, a digitoxina é eliminada por via
hepática, enquanto a digoxina é removida pelos rins. Apesar de ser menos prontamente
absorvida que a digitoxina, a digoxina é o heterosídeo cardiotônico mais utilizado na clínica, por
isso iremos focar sua relação estrutura-atividade.
Cada porção da digoxina tem uma função específica que contribui para a atividade global da
molécula (Imagem 25).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 25 – Regiões importantes para a estrutura-atividade da digoxina.
PORÇÃO GLICONA
A porção glicona não atua diretamente na atividade farmacológica e sim modulando-a, pois
essa ação implica fatores farmacocinéticos, como aumento da solubilidade do fármaco e da
afinidade da ligação no sítio da enzima. Assim, sua atividade cardioativa ocorre devido à sua
porção genina, chamada de digoxigenina.
PORÇÃO AGLICONA (NÃO GLICÍDICA)
A porção aglicona ou não glicídica, da molécula precisa ter grupos farmacofóricos específicos
para apresentar atividade, como o anel lactona em C17β; a configuração cis/trans/cis dos ciclos
do núcleo esteroidal e os substituintes de hidroxila em C3β e C14β.
ANEL Γ-LACTÔNICO
O anel γ-lactônico é necessário para um encadeamento de átomos do tipo C=C–C=X, em que
X deve ser um heteroátomo, e a substituição do carbono-17 deve ser orientada em β. Isso foi
observado a partir da atividade de derivados apresentando orientação α que tiveram menor
atividade em razão da maior facilidade de abertura do anel γ-lactônico para essa orientação.
ANEL ESTEROIDAL
Quanto ao anel esteroidal, a atividade máxima é observada quando seu encadeamento dos
ciclos A/B/C/D ocorre na forma cis/trans/cis, e sua atividade é fortemente diminuída quando o
ciclo A/B é trans. Foi observada também a obrigatoriedade da estereoquímica cis entre os
ciclos C e D para sua atividade. Por fim, os substituintes do carbono 3 e 14, se em
configuração α, apresentam perda de atividade, sendo necessária sua configuração em β.
HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA E
SEU TRATAMENTO
A hipertensão pode ser definida como pressão arterial sistólica contínua maior que 140mmHg
e/ou como pressão sanguínea diastólica contínua maior que 90mmHg e pode estar associada
ao aumento do tônus do músculo liso arteriolar vascular periférico, que implica diretamente o
aumento da resistência arteriolar. Muitas vezes, essa doença é silenciosa; porém, quando em
um quadro crônico, pode levar a outros problemas, como o acidente vascular encefálico (AVE)
e a insuficiência renal.
Imagem: stock.adobe.com
 Imagem 26 – Hipertensão arterial sistêmica.
A queda da pressão arterial leva à ativação de fatores que culminarão no aumento da
pressão arterial, visando normalizá-la. Quando estimulados, esses fatores levarão a alterações
no sistema nervoso simpático via ativação de adrenoreceptores β1 no coração, que aumentam
o débito cardíaco; via ativação de adrenoreceptores α1 nos vasos sanguíneos, aumentando o
retorno venoso; ou junto à ativação de adrenoreceptores β1 nos rins, que ativa o sistema
renina-angiotensina-aldosterona, aumentando a resistência vascular periférica e a retenção de
sódio e água, com consequente aumento do volume sanguíneo e do débito cardíaco (Imagem
27).
Imagem: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016, p. 227. Adaptada por Pedro Azevedo.
 Imagem 27 – Resposta do sistema nervoso autônomo e do sistema renina-angiotensina-
aldosterona à diminuição da pressão arterial.
Conhecendo os processos fisiológicos relacionados ao aumento da pressão arterial,é possível
compreender as possibilidades terapêuticas baseadas nos adrenoreceptores β1 do coração,
nas enzimas conversoras de angiotensina no nível renal, e nos canais de cálcio encontrados na
musculatura lisa dos vasos. Apesar de os fármacos diuréticos também serem utilizados no
tratamento da hipertensão, este módulo focará as três classes de anti-hipertensivos citadas
anteriormente.
Β-BLOQUEADORES
Os anti-hipertensivos da classe dos β-bloqueadores apresentam um mecanismo de ação
complexo, uma vez que envolvem a diminuição do débito cardíaco, a redução da secreção de
renina e a diminuição das catecolaminas nas sinapses nervosas. Basicamente, esses fármacos
bloqueiam os receptores β-adrenérgicos, como o receptor β1, localizado principalmente no
coração. Os receptores β2, devido à similaridade estrutural, podem também ser
antagonizados e, por serem encontrados em outros órgãos, como o pulmão, implicam o
aparecimento de efeitos colaterais.
AO BLOQUEAR ESSES RECEPTORES, A RESPOSTA
SIMPÁTICA VIA AGONISTA (NORADRENALINA OU
ADRENALINA) FICA IMPEDIDA, BLOQUEANDO OS
EFEITOS CHAMADOS DE INOTRÓPICOS POSITIVOS
(AUMENTO DA FORÇA DE CONTRAÇÃO CARDÍACA).
COMO EXEMPLOS DE ANTI-HIPERTENSIVOS DESSA
CLASSE TEMOS O ATENOLOL, O PROPRANOLOL, O
METOPROLOL, ENTRE OUTROS.
BASES QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS DO
MECANISMO DE AÇÃO DOS Β-BLOQUEADORES
Os receptores β-adrenérgicos são receptores transmembranares acoplados à proteína G,
ativados por seus agonistas diretos. Com a descoberta do análogo isopropilamina da
adrenalina (Isoproterenol), modificações sobre o anel catecol foram propostas, o que culminou
no desenvolvimento do agonista parcial dicloroisoprenalina, em que as duas hidroxilas do anel
catecol foram substituídas pelo halogênio cloro (Imagem 28). Dessa forma, foi observado que
modificações no anel catecol poderiam diminuir a ação adrenérgica sobre o receptor, surgindo
assim o primeiro β-bloqueador pronetalol, infelizmente nunca utilizado clinicamente devido à
carcinogenicidade de seu metabólito.
 SAIBA MAIS
Estudos posteriores identificaram a necessidade de um grupamento espaçador entre o sistema
aromático e o grupo etanolamina para melhora da atividade β-bloqueadora e para evitar a
formação do metabólito carcinogênico. Surgiu, assim, o conhecido propranolol (Imagem 29),
que apresenta como grupo espaçador a função metil éter e é de 10 a 20 vezes mais ativo que o
pronetalol. Outro fator importante observado foi a atividade bloqueadora relacionada apenas ao
seu enantiômero S (hidroxila endo), sendo o isômero R inativo.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 28 – Estrutura química das catecolaminas noradrenalina e adrenalina, e seus
análogos, o isoprotenerol, a dicloroisoprenlina e o primeiro β-bloqueador pronetalol.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 29 – Pronetalol, seu metabólito carcinogênico e modificações que levaram ao
propranolol.
A partir do propranolol, foi possível compreender melhor a relação estrutura-atividade dos β-
bloqueadores (Imagem 30). A estrutura dos β-bloqueadores adrenérgicos baseia-se
principalmente na interrupção das interações relacionadas à atividade adrenérgica que ocorrem
entre as hidroxilas do anel catecol e os resíduos de serina do receptor, pela adição de grupos
aromáticos volumosos com interações hidrofóbicas.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 30 – Relação estrutura-atividade do propranolol.
A estereoquímica da hidroxila deve ser mantida em endo para que haja interação de
hidrogênio com outro resíduo de serina, o que não ocorre quando o OH está em exo.
A interação com a função ácido carboxílico do aspartato do receptor é importante na
manutenção da interação molécula-receptor via ligação iônica desse grupamento com a função
amina secundária do fármaco, que deve estar protonada.
Por fim, as porções alquílicas da amina realizam interação do tipo hidrofóbica com um bolsão
hidrofóbico do receptor beta, sendo maior no receptor β2. Dessa forma, grupos volumosos que
permitam interação hidrofóbica nessa região aumentam a seletividade do fármaco para o
adrenoreceptor-β1 (Imagem 31).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 31 – Pontos de interação da adrenalina e do propranolol com os receptores β-
adrenérgicos.
TEORIA NA PRÁTICA
É preciso lembrar que o propranolol não apresenta seletividade para o receptor β1, podendo
antagonizar o receptor β2 encontrado, por exemplo, no tecido pulmonar, levando a efeitos
adversos e sendo contraindicado para pacientes com doenças pulmonares.
Como solucionar essa situação?
RESOLUÇÃO
Diante desse problema, estudos conseguiram identificar a possibilidade de outra ligação de
hidrogênio, que ocorreria somente para o receptor β1, por meio de substituintes no anel
aromático na posição para, passíveis de realizar ligação de hidrogênio, aumentando a
seletividade para o adrenoreceptor cardíaco.
Assim surgiram os bloqueadores cardiosseletivos atenolol e metoprolol (Imagem 32).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 32 – Pontos de interação do atenolol e do metoprolol com o receptor β1-
adrenérgico.
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE
ANGIOTENSINA (IECA)
Os inibidores da enzima conversora da angiotensina, quando utilizados em monoterapia,
dependem da inibição da enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II no sangue e
nos tecidos. Exemplos de fármacos dessa classe de anti-hipertensivos são os conhecidos
captopril e enalapril, entre outros.
OS IECA AGEM SOBRE A DIMINUIÇÃO DA PRESSÃO
ARTERIAL, REDUZINDO A RESISTÊNCIA VASCULAR
PERIFÉRICA SEM GERAR REFLEXO DE AUMENTO NO
DÉBITO CARDÍACO, NA FREQUÊNCIA E NA
CONTRATILIDADE CARDÍACA.
Esses fármacos inibem a enzima conversora de angiotensina (ECA), que hidrolisa a
angiotensina I ao vasoconstritor angiotensina II. Além disso, as IECA agem sobre os vasos
sanguíneos, pois inibem também a atividade da ECA sobre a degradação da bradicinina, um
peptídeo que aumenta a produção de oxido nítrico e prostaciclinas, substâncias
vasodilatadoras. Desse modo, a pressão arterial diminui devido aos níveis de angiotensina II
reduzidos e de bradicinina aumentados, levando à vasodilatação de arteríolas e veias,
resultado da menor vasoconstrição causada pela angiotensina II e da maior vasodilatação
causada pelo aumento da bradicinina (Imagem 33).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 33 – Sistema renina-angiotensina-aldosterona e mecanismo de ação dos IECA.
BASES QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS DO
MECANISMO DE AÇÃO DOS IECA
A atividade catalítica da ECA é dependente de Zn2+ e as bases químicas necessárias ao
reconhecimento molecular de seu substrato estão associadas a uma sequência de três
peptídeos presentes na estrutura da angiotensina I, que realiza coordenação com o íon de Zn2+
e sofre um ataque nucleofílico, resultando na clivagem da angiotensina I e na formação da
angiotensina II.
A Imagem 34 ilustra as interações de complexação com zinco, as ligações de hidrogênio e as
interações hidrofóbicas que ocorrem entre a angiotensina I e a ECA. Entendendo as interações
do substrato endógeno da ECA, foram propostos os inibidores competitivos captopril e seus
análogos, como o enalapril e ramipril.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 34 – Interações da angiotensina I com a enzima conversora de angiotensina
(ECA).
A interação principal de coordenação com o Zn2+ da metaloenzima foi mantida via
grupamento sulfeto do captopril e grupamentos de ácido carboxílico desprotonados da forma
ativa do enalapril e ramipril. Esses fármacos apresentam potência (EC50) mais elevada que o
captopril, provavelmente em razão do aumento do número de interações com os bolsões da
enzima via interação hidrofóbica, primeiramente pelo anel aromático e depois para o ramipril
pelo anel bicíclico de pirrol (Imagem 35).
Imagem: Adaptada de TAVARES, 2015, p. 1118.
 Imagem 35 – Inibidores da ECA e suas interaçõese potência.
BLOQUEADORES DE CANAL DE CÁLCIO
Os anti-hipertensivos da classe dos bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) são uma opção
efetiva de tratamento para hipertensos com diabetes ou angina. Esses fármacos promovem a
redução da resistência vascular periférica por meio da redução da concentração de cálcio nas
células musculares lisas vasculares, diminuindo o processo de vasoconstrição e favorecendo a
vasodilatação. Os BCC são divididos em três classes químicas, cada qual com propriedades
farmacocinéticas e indicações clínicas diferentes:
I
Difenilalquilaminas (verapamil).
II
Benzotiazepinas (diltiazem).
III
Dihidropiridinas (anlodipino, entre outros).
Dentre os BCC, o verapamil é o menos seletivo, apresentando efeitos significativos também
sobre os canais de cálcio das células cardíacas (efeito inotrópico negativo). O diltiazem
também afeta os miócitos, porém com efeito inotrópico negativo menos pronunciado, além de
ter um perfil de efeitos adversos favorável. Por fim, as dihidropiridinas apresentam maior
afinidade pelos canais de cálcio vasculares do que do coração, sendo a primeira escolha no
tratamento da hipertensão, apesar de apresentarem maior frequência de efeitos adversos.
BASES QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS DO
MECANISMO DE AÇÃO DOS BLOQUEADORES
DE CANAL DE CÁLCIO
Os canais de cálcio voltagem-dependentes do tipo L são constituídos por cinco subunidades
(α1, α2, β, γ e δ), sendo os mais importantes clinicamente. Os BCC ligam-se sobre a
subunidade α1, inibindo a ação dos mecanismos regulares de entrada de íons de Ca2+ nas
células musculares lisa dos vasos, por bloqueio competitivo (Imagem 36).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 36 – Mecanismo de ação dos bloqueadores de canais de cálcio tipo L.
Quanto à relação estrutura-atividade do verapamil, estudos observaram que os substituintes
metóxi do anel benzeno próximo ao carbono quiral não foram considerados essenciais, mas
impactaram na potência. O nitrogênio da amina terciária e os dois anéis de benzeno
demonstraram ser essenciais também para sua ação, devido à interação de hidrogênio e
hidrofóbica, respectivamente. O grupo N-metil está envolvido com efeitos estéricos
importantes, uma vez que existe menor atividade em análogos do verapamil, em que a amina é
quaternária. O carbono benzílico quaternário ligado ao grupo ciano e ao grupo fenil permite a
adoção de uma conformação coplanar importante para a afinidade com o alvo (Imagem 37).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 37 – Relação estrutura-atividade do verapamil.
Sobre o BCC diltiazem, sua atividade é dependente de dois principais grupos farmacofóricos: o
fenil-p-metóxi, responsável por uma interação do tipo hidrogênio, e o resíduo básico de N,N-
dimetiletanamina, ligado ao nitrogênio da benzazepinona, facilmente protonado, gerando
interação do tipo iônica.
aumentam
diminuir
interação
potência
Sobre a relação estrutura-atividade
substituintes no anel benzeno
fundido parecem a
interação hidrofóbica, afetando a
com o alvo, com exceção de
substituintes retiradores de
elétrons, especificamente na
posição C6 da benzazepinona, que
a do fármaco,
principalmente quando em cis
(Imagem 38).
RESPOSTA
A sequência correta é:
Sobre a relação estrutura-atividade substituintes no anel benzeno fundido parecem diminuir a
interação hidrofóbica, afetando a interação com o alvo, com exceção de substituintes
retiradores de elétrons, especificamente na posição C6 da benzazepinona, que aumentam a
potência do fármaco, principalmente quando em cis (Imagem 38).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 38 – Relação estrutura-atividade do diltiazem.
ativos
aumenta
melhorada
potência
ramificação
substituído
Por fim, sobre a relação estrutura-
atividade das dihidropiridinas,
estudos observaram que o
substituinte alquílico em R1 não
deve ser . A cadeia de
éter aminoetil básico em R2
a do fármaco, enquanto
o grupo H/aril resulta na perda de
atividade. A substituição de R3 e
R5 por um grupo alcoxicarbonil
resulta em atividade ,
enquanto a da cadeia
alquílica do grupo éster diminui a
atividade. O substituinte em R4
deve ser um anel fenil para que
haja atividade e os enantiômeros S
são mais que os
enantiômeros R (Imagem 39).
RESPOSTA
A sequência correta é:
Por fim, sobre a relação estrutura-atividade das dihidropiridinas, estudos observaram que o
substituinte alquílico em R1 não deve ser substituído. A cadeia de éter aminoetil básico em R2
aumenta a potência do fármaco, enquanto o grupo H/aril resulta na perda de atividade. A
substituição de R3 e R5 por um grupo alcoxicarbonil resulta em atividade melhorada, enquanto
a ramificação da cadeia alquílica do grupo éster diminui a atividade. O substituinte em R4
deve ser um anel fenil para que haja atividade e os enantiômeros S são mais ativos que os
enantiômeros R (Imagem 39).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 39 – Relação estrutura-atividade dos BCC do tipo dihidropiridinas (nifedipino,
felodipino e anlodipino).
FÁRMACOS CARDIOVASCULARES:
PROPRIEDADES ESTRUTURAIS E O
MECANISMO DE AÇÃO
O vídeo a seguir aborda a relação entre a estrutura e a atividade farmacológica dos diferentes
grupos de fármacos que auxiliam no tratamento das doenças cardíaca.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. NESTE MÓDULO, VOCÊ VIU QUE CADA PORÇÃO DA ESTRUTURA DOS
GLICOSÍDEOS CARDIOTÔNICOS TEM PAPEL ESPECÍFICO NA ATIVIDADE
FARMACOLÓGICA DESSA CLASSE. NO QUE SE REFERE À RELAÇÃO
ESTRUTURA-ATIVIDADE DOS GLICOSÍDEOS CARDIOTÔNICOS, MARQUE
A ALTERNATIVA INCORRETA:
A) A porção glicona da molécula melhora atividades tanto farmacocinéticas quanto
farmacodinâmicas dos glicosídeos cardiotônicos.
B) A integridade do anel γ-lactônico em C17β deve ser mantida, pois sua hidrólise impacta na
atividade dos heterosídeos cardiotônicos.
C) A única diferença estrutural entre a digoxina e a digitoxina é a presença de uma hidroxila em
C12 da genina, apesar de isso não impactar em diferenças farmacológicas entre eles.
D) A configuração dos ciclos esteroidais da porção glicona deve ser encadeada na forma
cis/trans/cis para sua atividade.
E) As hidroxilas presentes em C3 e C14 da porção não glicídica devem necessariamente
apresentar configuração β para manutenção da atividade.
2. DENTRE OS GRUPOS DE FÁRMACOS MAIS EMPREGADOS NO
TRATAMENTO DAS DOENÇAS CARDIOVASCULARES ESTÃO OS ANTI-
HIPERTENSIVOS, UTILIZADOS NO TRATAMENTO DA HAS, E OS
BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO, UTILIZADOS NO
TRATAMENTO DAS ARRITMIAS. SOBRE AS CARACTERÍSTICAS
ESTRUTURAIS E A ATIVIDADE FARMACOLÓGICA DESSES FÁRMACOS,
ASSINALE A ALTERNATIVA INCORRETA:
A) Para que exista atividade bloqueadora de canais de cálcio, os BCC do tipo dihidropiridinas
devem apresentar um anel fenílico na posição C4 do anel piridínico.
B) A interação dos IECA com o íon de Zn2+ da metaloenzima é essencial para a inibição,
ocorrendo entre a função tiol do captopril.
C) A inserção de mais um ponto de interação de hidrogênio para o atenolol e o metoprolol
aumenta a seletividade desses fármacos para os adrenoreceptores-β1.
D) O BCC diltiazem apresenta, como grupo farmacofórico importante, o fenil-p-metóxi, passível
de protonação e formação de interação iônica com o alvo.
E) Modificações de criação de pontos de interação hidrofóbicas fazem com que os fármacos
enalapril e ramipril tenham maiores atividades que seu protótipo captopril.
GABARITO
1. Neste módulo, você viu que cada porção da estrutura dos glicosídeos cardiotônicos
tem papel específico na atividade farmacológica dessa classe. No que se refere à relação
estrutura-atividade dos glicosídeos cardiotônicos, marque a alternativa incorreta:
A alternativa "C " está correta.
Existem diferenças de propriedades farmacológicas entre os glicosídeos: a digitoxina tem maior
absorção, ligação a proteínas e meia-vida, e menor volume do que a digoxina. Além disso, a
digitoxina é eliminada por via hepática, enquanto a digoxinaé eliminada por via renal.
2. Dentre os grupos de fármacos mais empregados no tratamento das doenças
cardiovasculares estão os anti-hipertensivos, utilizados no tratamento da HAS, e os
bloqueadores de canais de cálcio, utilizados no tratamento das arritmias. Sobre as
características estruturais e a atividade farmacológica desses fármacos, assinale a
alternativa incorreta:
A alternativa "D " está correta.
O grupo fenil-p-metóxi presente no diltiazem é importante, mas como ponto de interação de
hidrogênio o grupo N,N-dimetiletanamina é o grupo farmacofórico correto, que, ao ser
facilmente protonado, formará o ponto de interação iônica.
MÓDULO 3
 Descrever as bases químicas e farmacológicas do mecanismo de ação dos anti-
inflamatórios e anti-histamínicos
INFLAMAÇÃO
Imagem: Aspectos fisiopatológicos da inflamação e o planejamento de fármacos, ETIENNE;
VIEGAS; VIEGAS JÚNIOR, 2021, p. 3.
 Imagem 40 – Inflamação.
Por definição, a inflamação é uma resposta do organismo à lesão tecidual ou infecção que visa
erradicar o agente lesivo e favorecer o reparo tecidual. O processo inflamatório relaciona-se
com o sistema imune, levando a modificações celulares — chamadas de sinais cardinais da
inflamação — como:
Calor (vasodilatação e aumento do metabolismo celular).
Rubor (vasodilatação e hiperemia).
Tumor (vasodilatação, aumento da permeabilidade celular, influxo celular e extravasamento de
fluido).
Dor (liberação de mediadores que aumentam a dor).
Perda de função (lesão tecidual), principalmente quando a inflamação não é controlada.
Veja na imagem 41 um esquema ilustrativo que apresenta o processo de inflamação e os seus
sinais cardinais.
Imagem: Pedro Azevedo.
 Imagem 41 – Inflamação e seus sinais de cardinais.
Diversos mediadores químicos são liberados no processo inflamatório, como as importantes
histamina e prostaglandinas, cujas ações estão associadas a processos pró-inflamatórios.
Assim, resumidamente, fármacos anti-inflamatórios e anti-histamínicos terão seus mecanismos
associados ao bloqueio da ação dessas substâncias e/ou de suas sínteses endógenas.
FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS
Do ponto de vista do controle da inflamação, os anti-inflamatórios podem ser divididos em anti-
inflamatórios não esteroidais (AINE) e anti-inflamatórios esteroidais (corticosteroides). Neste
módulo, você terá um breve resumo sobre o mecanismo geral de ação de ambos e poderá
avaliar a relação estrutura-atividade de alguns exemplos, em vista do amplo número de
fármacos e classes existentes.
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
(AINE)
O mecanismo de ação de todos os AINE ocorre via inibição da síntese das prostaglandinas
(PG), produzidas a partir de fosfolipídios da membrana, formando, em quase todos os tecidos,
o precursor (ácido araquidônico) das PG pela via da cicloxigenase. As prostaglandinas
apresentam papel importante na modulação da dor, da inflamação e da febre, controlando
ainda outras funções fisiológicas, como secreção ácida estomacal; além disso, estão entre os
mediadores químicos liberados nos processos alérgicos (Imagem 42).
Imagem: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016, p. 449, adaptada por Pedro Azevedo.
 Imagem 42 – Via das cicloxigenases e síntese de prostaglandinas.
Os AINE são um grupo de fármacos quimicamente diferentes com atividades distintas quanto à
ação antipirética, analgésica e anti-inflamatória. Suas classes químicas incluem derivados do:
Ácido salicílico (ácido acetilsalicílico – AAS).
Ácido propiônico (ibuprofeno e cetoprofeno).
Ácido acético (diclofenaco e cetorolaco).
Ácido enólico (meloxicam e piroxicam).
Fenamatos (ácido mefenâmico).
Coxibes inibidores seletivos da COX-2 (celecoxibe).
Todos os AINE inibem as cicloxigenases (COX-1 e/ou COX-2) que catalisam a primeira etapa
da biossíntese das prostaglandinas. A COX-1 apresenta sua expressão constitutiva, ou seja,
fisiológica, e está relacionada a processos naturais do corpo, enquanto a COX-2 é dita como
indutiva, pois tem a expressão aumentada devido a estímulos inflamatórios. Assim, é
interessante que apenas a COX-2 seja inibida para que não sejam bloqueados mecanismos
fisiológicos associados à COX-1, levando a efeitos adversos, por exemplo (Imagem 43).
Imagem: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016, p. 448, adaptada por Pedro Azevedo.
 Imagem 43 – Cicloxigenases 1 e 2 e seus inibidores.
BASES QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS DO
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINE
Diante da gama de AINE e de suas diferentes estruturas e classes químicas, o foco do estudo
estará na relação estrutura-atividade para alguns dos principais, como ácido acetilsalicílico
(AAS), paracetamol, dipirona, ibuprofeno e celecoxibe.
Estruturalmente, os AINE apresentam em sua estrutura química um núcleo ácido — com
funções do tipo ácido carboxílico, sulfonamidas ou enol — acoplado a um grupamento
aromático funcionalizado planar. Também apresentam um grupo polar que faz a ligação entre o
núcleo planar e um grupo lipofílico adicional (Imagem 44).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 44 – Estrutura geral dos AINE.
Veja, a seguir, as características químicas e farmacológicas dos principais representantes
dessa classe:
Ácido acetilsalicílico (AAS)
Dentre os AINE conhecidos, apenas o AAS inibe a COX-1 de maneira irreversível, devido à
reação de acetilação da cadeia lateral do resíduo de serina no sítio catalítico. Os demais AINE
interagem por meio de inibição reversível via ligação de hidrogênio com diferentes resíduos da
enzima, como ilustrado na Imagem 45.
Imagem: POLZIN, 2015, p. 383, adaptada por Pedro Azevedo.
 Imagem 45 – Interações importantes entre os AINE e a COX-1.
EM RELAÇÃO À ESTRUTURA-ATIVIDADE, O AAS
DERIVA DA ESTRUTURA DO ÁCIDO SALICÍLICO, ANTI-
INFLAMATÓRIO MAIS SIMPLES.
Para que se tenha atividade, os derivados do ácido salicílico necessitam que o grupo carboxil e
o grupo acetil estejam adjacentes (posição para); derivados halogenados apresentam maior
atividade inibitória da COX, porém são tóxicos. O aumento da cadeia alquílica do grupo acetil,
assim como a substituição da função ácida por éster, reduz a atividade inibitória. Para a
manutenção da atividade do AAS, o anel não deve apresentar substituintes na posição 4. E, por
fim, a remoção do grupo acetilado ou mesmo sua hidroxila também reduzem sua atividade
(Imagem 46).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 46 – Relação estrutura-atividade do ácido acetilsalicílico (AAS).
Paracetamol e dipirona
Os fármacos paracetamol e dipirona são as primeiras escolhas no tratamento de febre e dor
devido ao seu maior potencial antipirético e analgésico dentre os AINE.
SUGERE-SE QUE ESSES FÁRMACOS TENHAM
MECANISMO DE AÇÃO UM POUCO DIFERENTE,
INIBINDO TAMBÉM UMA VARIANTE DA COX-1 — A
COX-3 (OU COX-1B) —, ENVOLVIDA EM PROCESSOS
DE DOR E FEBRE.
Os dois ainda inibem fracamente COX-1 e COX-2 em tecidos periféricos, atuando
provavelmente em cicloxigenases cerebrais, como a COX-3, o que justifica a baixa potência
anti-inflamatória de ambos.
A relação estrutura-atividade do paracetamol indica que o grupo acetil é essencial para sua
atividade e que substituições nas demais posições livres (2, 3, 5 e 6) inibem sua atividade. A
esterificação da função fenólica com grupo etóxi forma derivado com mais efeitos adversos que
derivados metóxi ou propóxi. O nitrogênio do grupamento amida, ao ser substituído por amida
terciária, reduz a basicidade e diminui a atividade, a não ser que seja substituído por
grupamentos metabolicamente lábeis. Grupos volumosos, como aromáticos, também provocam
o mesmo efeito sobre a atividade, podendo até extingui-la (Imagem 47).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 47 – Relação estrutura-atividade do paracetamol (acetoaminofeno).
A dipirona tem sua atividade relacionada ao núcleo fenil-pirazolona, que apresenta interações
hidrofóbicas devido ao fenila e interação de hidrogênio devido à carbonila do anel pirazolona.
Em virtude do grupo lábil ácido sulfônico,a dipirona é considerada um pró-fármaco, que, após
a remoção desse grupo, forma o derivado ativo, contendo a amina terciária, que tem maior
atividade que a molécula contendo apenas o núcleo fenil-pirazolona.
Veja as características da estrutura atividade da dipirona na figura 48.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 48 – Relação estrutura-atividade da dipirona (metamizol).
Derivados do ácido propiônico
Os AINE derivados do ácido propiônico são caracterizados pela presença do anel aromático
ligado ao carbono α do ácido propanoico e a uma segunda cadeia alquílica ou arílica nas
posições meta ou para. O cetoprofeno e o naproxeno, devido à maior complexidade de suas
cadeias laterais, apresentam maior atividade anti-inflamatória e pouca atividade analgésica e
antipirética, diferentemente do ibuprofeno (Imagem 49).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 49 – Estrutura dos AINE derivados do ácido propiônico: ibuprofeno, cetoprofeno e
naproxeno.
Quanto à relação estrutura-atividade, o substituinte metílico no carbono α com
estereoquímica S é essencial para a atividade inibitória das COX; outros substituintes de
cadeia maior diminuem a atividade. Isômeros R não apresentam atividade, o que possibilita a
comercialização desses fármacos como racematos, com exceção do naproxeno,
comercializado apenas como isômero S. A substituição da função ácido carboxílico por
grupos polares com ésteres, amidas ou álcoois forma análogos de menor atividade. A atividade
parece estar relacionada também a interações hidrofóbicas do segundo substituinte do
benzeno, sendo ótima para o isobutil (ibuprofeno), inferior para grupos alquil menores e grupos
alquil maiores, mas com maior flexibilidade. Os grupos aromáticos, devido à possibilidade de
interações hidrofóbicas, também contribuem para maior atividade dos AINE dessa classe
(Imagem 50).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 50 – Relação estrutura-atividade dos AINE derivados do ácido propiônico.
Coxibes
Essa é a única classe de anti-inflamatórios totalmente seletivos da COX-2. Estruturalmente, a
principal diferença entre as enzimas COX-1 e 2 ocorre devido à troca entre um aminoácido no
sítio ativo — para a COX-1 é uma serina; para COX-2, um aminoácido de cadeia lateral maior,
a isoleucina.
TAL MUDANÇA IMPACTA NA ESTRUTURA FINAL DAS
ENZIMAS, FAZENDO COM QUE A COX-2 APRESENTE
UM BOLSÃO LATERAL HIDROFÍLICO MAIOR, O QUE
PERMITE A INTERAÇÃO COM MOLÉCULAS
ESTRUTURALMENTE DISTINTAS E SELETIVAS, COMO
OS COXIBES E ALGUNS FÁRMACOS DE OUTRAS
CLASSES, COMO A NIMESULIDA E O MELOXICAM,
ÚNICO OXICAM COX-2 SELETIVO (IMAGEM 51).
A atividade desses fármacos parece estar ligada ao fato de sua estrutura permitir a interação
de hidrogênio com o resíduo de arginina 513 do bolsão hidrofílico das COX-2 e à ausência de
interação com o resíduo de arginina 120 (Imagem 52).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 51 – AINE inibidores seletivos da COX-2.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 52 – AINE seletivos e não seletivos para COX-2 e suas interações importantes.
De maneira geral, os inibidores seletivos da COX-2 apresentam em sua estrutura um núcleo de
heterociclo central acoplado a um sistema diaromático. A presença do grupamento sulfonamida
ou sufonilmetil em um dos anéis aromáticos também desempenha papel importantíssimo de
seletividade com a COX-2, como explicado anteriormente. Diante da ampla diversidade de
tipos de compostos heterocícliclos e das possibilidades de substituintes associados, inúmeros
análogos dos AINE seletivos da COX-2 vêm sendo estudados, sendo a principal relação
estrutura-atividade aplicada a esses três aspectos (Imagem 53).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 53 – Relação estrutura-atividade dos AINE seletivos da COX-2 do tipo coxibes.
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS
Um segundo grupo anti-inflamatório importante é o dos corticosteroides, também chamados
de glicocorticoides ou anti-inflamatórios esteroidais. Os corticosteroides endógenos são
sintetizados na glândula suprarrenal, na região da zona intermediária do córtex dessas
glândulas.
Os glicocorticoides ligam-se a receptores intracelulares citoplasmáticos específicos em tecidos-
alvos distribuídos pelo corpo.

Então, após dimerização, esses complexos formados por receptor-corticoide são transportados
para o núcleo, onde modificarão a transcrição gênica de fatores relacionados a processos
diversos.

Por fim, culminarão na ação anti-inflamatória.
Veja na imagem 54 o mecanismo de ação dos corticoides.
Imagem: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016, p. 367, adaptada por Pedro Azevedo.
 Imagem 54 – Mecanismos de ação dos corticoides.
 VOCÊ SABIA
As propriedades terapêuticas mais importantes dos glicocorticoides são suas potentes
atividades anti-inflamatórias e imunossupressivas. Além de diminuírem o número de linfócitos
circulantes, essas substâncias inibem a habilidade dos leucócitos e macrófagos em
responderem a antígenos.
Os glicocorticoides diminuem ainda a produção e liberação de citocinas pró-inflamatórias
devido à inibição direta da fosfolipase A2, enzima que converte fosfolipídios ao ácido
araquidônico, precursor das prostaglandinas e dos leucotrienos pró-inflamatórios (Imagem 55).
Por fim, os corticoides estabilizam a membrana de mastócitos e basófilos, resultando em menor
liberação de histamina.
Imagem: Pedro Azevedo.
 Imagem 55 – Inibição da via do ácido araquidônico por corticoides.
BASES QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS DO
MECANISMO DE AÇÃO DOS CORTICOIDES
Como exemplos de corticoides bastante utilizados na clínica, temos os análogos da cortisona –
hidrocortisona, betametasona, dexametasona, prednisona, prednisolona e metilprednisolona.
Suas estruturas são bastante semelhantes, mas as poucas variações que apresentam entre si
impactam bastante na potência anti-inflamatória, no efeito colateral de retenção de sódio e no
tempo de duração de cada fármaco (Imagem 56).
Imagem: Adaptada de WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016, p. 368.
 Imagem 56 – Estrutura dos glicocorticoides e duas respectivas potências, duração e efeito
retentor de sal.
Como os corticoides utilizados na clínica apresentam pequenas variações estruturais, podemos
avaliar a relação estrutura-atividade da estrutura geral dos glicocorticoides da seguinte forma:
A cetona em C3 e a presença da insaturação entre os carbonos 4 e 5 são essenciais para
a atividade.
A dupla ligação entre C1 e C2 melhora a atividade dos glicocorticoides.
Substituintes com estereoquímica α do tipo halogênio em C6 e C9 e do tipo metila em
C16 aumentam bastante a atividade anti-inflamatória.
A presença de hidroxila em α e do substituinte α-hidroxicetona em β no carbono 17 são
importantes para a manutenção da atividade dos corticoides.
A hidroxila com estereoquímica β em C11 é extremamente essencial para que ocorra a
atividade.
A hidroxila com estereoquímica β em C11 é extremamente essencial para que ocorra a
atividade.
Veja na Imagem 57.
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 57 – Relação estrutura-atividade dos glicocorticoides.
PROCESSOS ALÉRGICOS
Os distúrbios alérgicos são considerados um tipo de hipersensibilidade; compreendem
reações imunes inapropriadas ou exageradas em resposta a alérgenos — em geral
substâncias exógenas como medicamentos, alimentos, ou produzidas por microrganismos. Na
maior parte das vezes, essas respostas imunes exageradas são mediadas por anticorpos do
tipo IgE e de histamina, e compreendem inúmeras doenças alérgicas, como dermatite atópica,
asma alérgica, rinite, conjuntivite, anafilaxia, alergias alimentares e a outras substâncias etc.
REAÇÃO ALÉRGICA
A reação alérgica se inicia pela ligação do alérgeno aos mastócitos e basófilos sensibilizados
pela IgG. Então ocorre:
Liberação de histamina de seus grânulos intracelulares, agindo de forma pró-inflamatória
e gerando vasodilatação local (eritemae rubor).
Aumento da permeabilidade capilar (edema e pápulas).
Estimulação de nervos sensitivos (prurido).
Contração do músculo liso das vias respiratórias (broncoespasmo) e do trato
gastrointestinal (aumentando a motilidade).
Aumento das secreções nasais, salivares e brônquicas.
A histamina tem seu efeito mediado por uma interação com quatro tipos de receptores (H1, H2,
H3 e H4); porém, o principal receptor envolvido nos processos alérgicos é o receptor do tipo H1.
A histamina é sintetizada pela enzima descarboxilase a partir do aminoácido histidina e, diante
do envolvimento dela nos principais processos alérgicos, o bloqueio de sua ação sobre seus
respectivos receptores H1 é uma estratégia importante de tratamento. Assim, o uso de anti-
histamínicos é bastante efetivo no controle desses distúrbios (Imagem 58).
Imagem: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016, p. 393-394, adapata por Pedro Azevedo.
 Imagem 58 – Síntese da histamina e seus receptores H1 e H2, e efeitos fisiológicos.
FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS
Os anti-histamínicos que agem sobre os receptores do tipo H1 podem apresentar ações
distintas que variam desde o controle de enjoo e náuseas do movimento (cinetose), ação
sedativa, até propriamente o controle de condições alérgicas.
Os fármacos anti-histamínicos são divididos em diferentes classes químicas:
Os de primeira geração – derivados alquilaminas, etanolamina e fenazotiazinas.
Ou de primeira e segunda gerações – derivados piperazinas e piperidinas.
Em geral, fármacos de segunda geração apresentam baixo ou nenhum potencial de sedação,
sendo esse o grande diferencial em relação aos de primeira (Imagem 59).
Imagem: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016, p. 395-396, adaptada por Pedro Azevedo.
 Imagem 59 – Fármacos anti-histamínicos (H1), classes, gerações e seus efeitos.
adversos
antagonismo
bloqueando
colinérgicos
sedativo
Resumidamente, os anti-
histamínicos atuam via
antagonismo, a
interação da histamina com seus
receptores alvos. Os anti-
histamínicos do receptor H1
apresentam efeitos
muitas vezes relacionados à ação
de ocasionada sobre
outros receptores de monoaminas,
como α-adrenérgicos e
serotoninérgicos ou mesmo
. A relação sobre o efeito
é determinada pela lipofilicidade e
pelo alcance desses fármacos ao
sistema nervoso central, onde irão
agir sobre os receptores H1
cerebrais (Imagem 60).
RESPOSTA
A sequência correta é:
Resumidamente, os anti-histamínicos atuam via antagonismo, bloqueando a interação da
histamina com seus receptores alvos. Os anti-histamínicos do receptor H1 apresentam efeitos
adversos muitas vezes relacionados à ação de antagonismo ocasionada sobre outros
receptores de monoaminas, como α-adrenérgicos e serotoninérgicos ou mesmo colinérgicos.
A relação sobre o efeito sedativo é determinada pela lipofilicidade e pelo alcance desses
fármacos ao sistema nervoso central, onde irão agir sobre os receptores H1 cerebrais (Imagem
60).
Imagem: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016, p. 396, adaptada por Pedro Azevedo.
 Imagem 60 – Mecanismo de ação dos anti-histamínicos e efeitos adversos relacionados.
Sobre a relação estrutura-atividade dos anti-histamínicos, a estrutura geral desses fármacos
apresenta um sistema diaromático: admite heterociclos aromáticos em um dos anéis,
conectados por um átomo de carbono ou nitrogênio, seguido de um segundo átomo de
carbono, oxigênio ou nitrogênio — ou sem nenhum deles — e então um grupo etil espaçador
entre a porção anterior e uma amina terciária.
 SAIBA MAIS
O sistema diaromático espaçado por um átomo faz com que ele adquira coplanaridade,
sendo essencial para a atividade. Substituintes em um dos aromáticos aumentam a potência
anti-histamínica. O grupo espaçador Y e Z auxilia no reconhecimento do grupo farmacofórico
dos anéis coplanares e da amina terciária. A cadeia alquílica de dois carbonos cria a distância
(5-6 Å), necessária entre os dois pontos farmacofóricos externos da molécula. Substituintes
nesses carbonos, no geral, diminuem a atividade do fármaco. Por fim, a amina terminal deve
ser terciária (admitindo aminas terciárias cíclicas), com uma basicidade de pKa 8,5-10,0 para
permitir sua protonação ao interagir com o receptor histaminérgico e alcançar máxima atividade
(Imagem 61).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 61 – Relação estrutura-atividade dos anti-histamínicos.
FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS:
PROPRIEDADES ESTRUTURAIS E O
MECANISMO DE AÇÃO
O vídeo a seguir fala sobre a estrutura e sua relação com a atividade dos diferentes grupos de
fármacos de anti-inflamatório. Também explora os fatores que interferem na atividade
farmacológica.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. SOBRE AS BASES QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS DO MECANISMO
DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS, ASSINALE A
ALTERNATIVA INCORRETA:
A) A maioria dos AINE possui uma função de caráter ácido polar que possibilita uma importante
interação do tipo hidrogênio com as cicloxogenases.
B) A presença do grupamento sulfonamida ou sufonilmetil no sistema diaromático dos coxibes
permite sua interação seletiva com o bolsão hidrofílico das COX-2.
C) Os glicocorticoides têm ação anti-inflamatória via inibição da enzima cicloxigenase,
impedindo a formação do ácido araquidônico.
D) O AAS tem ação inibitória irreversível das COXs devido à acetilação do resíduo de serina,
importante no sítio catalítico.
E) A presença da hidroxila em C11β, da cetona em C3 e da insaturação em C4-5 são
importantíssimas para a atividade dos corticoides.
2. SOBRE AS BASES QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS DO MECANISMO
DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS, ASSINALE A
ALTERNATIVA INCORRETA:
A) São considerados grupos farmacofóricos importantes para sua ação o sistema coplanar
diaromático e a amina terciária terminal.
B) Substituintes no anel aromático, como halogênios, elevam a atividade desses fármacos e
aumentam sua ação sedativa.
C) Substituintes da amina terciária, quando polares, dificultam a permeabilidade para o SNC,
minimizando os efeitos sedativos.
D) A amina terciária terminal é essencial devido à sua basicidade, que possibilita protonação ao
interagir com resíduos do receptor H1.
E) A adição de substituintes no grupo espaçador do tipo etil alquílico em geral aumenta a
potência dos anti-histamínicos.
GABARITO
1. Sobre as bases químicas e farmacológicas do mecanismo de ação dos fármacos anti-
inflamatórios, assinale a alternativa incorreta:
A alternativa "C " está correta.
A ação anti-inflamatória dos glicocorticoides está associada à inibição da enzima fosfolipase-
A2, que converte fosfolipídios em ácido araquidônico, e não da enzima cicloxigenase.
2. Sobre as bases químicas e farmacológicas do mecanismo de ação dos fármacos anti-
histamínicos, assinale a alternativa incorreta:
A alternativa "E " está correta.
A adição de substituintes no grupo espaçador etil faz com que a atividade do anti-histamínico
diminua, e não aumente.
MÓDULO 4
 Descrever as bases químicas e farmacológicas do mecanismo de ação das principais
classes de fármacos neuroativos
DESORDENS NEUROLÓGICAS E
FÁRMACOS NEUROATIVOS
O acelerado avanço tecnológico e dos meios de comunicação provocou transformações
radicais na sociedade, nas últimas décadas, ocasionando uma série de problemas
comportamentais, físicos e emocionais, sendo considerados por muitos como doenças do
século 21. Aliados a esses avanços, outros aspectos, como rotinas de trabalho exaustivas e
estressantes, violência urbana e o excesso de expectativas sociais, parecem elevar os índices
de aparecimento de desordens neurológicas, por exemplo, ansiedade, insônia, depressão e até
mesmo síndromes psicóticas.
Imagem: stock.adobe.com
 Imagem 62 – Desordens neurológicas e fármacos neuroativos.
Dependendo do mecanismo de ação, os fármacos que agem sobre o sistema nervoso central
podem ser assim diferenciados: fármacos depressores do SNC — por exemplo, analgésicos
opioides de ação central, antipsicóticos, ansiolíticos — e fármacos estimulantesdo SNC — por
exemplo, antidepressivos.
FISIOPATOLOGIA DA DOR
A dor é definida como uma sensação desagradável (aguda ou crônica), consequência de
processos neuroquímicos complexos que envolvem o sistema nervoso central e periférico. Para
compreender a fisiologia da dor é necessário entender os mecanismos envolvidos e o percurso
realizado desde o momento do estímulo nocivo até sua percepção, a qual irá permitir que a dor
seja efetivamente sentida e percebida na sua localização específica.
O mecanismo fisiológico da dor inicia-se pela sensibilização periférica de nociceptores em
função da liberação de substâncias como bradicinina, prostaglandinas e substância P, e
termina com sua percepção no córtex cerebral por meio de cinco fases:
Transdução.
Condução.
Transmissão.
Modulação
Percepção.
TRANSDUÇÃO
CONDUÇÃO
TRANSMISSÃO
PERCEPÇÃO E MODULAÇÃO
TRANSDUÇÃO
Na transdução, nociceptores periféricos são estimulados por um estímulo nocivo e convertidos
a um potencial elétrico despolarizante que será propagado centralmente.
CONDUÇÃO
Na condução, esse impulso elétrico é levado por fibras aferentes até a raiz dorsal da medula,
podendo variar quanto à velocidade e ao tipo de fibra envolvida.
TRANSMISSÃO
A transmissão do impulso à raiz dorsal libera neurotransmissores que se encontram presentes
no corno posterior à medula espinal. Através dos receptores específico da medula, fortes
estímulos são gerados por esses neurotransmissores ou por mediadores bioquímicos
excitatórios (glutamato, substância P, fatores de crescimento) e inibitórios (opioides, GABA e
glicina), provenientes de três fontes principais: fibra aferente primária, interneurônios e fibra
descendente.
PERCEPÇÃO E MODULAÇÃO
A percepção da dor que ocorrerá em seguida no cérebro sofre ação direta de modulação, a
qual pode ser suprimida em situações de lesão ou ameaça, em uma reação de luta ou fuga, ou
de modulações motivacionais, como crenças e sentimentos de afetividade e confiança. Então,
a percepção da dor ocorre via integração entre os estímulos nocivos com áreas corticais e via o
sistema límbico (Imagem 63).
Imagem: BRIGGS, 2010, p. 35-46, adaptada por Pedro Azevedo.
 Imagem 63 – Fisiologia da dor.
 EXEMPLO
O alívio da dor depende do seu tipo específico. Por exemplo, na dor articular leve ou moderada
(dor nociceptiva) os analgésicos do tipo AINE em geral são eficazes; já na dor neuropática às
vezes é necessário o uso de opioides ou mesmo sua combinação com outros fármacos, como
anticonvulsivantes e até antidepressivos. A dor moderada a grave, quando crônica, em geral
tem como tratamento de escolha os opioides.
BASES QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS DO
MECANISMO DE AÇÃO DOS OPIOIDES DE AÇÃO
CENTRAL
Os opioides são fármacos de diferentes potências podendo ter origem natural, semissintética
ou sintética. Eles produzem efeitos de modulação negativa da dor no nível central e podem ser
divididos de acordo com sua estrutura química (Imagem 64). Todos os opioides agem ligando-
se a receptores opioides específicos no SNC e produzindo efeitos similares aos dos
neuropeptídeos endógenos (endorfinas, encefalinas e dinorfinas).
Imagem: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016, p. 192 e 195, adaptada por Pedro Azevedo.
 Imagem 64 – Origem, classe química e potência dos opioides.
A ação dos opioides ocorre sobre três diferentes tipos de receptores. A propriedade analgésica
é medida principalmente pela interação com os receptores μ, que modulam respostas
nociceptivas térmicas, mecânicas e químicas. Já os receptores κ, no corno dorsal, geram
analgesia pela modulação à resposta nociceptiva química e térmica. Por fim, os receptores δ
estão relacionados à modulação da dor na região da periferia. Os três receptores são do tipo
acoplado à proteína G e, ao serem ativados, inibem a adenililciclase, aumentando o efluxo pós-
sináptico de potássio (hiperpolarização) ou reduzindo o influxo pré-sináptico de cálcio,
impedindo assim o disparo neuronal e a liberação de neurotransmissores nociceptivos (Imagem
65).
Imagem: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016, p. 193, adaptada por Pedro Azevedo.
 Imagem 65 – Mecanismo de ação geral dos opioides.
A estrutura geral dos opioides naturais e semissintéticos baseia-se na presença de cinco ciclos
(A-E), sendo um anel aromático, dois ciclos hexanos, um anel de piperidina e um anel de tetra
hidrofurano. A distância de 3 a 4 átomos entre o nitrogênio da piperidina e o anel aromático,
assim como a presença de um grupo oxigenado ligado ao 3º ou 4º átomos, formam o grupo
farmacofórico responsável pela atividade dos opioides.
Em relação à estrutura-atividade dos opioides, além da presença do grupo farmacofórico, a
alquilação da hidroxila do anel aromático pode levar à formação de pro-fármacos, como é o
caso da codeína, em vista da importância dessa hidroxila para a atividade.
As funções oxigenadas de álcool ou cetona no oxigênio do grupo farmacofórico melhoram a
atividade da molécula, enquanto a oxidação da cetona do álcool em R4 e a presença da
insaturação no carbono vizinho diminuem a potência. O substituinte R3 hidroxilado é mais ativo
que o hidrogênio e a cadeia alquílica da amina terciária, contendo menos que 3 carbonos,
implica atividade agonista, entre 3-5 carbonos na atividade antagonista do receptor opioide. Por
fim, quando maior que 5 carbonos, a atividade agonista é retornada e com maior potência,
devido a maior lipofilicidade e acesso ao SNC (Imagem 66).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 66 – Relação estrutura-atividade dos opioides e exemplos desses fármacos.
FISIOPATOLOGIA DOS DISTÚRBIOS
PSICÓTICOS
A esquizofrenia é uma forma de psicose crônica caracterizada por ilusões, alucinações e
transtornos de fala ou pensamento. Esse distúrbio envolve forte componente genético e reflete
uma possível anormalidade bioquímica relacionada à disfunção das vias neuronais
dopaminérgicas, serotoninérgicas e/ou glutamatérgicas (Imagem 67).
Imagem: Pedro Azevedo, adaptada por Allan Gadelha.
 Imagem 67 – Fisiopatologia da esquizofrenia.
BASES QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS DO
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIPSICÓTICOS
Os medicamentos antipsicóticos são utilizados principalmente para tratar esquizofrenia, mas
também são eficazes para o tratamento de outros estados psicóticos e distúrbios de mania. Na
maior parte dos casos, esses fármacos infelizmente envolvem muitos efeitos adversos graves
de difícil manejo, o que merece uma análise criteriosa do risco comparado ao benefício de seu
uso.
OS ANTIPSICÓTICOS NÃO CURAM OS DISTÚRBIOS
PSICÓTICOS, MAS AUXILIAM NA DIMINUIÇÃO DA
INTENSIDADE E DA FREQUÊNCIA DAS ALUCINAÇÕES
E ILUSÕES, PERMITINDO QUE A PESSOA CONVIVA
MINIMAMENTE DENTRO DA SOCIEDADE.
Os fármacos antipsicóticos são divididos em primeira (típicos) e segunda (atípicos)
gerações, sendo a primeira geração subdividida em potência baixa e potência alta. Essa
classificação não se relaciona à indicação clínica, mas sim à afinidade pelo receptor
dopaminérgico D2, que, por sua vez, influencia os possíveis efeitos adversos relacionados
(Imagem 68).
Imagem: WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016, p. 147 e 149, adaptada por Pedro Azevedo.
 Imagem 68 – Exemplos de antipsicóticos de primeira e segunda gerações e suas afinidades
relativas ao receptor D2.
ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS
Os antipsicóticos típicos são inibidores competitivos dos receptores dopaminérgicos D2 e,
devido à seletividade pelo receptor D2 e ao efeito sobre outros receptores, podem ocasionar
transtornos conhecidos como sintomas extrapiramidais (SEP).

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
Já os antipsicóticos atípicos antagonizam tanto os receptores dopaminérgicos como os
serotoninérgicos e apresentam menor incidência de SEP, entretanto, possuem maiores riscos
de eventos adversos metabólicos, como diabetes e hipercolesterolemia.
Como mecanismo de ação, todos os antipsicóticos antagonizam os receptores dopaminérgicos
D2, impedindo assim a interação do neurotransmissor dopamina, que se encontra elevado,

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