Introdução à Reprodução Humana Assistida

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Introdução à Reprodução Humana Assistida
Profª. Ana Clara Coelho Esteves
Descrição
A história da Reprodução Humana Assistida (RHA) e as noções de Gametogênese, anatomia e fisiologia dos sistemas reprodutores feminino e
masculino, assim como os principais conceitos e as técnicas realizadas na Reprodução Assistida.
Propósito
Compreender o histórico da Reprodução Assistida e seus principais conceitos, relembrando a anatomia e fisiologia dos sistemas reprodutores
feminino e masculino e os principais eventos da reprodução humana, como base para a expansão do conhecimento no universo da RHA.
Objetivos
Módulo 1
Histórico e técnicas de Reprodução Assistida
Reconhecer a história e os principais conceitos de Reprodução Assistida.
Módulo 2
A �siologia da reprodução humana
Descrever o sistema reprodutor feminino e masculino e a fisiologia da reprodução.
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Orientações sobre unidades de medida
Em nosso material, unidades de medida e números são escritos juntos (ex.: 25km) por questões de tecnologia e didáticas. No entanto, o Inmetro
estabelece que deve existir um espaço entre o número e a unidade (ex.: 25 km). Logo, os relatórios técnicos e demais materiais escritos por você
devem seguir o padrão internacional de separação dos números e das unidades.
1 - Histórico e técnicas de Reprodução Assistida
Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer a história e os principais conceitos de
Reprodução Assistida.
A dificuldade em se ter um filho é uma condição que afeta não só casais que não conseguem engravidar naturalmente, mas também
pacientes que têm sua fertilidade ameaçada - quando não destruída - por tratamentos médicos (radio e quimioterapia), mulheres que não
possuem parceiro e desejam ser mães independentes, e casais homoafetivos.
As técnicas de Reprodução Assistida surgiram com o objetivo de contornar o impeditivo em questão e ajudar essas pessoas, dando a elas
uma possibilidade adicional de completar ou aumentar suas famílias.
Cada vez mais individualizados, os tratamentos de Reprodução Assistida objetivam ampliar a gama de pacientes a serem atendidos, com a
esperança de que as tecnologias auxiliares que surgem e se aperfeiçoam continuamente possam prover as ferramentas necessárias para
problemas ainda sem solução, mas que em um futuro próximo poderão ser resolvidos, trazendo alegria a um número ainda maior de
pessoas.
Para entender o papel das técnicas de Reprodução Assistida, é necessário entender também o que acontece na forma natural e fisiológica da
reprodução, para saber os problemas que podem surgir e como contorná-los. Assim, vamos seguir a evolução dos conhecimentos iniciando
como se segue a evolução de um embrião. Prontos? Vamos lá!
AVISO: orientações sobre unidades de medida.
Introdução
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Introdução à Reprodução Assistida
A Reprodução Assistida consiste no conjunto de técnicas de manipulação laboratorial de gametas em alguma fase do processo, com o objetivo de
auxiliar na gestação, quando essa não pode ser alcançada de forma natural, ou seja, quando o casal ou paciente apresenta algum fator de
infertilidade.
Gametas
São as células germinativas femininas e masculinas - oócitos e espermatozoides, respectivamente - resultantes do processo de divisão meiótica que,
juntas, dão origem ao embrião.
Mas o que é infertilidade?
A infertilidade é a impossibilidade de alcançar uma gestação após 12 meses de relações sexuais regulares e sem uso de contraceptivo. Esse
período pode variar de acordo, principalmente, com a idade da mulher, que é o fator mais sensível ao tempo quando falamos em Reprodução
Assistida. A infertilidade pode ser:
Primária
Quando não se alcança nenhuma gravidez
Secundária
Quando não se consegue alcançar uma gravidez após uma primeira concepção bem-sucedida.
Concepção
Pode ser entendida como sinônimo de gravidez, ou seja, a geração de um bebê.
Desse modo, as técnicas de Reprodução Humana Assistida (RHA) podem ajudar casais com algum fator de infertilidade, mulheres que desejam
engravidar de forma independente (sem parceiro) e casais homoafetivos, bem como oferecem a possibilidade de preservação de fertilidade para
pacientes oncológicos, por exemplo.
Técnicas de Reprodução Assistida
As técnicas empregadas na Reprodução Assistida podem ser de baixa ou alta complexidade, e permitem contornar os fatores (sociais, anatômicos,
endócrinos, indicações médicas, entre outros) que, de algum modo, interferem no sucesso da gestação – seja ela de planejamento imediato seja
apenas de um desejo futuro.
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As técnicas de baixa complexidade não requerem manipulação de oócitos e pré-embriões em um laboratório e são, em geral, mais acessíveis, como
veremos a seguir:
Calendário indicando o período fértil.
Coito programado
O crescimento dos folículos ovarianos da paciente é acompanhado por ultrassonografia e a relação sexual é programada para o período
ovulatório.
Esquema ilustrativo de uma inseminação artificial, com catéter posicionado no interior do útero.
Inseminação intrauterina
O sêmen passa por capacitação laboratorial e a amostra resultante é inseminada no útero da mulher.
Já as técnicas de alta complexidade requerem que os oócitos sejam manipulados e fertilizados em laboratório, para que possa haver a
transferência de um pré-embrião de volta ao útero posteriormente. Elas se resumem em fertilização in vitro (FIV), que pode ser convencional ou por
injeção intracitoplasmática de espermatozoide (ICSI), brevemente descritas a seguir:
FIV convencional
Simula o que ocorreria naturalmente na trompa uterina e consiste em colocar oócitos em uma gota de meio de cultivo com espermatozoides,
que, por sua vez, vão fecundar os oócitos sem maiores interferências.
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FIV com ICSI
É mais invasiva, uma vez que os espermatozoides são selecionados pelo embriologista sob visualização microscópica, para depois serem
injetados nos oócitos (um espermatozoide por oócito) por meio da utilização de microagulhas.
Atenção
A fertilização in vitro é considerada um procedimento de alta complexidade por exigir equipamentos mais especializados, além de manipulação dos
oócitos em laboratório, para sua realização.
Inseminação intrauterina X FIV convencional X FIV com
ICSI
Neste vídeo, a biomédica Beatriz Campos, faz uma comparação entre a inseminação intrauterina, FIV convencional e FIV com ICSI, abordando a
indicação e as diferenças metodológicas. Ah! fique tranquilo, alguns termos empregados no vídeo vocês irão conhecer quando começarem a
explorar mais o mundo da reprodução humana assistida!
História da Reprodução Assistida
É verdade que, quando pensamos em Reprodução Assistida, pensamos em fertilização in vitro, no famoso “bebê de proveta”, exatamente por este
ter sido um procedimento de maior complexidade que trilhou um longo caminho até permitir que diversos fatores de infertilidade fossem driblados
com a geração de um bebê em laboratório. Assim, é principalmente em torno dele que gira a nossa história, mas vamos caminhar pelos passos
dados até o sucesso da técnica ser alcançado.
Curiosidade
Os primórdios do saber científico dentro da Reprodução Assistida registram a primeira inseminação artificial canina em 1779, feita por um italiano, e
a primeira intrauterina em humanos, no final do século XVIII, realizada por um médico inglês.
A inseminação perdeu espaço com o advento dafertilização in vitro, mas hoje vem conquistando novamente seu lugar no tratamento de casais
inférteis. Desde quando a pesquisa animal ainda estava ajudando a fundamentar a prática, os oócitos e pré-embriões eram recuperados por meio de
lavagem das trompas e cavidade uterinas - procedimento realizado em alguns animais até o dias atuais.
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Esquema 3D ilustrando o procedimento de aspiração folicular.
Entretanto, cientistas começaram a perceber, entre a década de 1960 e início da 1970, que essa técnica impedia a recuperação dos oócitos nas
pacientes com trompas uterinas danificadas ou bloqueadas, fazendo-se necessária uma forma de acesso direto para captação dos oócitos. Assim,
a laparoscopia se mostrou eficiente e se tornou a técnica de escolha para coleta de oócitos maduros na época. Hoje, os oócitos são coletados por
aspiração folicular com acesso transvaginal e punção ovariana.
Laparoscopia
É uma técnica de cirurgia minimamente invasiva. Normalmente, consiste em um ou dois pequenos cortes para inserção de uma microcâmera que
permite a visualização do interior da cavidade peritoneal e, desse modo, guia os procedimentos cirúrgicos realizados naquele local.
Como não existiam cursos de aperfeiçoamento específicos para laboratório, as técnicas eram adquiridas por aprendizagem na prática. Os
procedimentos laboratoriais eram realizados por profissionais com experiência em embriologia experimental e biologia veterinária. Os laboratórios
de fertilização in vitro, que hoje possuem padrões de filtragem de ar, temperatura e umidade ideais exigidos pelos órgãos reguladores para seu
funcionamento, no início, eram frequentemente improvisados em salas de cirurgia pré-existentes, nas quais não era incomum se deparar com
profissionais fumando e se alimentando entre os procedimentos.
A Reprodução Assistida teve contribuição de muitas áreas de atuação. Os equipamentos hoje utilizados nos laboratórios foram baseados e
adaptados de antecedentes que outrora desempenhavam outras funções.
Exemplo
O primeiro microscópio invertido foi desenvolvido em 1850 e o primeiro micromanipulador para microcirurgias em células foi inventado em 1912,
ambos nos Estados Unidos da América. As primeiras incubadoras datam do Egito Antigo, quando eram usadas para chocar ovos; no século XIX,
foram substituídas por redomas aquecidas de vidro que, na década de 1960, foram substituídas por incubadoras de dióxido de carbono e, nos anos
1970, por incubadoras de jaqueta aquecida.
O primeiro laboratório especialmente dedicado e elaborado para a realização de fertilização in vitro foi construído em Cambridgeshire, no Reino
Unido, em 1980, pelos pioneiros Robert Edwards e Patrick Steptoe, diretor científico e médico, respectivamente, e Jean Purdy, enfermeira que
frequentemente tem seu papel omitido, mas com função primordial no trabalho junto a Edwards e Steptoe, atuando principalmente no controle de
qualidade do laboratório.
O planejamento desse local veio depois de centenas de tentativas de fertilização que resultaram em dois nascimentos de bebês vivos. Ao mesmo
tempo, várias outras clínicas eram construídas em outros locais do mundo, como Austrália, Estados Unidos, Índia, Áustria, França, Holanda, Suécia e
Espanha. Em 1985, esse novo campo de atuação emergente estava sendo referido como Tecnologia da Reprodução Assistida.
Patrick Steptoe.
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O nascimento de Louise Brown foi noticiado em diversos jornais, como mostra a imagem.
Ainda em um laboratório um tanto quanto improvisado, Patrick Steptoe e Robert Edwards conseguiram sucesso na técnica de FIV e relataram o
nascimento do primeiro “bebê de proveta”. Louise Brown nasceu saudável, de parto cesárea, em 25 de julho de 1978 – e é por isso que
comemoramos o dia do embriologista nessa data!
Naquela época, a possibilidade de sucesso de um tratamento de Reprodução Assistida não passava de 5%, enquanto hoje podemos ver taxas de
implantação girando em torno de 50%. Isso certamente se deve ao aprimoramento do ambiente em que todo o tratamento se passa.
Desde o nascimento desses primeiros bebês, equipamentos e técnicas utilizados no laboratório de FIV sofreram drásticas evoluções. As
incubadoras, que antes eram basicamente redomas de vidro, hoje são detalhadamente adaptadas ao cultivo embrionário, podendo inclusive possuir
câmeras em seu interior para monitorar o desenvolvimento dos pré-embriões (incubadoras time-lapse). Os meios de cultivo passaram de
composições simples com soluções salinas e plasma sanguíneo a complexos meios otimizados, de modo a oferecerem exatamente os nutrientes
que o pré-embrião precisa; os profissionais estão cada vez mais especializados; as técnicas de biópsia e análise genética embrionária são cada vez
mais precisas e abrangentes, e assim por diante.
Incubadora usada para gerar o primeiro bebê de proveta (modelo “redoma de vidro”).
No Brasil, celebramos em 07 de outubro de 1984 – apenas seis anos após o primeiro bebê de proveta do mundo – o nascimento de Anna
Paula Caldeira, primeiro bebê brasileiro resultante de FIV (e estima-se que tenha sido o 700º de todo o mundo), pelas mãos do pioneiro
Milton Nakamura.
Nilson Donadio, também pioneiro na área, reivindica que, meses antes do nascimento de Anna Paula, ele próprio teria obtido o nascimento de
um bebê por meio de fertilização in vitro, mas foi mantido em sigilo por questões éticas. Assim, a prioridade histórica fica com Nakamura,
por ter sido o responsável pela divulgação midiática do evento.
Foto de uma ICSI prestes a acontecer. A agulha maior segura o oócito e a menor injeta um único espermatozoide em seu citoplasma.
O primeiro bebê de proveta no Brasil 
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Com o passar do tempo, foi sendo notado um obstáculo para o sucesso da FIV convencional: o fator de infertilidade de origem masculina. Assim,
em 1992, foi desenvolvida pelo italiano Gianpiero Palermo a ICSI, grande avanço posterior ao advento da fertilização in vitro. A técnica consiste na
injeção de um único espermatozoide no citoplasma de cada oócito, possibilitando a paternidade biológica mesmo quando a quantidade de
espermatozoides disponíveis é pequena ou quando não estão disponíveis no ejaculado – ou seja, nos casos em que são recuperados
cirurgicamente do testículo ou epidídimo.
A procura por tratamentos de reprodução assistida vem crescendo não só no Brasil, mas também em todo o mundo. Na América Latina, o Brasil
lidera o ranking dos países que mais realizaram técnicas de Reprodução Assistida, com 83 mil bebês brasileiros nascidos a partir dessas técnicas
em 25 anos. Apesar de a maioria das clínicas ser particular, tratamentos gratuitos são oferecidos em algumas seletas instituições, como o Hospital
Pérola Byington, em São Paulo.
Saiba mais
Nesses locais onde os tratamentos são livres de custo, costumam ser realizadas as técnicas de baixa complexidade, ou FIV com estimulação mais
branda, que resulta na formação de uma quantidade menor de oócitos e, consequentemente, pré-embriões.
Conceitos importantes na Reprodução Assistida
Para entrarmos no universo da Reprodução Humana Assistida mais detalhadamente, faz-se necessário recordar alguns conceitos relevantes.
Você certamente já ouviu falar nos tipos de divisão celular importantes para a geração de células germinativas, formação de um novo indivíduo,
crescimento, renovação e diferenciação celular. Provavelmente também lembra que uma dessas divisões é reducional – reduz o número de
cromossomos na célula – e a outra não. Vamos relembrar a diferença entre elas e seus resultados?
Processo de mitose.
Mitose
É o processo de multiplicação celular em que umacélula-mãe duplica seu conteúdo e depois divide-se, dando origem a duas células-filhas com o
mesmo conteúdo celular original. É por meio desse processo que o zigoto se divide em duas células, que continuam se multiplicando até formar o
pré-embrião, o embrião, o feto, o bebê e o indivíduo adulto.
O ser humano realiza mitose desde seu primeiro estágio celular diploide até o momento de sua morte.
Processo de meiose.
Meiose
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É o processo de divisão celular que resulta em células com a metade do número de cromossomos da célula original (célula-mãe), como é o caso
da formação das células germinativas ou gametas (oócitos e espermatozoides) dos organismos de reprodução sexuada.
Assim, as células-mãe são diploides, enquanto as células originadas do processo meiótico são haploides.
Vale lembrar que haploidia é a característica de células que possuem apenas um conjunto de cromossomos, como os gametas humanos (oócitos e
espermatozoides). A designação mais comum para os organismos haploides é “n”. A fusão de dois núcleos celulares com conteúdo haploide (n)
resulta em uma célula com núcleo diploide (2n), ou seja, contendo dois conjuntos de cromossomos – como acontece na união do espermatozoide
(n) com o oócito (n), formando o zigoto (2n), que dará origem ao pré-embrião, por meio da mitose.
Diploidia é a característica de células que possuem seus cromossomos organizados em pares homólogos, chamados de cromossomos homólogos,
ou seja, são os cromossomos herdados do pai e da mãe que compõem um mesmo par e possuem informações genéticas correspondentes, bem
como estrutura e tamanho semelhantes. Seres humanos são organismos diploides.
Cromossomos
São estruturas compostas de cadeias de DNA (ácido desoxirribonucleico) que carregam a informação genética do indivíduo. Podem ser somáticos
(autossomos) ou sexuais.
Saiba mais
Células diploides, caso se unissem, formariam um indivíduo tetraploide (com 4 conjuntos de cromossomos). Por essa razão, é necessária a
formação de células haploides (gametas) para a fertilização. O resultado dessa união é o ser humano apresentando dois conjuntos de 23
cromossomos (23 pares) em suas células (exceto células germinativas), sendo 22 pares de cromossomos somáticos (ou autossomos) e 1 par de
cromossomos sexuais.
Mas qual a diferença entre cromossomos somáticos e cromossomos sexuais?
Chamamos de cromossomos somáticos aqueles que não são ligados às características sexuais dos indivíduos. O ser humano possui 44 (22 pares)
autossomos.
Já os cromossomos sexuais são aqueles que determinam as características ligadas ao sexo do indivíduo. Nos seres humanos, mulheres carregam
duas cópias do cromossomo X, razão pela qual o cariótipo feminino normal é descrito como 46,XX, significando 46 cromossomos no total, sendo os
sexuais XX. Já os homens com cariótipo normal são descritos como 46,XY, ou seja, além dos autossomos, carregam uma cópia do cromossomo X e
uma do cromossomo Y, podendo passar qualquer uma das duas à sua prole. Por essa razão, é dito que o homem é quem determina o sexo da
criança, uma vez que a contribuição materna só pode ser um cromossomo X. Desse modo, se a criança herdar um cromossomo Y do pai, terá o
cariótipo masculino; se herdar o cromossomo X, esse se juntará ao cromossomo X herdado da mãe e resultará em um cariótipo feminino.
Ilustração do cariótipo humano normal, evidenciando a diferença entre os cromossomos sexuais.
Como nós sabemos, os gametas são as células germinativas resultantes do processo de divisão meiótica (haploides) que, juntas, dão origem ao
pré-embrião (diploides).
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Esquema ilustrativo das células germinativas e do produto de sua união, com respectivos materiais genéticos.
E o que definimos como um embrião?
Existe uma divergência de opiniões quanto à adequabilidade do termo “embrião”, de forma que alguns profissionais preferem utilizar o termo “pré-
embrião” para designar o produto da união dos gametas durante os primeiros 14-16 dias de desenvolvimento, e “embrião" para o período que se
segue, até a oitava semana de gestação, quando o produto da concepção passa, então, a ser chamado de “feto”. Sendo assim, no que se refere à
Reprodução Humana Assistida, estaríamos trabalhando com pré-embriões em laboratório. No entanto, para fins didáticos, podem ser encontrados
ambos os termos “pré-embrião” e “embrião”. Mas daremos aqui preferência ao termo “pré-embrião”.
Saiba mais
O período máximo de cultivo laboratorial é de 14 dias (como estabelecido pela última Resolução nº 2.294/2021 do Conselho Federal de Medicina),
ainda que na prática terapêutica não seja visto o cultivo posterior ao sétimo dia de desenvolvimento embrionário.
Para a formação do pré-embrião, é necessária a fecundação, que acontece quando o espermatozoide consegue penetrar o oócito. Mas antes de
falar da fecundação propriamente dita, vamos relembrar o que são os espermatozoides e os oócitos.
Espermatozoides
Apresenta três partes em sua estrutura: cabeça, peça intermediária e cauda. A cabeça de um espermatozoide morfologicamente normal apresenta
aspecto oval e achatado, e abriga o núcleo celular contendo as informações genéticas do pai biológico (conjunto de cromossomos n); também ali
está presente uma estrutura conhecida como acrossomo, responsável por abrigar as enzimas necessárias para que o espermatozoide consiga
fecundar o oócito. Na peça, estão localizadas as mitocôndrias, que geram a energia necessária ao movimento dos espermatozoides. A cauda,
também chamada de flagelo, é responsável pela movimentação espermática.
Estrutura do espermatozoide.
Oócitos
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Carrega o conjunto de cromossomos (n) contendo as características genéticas da mãe biológica. Seu citoplasma (também chamado ooplasma) é
cercado por uma camada glicoproteica, chamada zona pelúcida, com um pequeno espaço entre eles, chamado espaço perivitelínico, onde se situa o
primeiro corpúsculo polar (cujas composição e origem estudaremos mais à frente), indicativo de que o oócito está maduro e pronto para ser
fertilizado. Logo após a zona pelúcida, o oócito é envolto por uma camada de células que compõem a corona radiata e que desempenham
importante papel na fecundação. Após fertilização do oócito e exclusão do segundo corpúsculo polar, o gameta passa a ser chamado de óvulo.
Estrutura do oócito.
O processo de fecundação segue as seguintes etapas:
Todas as etapas descritas acima são também uma forma de seleção espermática.
Fecundação.
Chamamos de fertilização se a fecundação tiver sucesso e houver formação dos pró-núcleos feminino e masculino e posterior início das divisões
celulares (clivagem celular).
I
A fecundação se inicia nas
células da corona radiata, que
por meio da quimiotaxia
(liberação de sinais químicos
de atração) atraem os
espermatozoides na direção
do oócito.
II
Seguindo sua passagem pela
corona radiata, os
espermatozoides chegam à
zona pelúcida, cujas
glicoproteínas possuem a
função, entre outras, de
ligação com os receptores
presentes na membrana dos
espermatozoides.
III
Após atravessarem a zona
pelúcida, a membrana
plasmática do
espermatozoide se funde com
a do oócito, e o material
genético do espermatozoide é
liberado no ooplasma.
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Mas o que é o pró-núcleo?
Como o próprio nome diz, são núcleos anteriores ao núcleo verdadeiro da célula diploide eucarionte. São estruturas vesiculares que podem ser
observadas no citoplasma do zigoto e contêm o material genético do oócito e do espermatozoide, separadamente,antes que esses sofram
singamia e se tornem um único núcleo com dois conjuntos de cromossomos.
Zigoto
Estágio de célula diploide, resultante da união do oócito com o espermatozoide, prévio à primeira divisão celular.
ingamia
Processo de união dos dois pró-núcleos para que formem um único núcleo diploide.
Quando a fertilização correta do oócito é verificada sob aumento microscópico, percebe-se a presença de dois pró-núcleos: um feminino e um
masculino. O pró-núcleo masculino se forma perto do local onde o espermatozoide entra, enquanto o pró-núcleo feminino se forma no pólo
citoplasmático do fuso meiótico.
Zigoto humano, corretamente fertilizado, com dois pró-núcleos no centro do ooplasma.
Saiba mais
O processo da fecundação ocorre sempre que o espermatozoide encontra o oócito “por si só”, ou seja, dentro da Reprodução Assistida, aconteceria
nos casos de coito programado, inseminação intrauterina e FIV convencional. Na ICSI, as barreiras dos oócitos não são vencidas pelo próprio
espermatozoide, uma vez que existe seleção artificial do espermatozoide (pelo embriologista) e que este é injetado por inteiro no citoplasma do
oócito com auxílio de microagulhas.
O processo de desenvolvimento embrionário segue a partir das etapas abaixo:
2º e 3º dias - Clivagem
Sabemos que a fecundação ocorre naturalmente nas trompas uterinas, e ainda ali se inicia a clivagem celular do pré-embrião, ou seja,
ocorrem inúmeras divisões mitóticas durante o caminho percorrido na trompa uterina. A clivagem subdivide o zigoto primeiramente
em duas células; então, em quatro; depois em oito e assim por diante.
4° dia - Mórula
Após quatro dias da fecundação, o pré-embrião entra na fase de mórula, que representa o estágio de desenvolvimento embrionário
em que observamos uma massa compacta de células, sem limites de membranas distinguíveis e, portanto, o número dessas células
pode ser estimado entre 16 e 32, mas não pode ser claramente identificado.
5° dia - Blastocisto
P lt d i t di d d l i t é b iã l id d t i tá i d bl t i t t d d i
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Trofectoderma
Camada única de células que delimita o blastocisto. São as células que, após a implantação do embrião no endométrio, darão origem à placenta.
Esquema representativo do desenvolvimento embrionário, da ovulação até a implantação.
Devemos, ainda, relembrar alguns conceitos genéticos, que serão extremamente essenciais durante o estudo da Reprodução Assistida, visto que
algumas das técnicas disponíveis incluem análise genética do pré-embrião. Vale, portanto, recordarmos os conceitos de euploidia e algumas outras
definições, como veremos a seguir:
Euploidia
Caracteriza o conjunto cromossômico numericamente correto, ou seja, com 22 pares de autossomos e 1 par de cromossomos sexuais,
totalizando 46 cromossomos.
Por volta do quinto dia de desenvolvimento, o pré-embrião alcança a cavidade uterina no estágio de blastocisto, apresentando dois
grupos de células diferenciadas: células da massa celular interna (MCI), que darão origem ao feto, e células do trofectoderma, que
darão início à placenta. Além desses dois grupos celulares, está presente a blastocele, que consiste em uma cavidade observada no
pré-embrião em estágio de blastocisto, preenchida por líquido.
6° ao 9° dia - Implantação
Até então, o pré-embrião ainda possui a zona pelúcida, mas quando atinge esse estágio inicia o hatching (eclosão), ou seja, as células
do trofectoderma rompem a zona pelúcida e começam a “invadir” o endométrio, para formação da placenta. Assim, uma vez na
cavidade uterina, ocorre a implantação, também chamada de nidação, ou seja, momento em que o pré-embrião inicia sua adesão ao
endométrio.
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Aneuploidia
É caracterizada pela alteração do número de cromossomos de um indivíduo, com aumento ou diminuição da quantidade de cópias de um tipo de
cromossomo. As mais comuns são monossomias (condição em que está presente apenas uma cópia de um determinado cromossomo, e não
duas cópias, como seria o normal no conjunto euploide) e trissomias (condição em que estão presentes três cópias de um determinado
cromossomo, e não duas). Destaca-se também a nulissomia, condição em que ambas as cópias de um determinado cromossomo estão
ausentes.
Mosaicismo
Condição em que um pré-embrião não apresenta alterações cromossômicas em todas as suas células. Em um mesmo pré-embrião, podemos
encontrar diferentes linhagens celulares, ou seja, podemos encontrar células euploides e aneuploides (e diferentes tipos de aneuploidia),
constituindo o pré-embrião.
Saiba mais
As doenças monogênicas são aquelas que afetam apenas um gene e também são conhecidas como doenças mendelianas. Tão importante quanto
esse conceito é o da translocação, definida como a alteração cromossômica na qual ocorre rearranjo cromossômico parcial – uma porção de um
determinado cromossomo é substituída por uma porção de um cromossomo não homólogo, e vice-versa.
Todos esses conceitos serão revisados e contextualizados ao longo do conteúdo que veremos a seguir, permitindo assim a percepção de cada um
deles de maneira mais detalhada.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
Vimos que a Reprodução Assistida consiste no conjunto de técnicas de manipulação laboratorial de gametas em alguma fase do processo,
com o objetivo de auxiliar na gestação, quando essa não pode ser alcançada de forma natural. Em quais casos podem ser aplicadas as
técnicas de Reprodução Assistida?
I. Para casais com fator de infertilidade de origem masculina ou feminina.
II. Para casais homoafetivos.
III. Para mulheres que desejam ter filhos sozinhas, sem parceiro.
IV. Para pacientes oncológicos que desejam preservar sua fertilidade antes do tratamento de rádio e/ou quimioterapia.
É correto o que se afirma em:
A I, II e III
B I, III e IV
C I, II e IV
D II, III e IV
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Parabéns! A alternativa E está correta.
As técnicas de Reprodução Assistida não se limitam a casais heterossexuais que desejam ter filhos e não conseguem por conta própria,
podendo também ser aplicadas em outros contextos, como, por exemplo, casais homoafetivos, mulheres que desejam ter filhos sozinhas e
pacientes oncológicos que desejam preservar sua fertilidade antes do tratamento.
Questão 2
Vimos que as técnicas de Reprodução Assistida são divididas em alta e baixa complexidade. Assim, o que diferencia os tratamentos de baixa e
alta complexidade em Reprodução Assistida?
Parabéns! A alternativa C está correta.
As técnicas de alta complexidade são aquelas que exigem manipulação de oócitos e pré-embriões em laboratório, enquanto as de baixa
complexidade não exigem manipulação de gametas, ou exigem manipulação apenas do sêmen.
E I, II, III e IV
A O tempo de duração do procedimento.
B Os medicamentos utilizados no preparo da paciente.
C A necessidade de manipulação de oócitos e pré-embriões em laboratório.
D O risco do tratamento oferecido.
E Apenas o custo dos procedimentos.
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2 - A �siologia da reprodução humana
Ao �nal deste módulo, você será capaz de descrever o sistema reprodutor feminino e masculino e
�siologia da reprodução.
Sistema reprodutor masculino
O sistema reprodutor masculino contempla os testículos, um sistema de dutos (que inclui epidídimo, ducto deferente, ducto ejaculatório e uretra) e
as glândulas acessórias (vesículas seminais, próstatae glândulas bulbouretrais – essas últimas também conhecidas como glândulas de Cowper),
além de estruturas de apoio, como pênis e escroto, conforme observamos imagem abaixo.
Sistema reprodutor masculino.
A principal função dessas estruturas é produzir e armazenar espermatozoides, permitir a maturação espermática e contribuir com secreções para
formação do sêmen, além de possibilitar o transporte do sêmen, desde sua formação até sua ejaculação. A seguir, detalhamos as características de
algumas dessas estruturas e suas funções:
Testículos
Os testículos são as gônadas masculinas responsáveis pela produção de espermatozoides e do hormônio testosterona. Possuem cerca de 5cm de
comprimento e 2,5cm de diâmetro, e estão localizados no escroto, que pode ser definido basicamente como uma bolsa de pele, também chamado
de bolsa escrotal.
Os testículos possuem, em seu interior, cerca de 900 túbulos seminíferos contorcidos, onde ocorre a produção dos espermatozoides.
Epidídimo e ductos deferentes
Uma vez produzido nos túbulos seminíferos, o esperma é lançado ao epidídimo, que é um órgão em forma de vírgula, de aproximadamente 4
centímetros de comprimento, que se localiza posteriormente ao testículo. O epidídimo consiste em ductos enrolados (que, se fossem desenrolados,
mediriam aproximadamente 6 metros de comprimento) e corresponde ao local de maturação dos espermatozoides, ou seja, é no epidídimo que os
espermatozoides adquirem motilidade e a capacidade de fertilizar um oócito.
Em certo ponto, os ductos do epidídimo tornam-se menos enrolados e com diâmetro maior. A partir de então, passam a ser chamados de ductos
deferentes. Esses ductos possuem cerca de 45cm de comprimento e contornam o epidídimo em direção à uretra. Têm a função de transportar os
espermatozoides do epidídimo até a uretra, bem como armazená-los. Os ductos deferentes se alargam na ampola do canal deferente, logo antes de
entrar no corpo da glândula prostática.
Vesículas seminais e próstata
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As vesículas seminais, que se localizam uma de cada lado da próstata, secretam seu conteúdo na terminação prostática da ampola. A próstata, por
sua vez, secreta seu conteúdo nos ductos prostáticos. Ambos os conteúdos da ampola e dos ductos prostáticos são conduzidos aos ductos
ejaculatórios, que desembocam na uretra, último local de passagem do sêmen antes de ser ejaculado.
Uretra
Sabe-se que a uretra é o local de passagem da urina, mas é por ela também que o sêmen passa ao ser ejaculado. Parte da uretra passa pela
próstata, mas sua maior parte está localizada ao longo do corpo esponjoso do pênis. A uretra contém muco proveniente majoritariamente das
glândulas bulbouretrais (glândulas de Cowper), que se localizam próximas à origem da uretra.
Vale lembrar que o sêmen é o conjunto dos espermatozoides, do líquido do canal deferente (aproximadamente 10% do total do sêmen) com as
secreções da próstata (cerca de 30%) e vesículas seminais (em torno de 60%), e do muco produzido pelas glândulas bulbouretrais.
Fisiologia do sistema reprodutor masculino
Nos homens, assim como nas mulheres, ocorre a liberação do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) pelo hipotálamo. O GnRH, por sua vez,
atua na hipófise, que libera hormônio luteinizante (LH), cuja principal função é estimular a secreção de testosterona pelos testículos, e hormônio
folículo estimulante (FSH), cuja atuação primária é na estimulação da espermatogênese (produção de espermatozoide).
A liberação de GnRH pelo hipotálamo é feito de forma pulsátil e cíclica, padrão de liberação também seguido pela hipófise na liberação de LH. Já o
FSH aumenta e diminui de maneira discreta a cada mudança na secreção de GnRH, tendo uma resposta mais perceptível às alterações a longo
prazo do GnRH. Ambos os hormônios LH e FSH atuam em células-alvo localizadas nos testículos.
Como mencionado, o LH estimula a produção de testosterona que, ao longo da vida do homem, desempenha importantes papéis.
No feto, a testosterona é, inicialmente, secretada pelas cristas genitais e, posteriormente, pelas células de Leydig presentes nos testículos fetais,
desempenhando importantes papéis ainda na vida fetal, quando induz a formação do pênis, do saco escrotal, da próstata, das vesículas seminais e
dos dutos genitais masculinos, enquanto suprime a formação dos órgãos reprodutores femininos.
Nos adultos, a testosterona continua sendo produzida pelas células de Leydig presentes no tecido testicular, quando essas são estimuladas pelo
LH. Essas células estão presentes no recém-nascido, desaparecendo após algumas semanas e ressurgindo na puberdade, com o aumento de LH.
A secreção de testosterona pelos testículos inibe a secreção de GnRH pelo hipotálamo por feedback negativo, o que consequentemente diminui a
produção de FSH e LH. Com a diminuição nos níveis de LH, cai também a produção de testosterona.
O ciclo também funciona de modo reverso: quando os níveis de testosterona estão baixos, o hipotálamo aumenta a produção GnRH atuante na
hipófise, que por consequência aumenta a secreção de LH e FSH. Com o aumento dos níveis de LH, as células de Leydig são mais estimuladas a
produzir testosterona.
Já o FSH atua nas células de Sertoli localizadas nos túbulos seminíferos, induzindo o seu crescimento e a produção de secreções necessárias para
a espermatogênese. A testosterona também tem seu papel na espermatogênese. Veremos esse fenômeno mais à frente, quando estudarmos a
“Gametogênese”.
Ocorre, ainda, o feedback de FSH: quando a espermatogênese acontece de forma intensa, isso inibe a produção de FSH pela hipófise. Por outro lado,
quando a produção de espermatozoides pelos tubos seminíferos diminui, ocorre um aumento na produção de FSH.
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No esquema abaixo, vemos ilustrada a regulação hormonal do sistema reprodutor masculino.
Sistema reprodutor feminino
O sistema reprodutor feminino é composto externamente pela vulva, que compreende o monte púbico, os grandes lábios, os pequenos lábios, o
vestíbulo da vagina, o clitóris, o bulbo do vestíbulo e as glândulas vestibulares maiores, e internamente pelos ovários, trompas uterinas, útero e
vagina. Os órgãos genitais externos femininos são separados dos órgãos internos pelo hímen – membrana que cobre o óstio vaginal e que
normalmente é rompido durante a primeira relação sexual com penetração.
O sistema reprodutor feminino desempenha duas funções principais:
Sistema reprodutor feminino.
As estruturas internas que compõem o sistema reprodutor feminino são essenciais para que uma mulher possa ter uma gestação. Os ovários são
as gônadas ou glândulas sexuais femininas, que produzem os oócitos. Estes, por sua vez, são carregados pelas trompas até o útero, que se conecta
com a vagina pelo canal cervical. Como essas estruturas são as que estão mais diretamente envolvidas na reprodução, vamos revisá-las com mais
detalhes:
Ovário
O preparo do corpo para a gestação, que inclui o ciclo menstrual, no qual ocorrem oogênese (processo de formação dos gametas
femininos) e desenvolvimento dos folículos no ovário, ovulação, espessamento do endométrio e menstruação – ou gravidez.
O período da gestação em si (caso ocorra fertilização do óvulo), quando o sistema reprodutor desempenha a função de transporte do
óvulo fertilizado até o útero, implantação do pré-embrião no endométrio, nutrição primária do embrião, formação da placenta, gravidez
e parto.
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Ilustração com detalhe do ovário.
Os ovários possuem forma de amêndoa e medidas variáveis de acordo com a fase reprodutiva na qual a mulher se encontra. São os órgãos
reprodutivos que dão origem, nutrem e preparamos oócitos para que eles possam ser ovulados.
Trompas uterinas
Também conhecidas como tubas ou trompas de Falópio, possuem cerca de 10 a 12cm e têm a função de carregar os oócitos dos ovários até o
útero. São divididas em:
1. Porção intramural: atravessa a parede uterina.
2. Istmo: parte estreita das trompas, entre a porção intramural e a ampola.
3. Ampola: segmento mais longo e mais largo das trompas, é o local no qual normalmente ocorre a fertilização do oócito.
4. Infundíbulo: extremidade afunilada com projeções irregulares chamadas fímbrias, que se projetam sobre o ovário.
Representação do sistema reprodutor feminino com indicação das diferentes partes das tubas uterinas.
Útero
O útero é um órgão em formato de pêra invertida, oco, com paredes musculares grossas e contráteis. Pode ser dividido em 4 partes:
1. Fundo: parte arredondada acima do nível de entrada das trompas.
2. Corpo: parte principal do útero, que se inicia abaixo do nível de entrada das trompas e se estende até o colo – as partes laterais mais altas do
corpo uterino, onde se inserem as trompas, são denominadas cornos uterinos.
3. Istmo: constrição de aproximadamente 1 centímetro que marca a separação entre o corpo e o colo do útero.
4. Colo do útero: também conhecido como cérvix ou cérvice, é cilíndrico e se estende até a abertura no interior da vagina, com a qual forma um
ângulo geralmente acentuado.
Se alguma malformação estiver presente, pode dificultar a gravidez ou até mesmo, ser um fator de infertilidade, por comprometer a implantação e
desenvolvimento do embrião. As malformações uterinas podem resultar em útero didelfo, útero bicorne septado, útero bicorne com um único colo,
útero septado, útero arqueado e útero unicorne.
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Malformações uterinas.
A parede do útero é revestida externamente pelo peritônio, abaixo do qual se encontra o miométrio, uma espessa camada de músculo liso. Em seu
interior, o útero é revestido pelo endométrio, que possui células que respondem aos hormônios sexuais.
Saiba mais
O endométrio é a camada que fica espessa durante o ciclo menstrual como forma de preparo para nutrir o pré-embrião nos estágios iniciais e, caso
não haja gravidez, é expelida em forma de menstruação.
Fisiologia do ciclo menstrual
A fisiologia do sistema reprodutor feminino envolve 5 principais hormônios:
Hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), liberado pelo hipotálamo.
Hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH), secretados pela hipófise, em resposta à liberação do GnRH.
Estrogênio e progesterona, secretados pelos ovários, em resposta ao FSH e ao LH.
Esquema da fisiologia endócrina do sistema reprodutor feminino, com feedbacks apontados.
A intensidade com a qual esses hormônios são secretados varia de acordo com as diferentes fases do ciclo menstrual (também chamado – e mais
corretamente descrito – de ciclo sexual mensal), que tem duração média de 28 dias e cuja irregularidade está frequentemente associada à
diminuição da fertilidade. O único hormônio que possui certa constância em sua liberação é o GnRH, que não tem grande variação de concentração
ao longo do ciclo.
Relembrando
O ciclo sexual mensal tem início no primeiro dia da menstruação e possui dois resultados principais: liberação de apenas um oócito maduro por
ciclo (na maioria das vezes), e preparo do endométrio para implantação do eventual pré-embrião.
O FSH e o LH são liberados de maneira cíclica pela hipófise ao longo do ciclo, o que acarreta em respostas ovarianas igualmente cíclicas. Esses
hormônios atuam nas células-alvo ovarianas, que possuem receptores específicos para FSH e LH.
No momento do nascimento, as meninas apresentam, em seus ovários, folículos primordiais – oócitos estagnados em prófase da divisão meiótica,
envolvidos por uma camada de células da granulosa.
Na puberdade, com o aumento da secreção de FSH e LH, em cada ciclo sexual mensal cerca de 6 a 12 desses folículos primordiais se tornam
primários, com aumento do tamanho do oócito em seu interior e da quantidade de camadas de células da granulosa. Por fora dessas células da
granulosa, são formadas várias camadas celulares formando a teca, que se diferencia em:
Teca interna – responsável pela liberação de estrogênio e progesterona.
Teca externa – responsável pela formação da cápsula do folículo em desenvolvimento.
As células da teca interna, junto com as células da granulosa, também secretam o líquido folicular (rico em estrogênio), cujo acúmulo forma o antro
do folículo – caracterizando esse estágio como folículo antral. Até aqui, o desenvolvimento folicular foi estimulado principalmente por FSH.
A partir desse momento, ocorre um crescimento acelerado do folículo, cuja causa é multifatorial:
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Nesse processo de crescimento dos folículos antrais, os oócitos também aumentam de tamanho, mas permanecem aderidos às células da
granulosa, localizadas em um polo do folículo.
Aqui vamos retomar a informação de que 6 a 12 folículos são recrutados por mês para complementar dizendo que apenas um deles chega ao
estágio de folículo maduro, com diâmetro aproximado de 15mm – ou seja, apenas um oócito é liberado por mês (normalmente), o que impede que
mais de uma criança seja gerada em cada gravidez.
Sendo assim, os outros folículos sofrem atresia. Não se conhece muito bem o mecanismo pelo qual isso acontece, mas é sugerido que as altas
taxas de FSH foliculares causem um feedback negativo, diminuindo a secreção de FSH hipofisário. Desse modo, o folículo dominante continuaria a
crescer devido aos mecanismos de feedback intrínsecos, enquanto os outros folículos se tornariam atrésicos.
Quando e como ocorre a ovulação?
A ovulação ocorre aproximadamente na metade do ciclo mensal – em um ciclo de 28 dias, ocorreria no 14º dia, por exemplo. O folículo se rompe e
libera o líquido viscoso contido em seu interior que, por sua vez, carrega o oócito maduro com uma massa de células ao seu redor, incluindo as
células da granulosa, denominada corona radiata. Esse processo é desencadeado por um aumento na secreção de LH hipofisário nos dois dias
anteriores, que atinge um pico 16 horas antes da ovulação, aproximadamente. A secreção de FSH também sofre aumento nesse período e, junto ao
LH, atua no rápido crescimento final do folículo.
O LH também atua transformando as células tecais em células produtoras de progesterona, o que causa um aumento na concentração desse
hormônio e uma diminuição na concentração de estrogênio, cerca de um dia antes da ovulação. É seguro dizer que o pico de LH é imprescindível
para que a ovulação aconteça.
Após a ovulação, as células da granulosa e da teca interna que remanescem no folículo se transformam em uma massa celular com inclusões
lipídicas denominada corpo lúteo, cuja função é a produção de progesterona (principalmente) e estrogênio, nos 7 a 8 dias posteriores à ovulação.
Depois desse período, o corpo lúteo perde sua função secretora, involui e se transforma no corpus albicans, que eventualmente será reabsorvido.
Representação do crescimento folicular, liberação hormonal e espessamento endometrial durante o ciclo menstrual.
Gametogênese
Há um aumento no número de
receptores de FSH na
superfície das células da
granulosa, devido ao aumento
da concentração de
estrogênio. Isso torna as
células ainda mais sensíveis à
ação do FSH, por um efeito de
feedback positivo.
A estimulação pelo LH é
possibilitada pela união do
FSH ao estrogênio, que se
combinam para promover
receptores de LH nas células
originais da granulosa. Por
sua vez, o LH acelera a
secreção do líquido folicular, o
que aumenta ainda mais a
concentração de estrogênio.
A alta concentração de
estrogênio combinada à
grande quantidade de LH
hipofisário estimulama
proliferação das células da
teca.
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Os gametas derivam de células germinativas primordiais que se formam na segunda semana do desenvolvimento embrionário e, por volta da quinta
semana, essas células chegam às gônadas em formação. Durante essa migração e quando chegam ao local das futuras gônadas, as células
germinativas primordiais passam por divisões mitóticas a fim de se proliferarem.
Mas, afinal, o que é a gametogênese?
Resposta
É o processo pelo qual são originadas as células germinativas (gametas). A gametogênese masculina é chamada de espermatogênese, enquanto a
feminina é chamada de oogênese. A gametogênese é necessária para reduzir o número cromossômico das células (de diploides para haploides, por
meio da meiose), bem como completar sua maturação, diferenciando-as em gametas.
A meiose consiste, na verdade, em duas divisões celulares: meiose I e meiose II. No início da meiose I, as células germinativas masculinas e
femininas (espermatócitos e oócitos primários) replicam seu DNA, de forma que os 46 cromossomos ficam com estrutura dupla (cromátides-
irmãs).
Aqui vale lembrar a mitose, na qual ocorre esse mesmo processo, porém como se trata de apenas uma divisão celular (e não duas como na
meiose), na metáfase os cromossomos se alinham na placa equatorial da célula para que cada uma de suas cromátides seja puxada para polos
opostos da célula a fim de formar duas células com o mesmo conteúdo cromossômico.
Entretanto, na metáfase da primeira divisão meiótica, os cromossomos homólogos se alinham em pares na placa equatorial, de forma que cada
uma das duas células-filhas recebe um cromossomo com cromátides-irmãs, totalizando 23 cromossomos com estrutura dupla. Aqui as células
filhas já são haploides, uma vez que contêm apenas uma cópia de cada cromossomo. Assim, na segunda divisão meiótica (meiose II), as
cromátides-irmãs serão separadas, e o resultado final da meiose será quatro gametas com 23 cromossomos de estrutura simples em cada um.
Etapas da gametogênese.
As células com anomalias numéricas cromossômicas podem se originar na meiose ou mitose. Caso ocorra erro na divisão mitótica ou meiótica,
podem ser originadas células-filhas com número alterado de cromossomos. Se no pareamento de cromossomos homólogos, ambos forem puxados
para o mesmo polo celular (não disjunção cromossômica), o resultado será uma célula com 22 e uma célula com 24 cromossomos, por exemplo,
que ao se unirem a uma célula com 23 cromossomos resultam em uma célula com 45 (monossomia) e uma com 47 cromossomos (trissomia),
respectivamente.
Caso isso ocorra na meiose e essas células com número alterado se unam a uma célula de 23 cromossomos na fertilização, elas formarão
indivíduos com alteração cromossômica numérica em seu cariótipo.
Exemplo
Uma alteração desse tipo bastante conhecida é a síndrome de Down, em que o indivíduo apresenta três cópias do cromossomo 21 em seu cariótipo
(que será representado por 47, XX ou 47, XY, trissomia do cromossomo 21).
Por outro lado, se essa não disjunção cromossômica ocorrer na divisão mitótica embrionária pós-fertilização, pode gerar um indivíduo mosaico, que
apresenta células com alteração numérica e células normais.
A variabilidade genética se deve a dois eventos que acontecem na meiose:

Crossover, quando as cromátides de cromossomos homólogos trocam segmentos durante o pareamento.
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
Distribuição aleatória de cromossomos homólogos (podendo ser de origem paterna ou materna) para as células-filhas.
Espermatogênese
A espermatogênese acontece na puberdade e é responsável pela transformação de espermatogônias em espermatozoides. Quando o menino
nasce, ele possui em seus testículos células germinativas imaturas, que pouco antes da puberdade se transformam em células-tronco
espermatogoniais e, em seguida, em espermatogônias tipo A, o que marca o início da espermatogênese. As espermatogônias do tipo A sofrem uma
série de divisões para sua multiplicação e a última dessas divisões resulta em espermatogônias do tipo B, que por sua vez dividem-se em
espermatócitos primários. Ao final da meiose I, esses se transformam em espermatócitos secundários que, durante a segunda divisão meiótica,
formam espermátides haploides.
Denomina-se espermiogênese o período da espermatogênese em que as espermátides passam por diversas alterações morfológicas, resultando
em espermatozoides. A espermiogênese inclui:
Formação do acrossomo – estrutura contendo importantes enzimas que auxiliam na penetração do oócito e suas camadas circundantes para
fecundação.
Condensação do núcleo.
Formação da peça intermediária e da cauda.
Perda de grande parte do citoplasma e corpos residuais, que são fagocitados pelas células de Sertoli.
Espermatogênese.
Retomamos aqui o hormônio LH, secretado pela hipófise, que estimula a produção de testosterona nos testículos pelas células de Leydig. A
testosterona tem seu papel na espermatogênese atuando no crescimento e na divisão das células germinativas - primeiro estágio da formação dos
espermatozoides. Já o FSH estimula as células de Sertoli, que possuem papel fundamental na espermiogênese (conversão de espermátides em
espermatozoides).
Curiosidade
A espermatogênese dura cerca de 74 dias e cerca de 300 milhões de espermatozoides são produzidos diariamente. Depois de sua formação
completa, os espermatozoides são lançados no lúmen dos túbulos seminíferos e daí percorrem o caminho pelo sistema reprodutor masculino até
serem ejaculados no sêmen.
Oogênese
O processo de diferenciação da oogônia em oócito maduro é chamado de oogênese. Diferentemente da gametogênese masculina, que se inicia na
puberdade, a gametogênese feminina se inicia ainda durante o desenvolvimento fetal. As células germinativas primordiais femininas se diferenciam
em oogônias quando chegam às gônadas embrionárias. Ali, multiplicam-se por diversas divisões mitóticas e, por volta do terceiro mês do
desenvolvimento embrionário, agrupam-se em conjuntos envolvidos por células foliculares.
Parte dessas oogônias entram em divisão meiótica e param em prófase I (prófase da primeira divisão meiótica, ou meiose I), sendo então
chamadas de oócitos primários, e outra parte continua se multiplicando. Esse período, ainda no terceiro mês do desenvolvimento embrionário, é
quando as células germinativas no ovário alcançam seu número máximo (em torno de 7 milhões). A partir desse momento, muitas oogônias e
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oócitos primários sofrem atresia e degeneram, até o sétimo mês de desenvolvimento embrionário, quando cada oócito primário restante, junto com
as células foliculares que o envolvem, forma um folículo primordial.
Saiba mais
Estima-se que o número de oócitos primários no nascimento seja em torno de 700 mil.
Durante a infância, ocorre degeneração de muitos outros oócitos, de modo que no início da puberdade restam por volta de 40 mil, dos quais menos
de 500 chegarão a ser ovulados – razão pela qual refere-se à urgência do relógio biológico da mulher, uma vez que nascem com número finito de
gametas.
Os oócitos primários ficam estagnados em prófase I até a puberdade.
Quando a puberdade é atingida, cerca de 6 a 12 folículos primordiais são recrutados a cada mês, mas em geral apenas um chegará ao estágio de
folículo maduro, ocorrendo atresia dos demais. Seguindo o recrutamento inicial, os folículos primordiais passam ao estágio de folículos primários,
com o surgimento de células granulosas. Essas células, assim como o oócito, secretam uma camada de glicoproteínas na superfície do oócito,
formando a zona pelúcida.
Com o crescimento do folículo, as células granulosas se organizamem células secretoras (teca interna) e uma cápsula fibrosa (teca externa),
começam a criar um antro preenchido por fluido, e os folículos passam a ser denominados folículos antrais ou vesiculares. As células granulosas
imediatamente circunjacentes aos oócitos permanecem intactas e são denominadas cumulus oophorus (ou cúmulo oóforo). Esses folículos vão
aumentando de tamanho com o crescimento do antro e, próximo à ovulação, são chamados de folículos vesiculares maduros ou folículos de Graaf,
lembrando que apenas um folículo alcança essa maturidade.
Maturação folicular.
Nas horas que se seguem, após o pico de LH até a ovulação, a meiose I - que até então estava estagnada em prófase - se completa, resultando na
expulsão do primeiro corpúsculo polar, que fica localizado no espaço perivitelínico, entre o citoplasma do oócito (também chamado ooplasma) e a
zona pelúcida, e contém 23 cromossomos de estrutura dupla. O que acontece na meiose dos gametas femininas é que as células-filhas geradas são
de tamanhos desiguais. O oócito secundário ou oócito maduro (que é o gameta resultante), recebe a maior parte do citoplasma, enquanto as outras
células-filhas - os corpúsculos polares - não recebem quase nada.
O oócito entra então na meiose II e aproximadamente três horas antes da ovulação entra em metáfase, etapa na qual fica estagnado. A segunda
divisão meiótica só se completa se houver fertilização do oócito. Nesse caso, ocorre a liberação de um segundo corpúsculo polar, bem como a
formação dos pró-núcleos masculino e feminino no ooplasma.
No esquema abaixo conseguimos observar um resumo da oogênese e do desenvolvimento folicular.
Oogênese.
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Fecundação e desenvolvimento embrionário até o estágio de
blastocisto
Reprodução natural
Na reprodução natural, após a ovulação, o oócito maduro é captado pelas fímbrias das trompas uterinas e, caso não haja fecundação, percorre o
caminho das trompas até chegar ao útero e ser eliminado na menstruação.
Se, por outro lado, houver encontro dos espermatozoides com o oócito ovulado, a fecundação ocorre na ampola da tuba uterina.
Não são todos os espermatozoides contidos no sêmen ejaculado que conseguem chegar até os oócitos. Essa seleção é chamada de capacitação
espermática e é composta por algumas etapas, são elas:
Uma vez que passam pelo colo uterino, os espermatozoides podem sobreviver por aproximadamente 72 horas. Seu caminho até as trompas
uterinas é facilitado por contrações uterinas e das próprias trompas – em menor escala, pela própria propulsão proporcionada pelo movimento dos
flagelos.
O acrossomo dos espermatozoides carrega enzimas proteolíticas e hialuronidase, cuja função é desfazer as ligações entre as células da granulosa
do oócito. Nesse momento, muitos espermatozoides estão passando pelas células da granulosa ao mesmo tempo, e alguns deles vão atingir a zona
pelúcida.
Os espermatozoides se ligam à zona pelúcida do oócito, que é uma camada glicoproteica, por meio de receptores específicos. Aqui é o momento da
reação acrossômica, em que o acrossomo do espermatozoide libera todo seu conteúdo, a fim de possibilitar a penetração do espermatozoide no
oócito.
Logo após a entrada do primeiro espermatozoide e fusão de sua membrana com a membrana citoplasmática do oócito (que é a fertilização
propriamente dita), ocorre uma reação na zona pelúcida com alteração de sua estrutura e composição, o que impede a ligação e penetração de
outros espermatozoides, evitando assim a poliespermia (fertilização do oócito por mais de um espermatozoide). Após a fertilização, o oócito é
ativado metabolicamente e passa a ser chamado de óvulo. A ativação oocitária é induzida, provavelmente, por fatores contidos no espermatozoide.
As substâncias presentes no
sistema reprodutor feminino
neutralizam os inibidores da
atividade dos
espermatozoides que se
encontravam no sistema
masculino.
Os espermatozoides
precisam, inicialmente, se
desvencilhar do plasma
seminal. No momento da
ejaculação, o sêmen
apresenta aspecto viscoso,
mas tende a se liquefazer
após alguns minutos. Essa
separação, que acontece
quando os espermatozoides
passam pelo colo uterino, é
necessária para expor o
acrossomo da cabeça dos
espermatozoides.
Nas tubas uterinas, os
espermatozoides entram em
contato com sua superfície
mucosa, o que permite
interações epiteliais entre eles
e consequente remoção de
uma camada de
glicoproteínas e outras
proteínas seminais presentes
na membrana plasmática do
espermatozoide, permitido
assim a exposição adequada
do acrossomo para a reação
acrossômica.
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Esquema das etapas envolvidas na fertilização.
Outro acontecimento que se segue imediatamente após a fertilização é a finalização da segunda divisão meiótica e consequente expulsão do
segundo corpúsculo polar contendo 23 cromossomos de estrutura simples. Os 23 cromossomos restantes no ooplasma formam então um núcleo
vesicular - o pró-núcleo feminino. Do mesmo modo, o conteúdo do núcleo do espermatozoide, que agora se encontra no ooplasma, também forma
um núcleo vesicular - o pró-núcleo masculino.
O pró-núcleo feminino é, então, atraído em direção ao pró-núcleo masculino, até o momento em que seus envoltórios se dissolvem e os
cromossomos se alinham. Nesse momento, forma-se uma nova membrana, única, em torno dos cromossomos pareados, em um processo
chamado singamia. Assim, é formado o núcleo da primeira célula embrionária: o zigoto.
Vale recapitular que os principais eventos resultantes da fertilização são:
Reprodução assistida
Nos tratamentos de Reprodução Assistida, algumas etapas da reprodução natural são contornadas, de acordo com o fator de infertilidade do casal
e tratamento proposto. Veremos os tratamentos com mais detalhes em outro momento, mas, de modo geral, acontece o seguinte:
Restauração da diploidia celular
Sendo resultado de uma combinação de materiais genéticos metade materna e metade paterna, o zigoto possui uma constituição
cromossômica diferente de ambos os pais.
Determinação do sexo genético do embrião
O óvulo possui, inevitavelmente, um cromossomo X. Assim, quando esse se une ao material genético de um espermatozoide
carregando um cromossomo Y, forma um embrião masculino; caso o espermatozoide carregue um cromossomo X, o embrião gerado
será feminino.
Início da divisão embrionária
O zigoto inicia o processo de clivagem. Quando não há fertilização, normalmente o oócito se degenera aproximadamente 24h após a
ovulação.
Inseminação intrauterina 
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Nesse procedimento (também conhecido como inseminação artificial), o homem coleta o sêmen por meio de masturbação e a amostra é
enviada ao laboratório de andrologia para capacitação artificial dos espermatozoides, mimetizando o que aconteceria no trato reprodutor
feminino. A amostra capacitada é introduzida e injetada no útero da mulher por meio de um cateter devidamente posicionado pelo médico.
Nos tratamentos de alta complexidade (FIV convencional e FIV com ICSI), não ocorre a ovulação nem a ejaculação no interior do canal
vaginal. O sêmen é coletado por meio de masturbação e enviado ao laboratório de andrologia para capacitação, assim como ocorre com a
inseminação intrauterina. O líquido folicular contendo os oócitos é aspirado e enviado ao laboratório de embriologia, onde o embriologista
localizará o complexo cúmulo-oócito (CCO) e, em seguida, preparará os oócitos para a fertilização.
Na FIV convencional, os espermatozoides previamente capacitados são postos em contato com o CCO em uma gota de cultivo. Assim, a
penetração das células da granulosa e da zona pelúcida, bem como a uniãoda membrana do espermatozoide com a do oócito, ocorre do
mesmo modo que aconteceria normalmente na ampola das trompas uterinas em uma fertilização natural.
Nesse procedimento, são contornadas ainda mais etapas. Após localização dos CCOs pelo embriologista, ocorre a retirada das células da
granulosa de forma mecânica e enzimática, em um processo chamado denudação. Assim, é possível identificar os oócitos maduros (que
apresentam o primeiro corpúsculo polar). Uma pequena quantidade da amostra contendo os espermatozoides capacitados é colocada em
uma substância viscosa, que diminui a velocidade de deslocamento dos espermatozoides. Assim, o embriologista consegue selecionar o
melhor espermatozoide, baseado em sua motilidade e morfologia aparente. Cada espermatozoide selecionado é, então, injetado no
citoplasma de um oócito maduro.
Tanto na FIV convencional como na FIV com ICSI, a fertilização é verificada no dia seguinte à fecundação dos oócitos, quando são observados dois
pró-núcleos (um masculino e um feminino, morfologicamente indistinguíveis) e dois corpúsculos polares. Na inseminação intrauterina, uma vez que
a fertilização ocorre da mesma forma que a natural (com exceção do preparo seminal), o sucesso do tratamento só pode ser identificado com
exame de sangue indicando se há ou não gravidez, aproximadamente duas semanas após o tratamento.
Desenvolvimento embrionário
Na reprodução natural, o zigoto inicia a clivagem ainda nas trompas uterinas, chegando à cavidade uterina por volta do quinto dia após a
fertilização. Esse momento é quando o pré-embrião atinge o estágio de blastocisto, rompe a zona pelúcida em um processo chamado hatching (ou
eclosão), e inicia sua implantação no endométrio.
Tratamentos de alta complexidade 
FIV convencional 
FIV com ICSI 
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Desenvolvimento embrionário desde a ovulação até a implantação embrionária.
Enquanto na reprodução natural o pré-embrião passa por todos esses estágios, deslocando-se da ampola da trompa para a cavidade uterina, na
reprodução assistida esses estágios são acompanhados em laboratório. A equipe médica, os embriologistas e os pacientes tomam a decisão de
qual será o melhor momento para transferir o pré-embrião de volta para o útero. Atualmente, é mais comum a transferência em estágio de
blastocisto, mas não é incomum serem observadas transferências em D+3, existindo argumentos contra e a favor de ambos.
Na Reprodução Assistida, o desenvolvimento embrionário é acompanhado em laboratório. Após a fertilização in vitro, o pré-embrião é mantido em
uma incubadora que simula as condições intrauterinas. Seu desenvolvimento é acompanhado pelo embriologista, que faz observações pontuais ao
longo dos dias.
No desenvolvimento embrionário correto, espera-se que o pré-embrião evolua da seguinte forma (considerando D0 = dia da fecundação):
Abaixo, demostramos o desenvolvimento embrionário capturado em quatro diferentes estágios.
Zigoto.
Estágio de clivagem (D3).
D+1
(primeiro dia do
desenvolvimento
embrionário)
Observação entre 16 e 18
horas após
fecundação/injeção
intracitoplasmática do
espermatozoide: zigoto
apresentando dois
corpúsculos polares no
espaço perivitelínico e dois
pró-núcleos simétricos e
justapostos.
D+2
(segundo dia do
desenvolvimento
embrionário)
Observação entre 43 e 45h
após fecundação/injeção: pré-
embrião com 4 células.
D+3
(terceiro dia do
desenvolvimento
embrionário)
Observação entre 67 e 69h
após fecundação/injeção: pré-
embrião com 8 células.
D+4
(quarto dia de
desenvolvimento
embrionário)
Observação entre 94 e 96h
após fecundação/injeção: pré-
embrião com membranas
celulares indistinguíveis, em
estágio de compactação,
sendo observada uma massa
compacta de células. A esse
estágio damos o nome de
mórula.
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Blastocisto (D5).
Blastocisto após eclosão (D6).
Reprodução humana assistida X reprodução natural
Neste vídeo, a biomédica Beatriz Campos estabelece um comparativo entre a reprodução humana assistida e a natural até o desenvolvimento
embrionário.

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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
Vimos que a gametogênese é o processo pelo qual são originadas as células germinativas (gametas). A gametogênese masculina é chamada
de espermatogênese, enquanto a feminina é chamada de oogênese. Nos homens, em qual dessas estruturas ocorre a produção dos
espermatozoides?
Parabéns! A alternativa C está correta.
Os espermatozoides são produzidos nos túbulos seminíferos localizados nos testículos, que está contido dentro da bolsa ou do saco escrotal.
No epidídimo, os espermatozoides adquirem a sua maturidade. A próstata produz um líquido alcalino que compõe o sêmen. Os ductos
ejaculatórios conduzem os espermatozoides e o líquido seminal para a uretra, por onde serão ejaculados.
Questão 2
Vimos que fertilização é o nome dado para indicar que o processo de fecundação, ou seja, o encontro dos gametas masculinos e femininos
quando ocorre de forma correta. Após a fertilização, vários processos são observados. Sobre os resultados encontrados após a fertilização,
analise as afirmativas seguir:
A Epidídimo
B Ductos ejaculatórios
C Túbulos seminíferos
D Saco escrotal
E Próstata
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I. Após a fecundação, ocorre um zigoto haploide.
II. Ocorre a determinação do sexo genético no embrião.
III. Ocorre a formação de dois pró-núcleos seguidas de divisão celular do tipo meiose.
É correto o que se afirma em:
Parabéns! A alternativa B está correta.
Após a fertilização ocorre a restauração da diploidia celular, pois dois gametas haploides se unem para formar uma célula diploide (zigoto). Em
seguida, esse zigoto inicia uma série de divisões celulares do tipo mitose, aumentando assim o número de células. Essas primeiras divisões
são conhecidas como estágio de clivagem embrionária. Além disso, é nessa etapa que ocorre a determinação do sexo genético do embrião.
Considerações �nais
A Reprodução Humana Assistida evoluiu muito desde o seu início e ainda está em constante evolução! As técnicas são aperfeiçoadas e otimizadas
a cada dia para melhor atender aos interesses dos pacientes.
Ao longo deste conteúdo, conhecemos a história dessa ciência, relembramos conceitos importantes e visitamos a anatomia e o funcionamento
fisiológico dos sistemas reprodutores femininos e masculinos, bem como dos primeiros dias do desenvolvimento embrionário. Esses assuntos são
essenciais para uma boa compreensão do funcionamento das técnicas que assistem os pacientes em seu planejamento reprodutivo.
Nosso caminho por essa ciência tão fascinante está apenas começando. Estaremos juntos explorando de maneira mais detalhada e específica o
universo da Reprodução Assistida.
Podcast
Antes de finalizarmos, a biomédica Beatriz Campos responde algumas perguntas contando um pouco mais sobre sua experiência na área.
A I
B II
C III
D I e II
E II e III

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Explore +
Para ampliar seus conhecimentos sobre o conteúdo, assista aos vídeos abaixo no YouTube:
Um jeito divertido de entender fertilização, no canal DW Brasil.
ICSI Footage no canal Fertillity Associates, em que você consegue ver a técnica de ICSI.
Time-Lapse (embryoscope) | IPGO, do canal TV fertilidade.
Referências
AUSTRALIAN GOVERNMENT. Human embryo – a biological definition. In: National Health and Medical Research Council.Canberra, Australia, 2006.
BRINSDEN, P. R. Thirty years of IVF: The legacy of Patrick Steptoe and Robert Edwards. In Human Fertility. Informa Healthcare. Cambridge, Reino
Unido. 2009, p. 137-143.
JOHNSON, M. H. Robert Edwards: the path to IVF. Biomed Online. Reino Unido. 2011. p.35.
LUNA, N. A personalização do embrião humano: da transcendência na biologia. Mana, v. 13, n. 2, p. 411-440, 2007.
MOURA, M. D.; SUZA, M. C. B.; SCHEFFER, B. B. Reprodução assistida: um pouco de história. Rev. SBPH, v. 12, n. 2, 2009.
NIEDERBERGER, C.; PELLICER, A.; COHEN, J.; et al. Forty years of IVF. Fertil Steril, v. 110, n. 2, p. 185-324, 2018.
PEREIRA, D. H. M. A história da reprodução humana no Brasil. Femina, n. 39, v. 2, p. 59-64, 2011.
STEPTOE, P. C.; EDWARDS, R. G. Birth after the reimplantation of a human embryo. Lancet, v. 2, n. 8085, p. 366, 1978.
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