Tema 3 - Terapias antineoplásicas

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DESCRIÇÃO
Descrição e caracterização dos fármacos. Terapia antineoplásica.
PROPÓSITO
Compreender as principais classes de fármacos utilizados na prática clínica oncológica é essencial para entender de forma ampla as
modalidades terapêuticas empregadas no tratamento do câncer e embasar os cuidados farmacêuticos direcionados ao paciente
oncológico.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Definir a terapia-alvo molecular e os princípios fundamentais da terapia farmacológica do câncer
MÓDULO 2
Identificar a farmacologia dos inibidores de quinases, agentes citotóxicos, antimetabólitos e antimicrotúbulos
MÓDULO 3
Reconhecer a farmacologia dos hormônios e antibióticos antitumorais
MÓDULO 4
Descrever a farmacoterapia de suporte para os efeitos colaterais associados ao uso de antineoplásicos
INTRODUÇÃO
Neste conteúdo, iremos abordar uma temática bastante interessante e que, associada ao aumento da expectativa de vida da população,
torna-se cada vez mais necessário discutir: o tratamento oncológico.
O câncer é uma doença complexa, associada a uma série de mitos que causam desconforto para os leigos. Precisamos quebrar a
barreira do desconhecimento e discutir sobre a importância de estudar este tema. Ao final do nosso conteúdo, você poderá entender o
tratamento do câncer e as principais formas de prevenir ou atenuar suas complicações.
Vamos discorrer sobre a quimioterapia clássica e construir um racional do que é o tratamento oncológico.
MÓDULO 1
 Definir a terapia-alvo molecular e os princípios fundamentais da terapia farmacológica do câncer
TERAPIA-ALVO MOLECULAR
O câncer é um conjunto de mais de 200 doenças que apresentam alguma similaridade entre si. Contudo, seria muita ingenuidade nossa
acreditar que todas essas doenças apresentam as mesmas características referentes à proliferação celular. Trata-se de um conjunto
complexo de doenças, de diferentes órgãos, que, por essa razão, apresentam inúmeras diferenças no aspecto molecular.
De forma geral, o câncer é proveniente de uma intensa proliferação celular, entretanto, com algumas diferenças das células do tecido de
origem. Chamamos de carcinogênese o processo em que ocorre alguma modificação no material genético da célula, ocasionando um
fenótipo diferenciado, com características de sobrevivência e proliferação mais acentuados.
Podemos atribuir à carcinogênese algumas características, relacionadas ao estímulo que levou à modificação celular:
CARCINOGÊNESE QUÍMICA
Chamamos de carcinogênese química aquela originária da exposição a agentes químicos, como o álcool, o tabaco, o benzeno e muitas
outras substâncias que, quando expostas aos mais variados tipos celulares, são capazes de induzir mutações em seu material genético,
levando à formação de tumores.
CARCINOGÊNESE FÍSICA
Chamamos de carcinogênese física aquela na qual as mutações são originárias da exposição ao agente físico, como a radiação,
fortemente associada ao desenvolvimento de tumores de pele, mas também a muitos outros tipos de câncer.
CARCINOGÊNESE BIOLÓGICA
Na carcinogênese biológica, vírus e microrganismos induzem o processo tumoral. Um exemplo de destaque é a forte associação entre
o desenvolvimento de tumores de colo de útero e o vírus do papiloma humano (HPV).
 ATENÇÃO
O que precisa ficar claro neste processo é que nem toda formação tumoral é um câncer.
A proliferação celular mais acentuada pode ter como resultado a formação de um tumor benigno, que, por característica, apresenta
crescimento mais lento, estrutura mais organizada, sendo mais facilmente removido por um procedimento cirúrgico e sem a capacidade
de invasão a outros tipos celulares, como vemos no outro tipo de tumor: os tumores malignos. Esses são chamados de malignos pelas
suas características de crescimento acelerado, capacidade de invasão a outros tecidos e de proliferação em local diferente de seu local
de origem (metástase), além da dificuldade de tratamento direcionado, necessitando de complexos esquemas farmacológicos e não
farmacológicos para tratamento.
Imagem: Shutterstock.com, Adaptado por Thaiane Andrade e Rossana Ramos
ILUSTRAÇÃO REPRESENTATIVA DE UM TUMOR BENIGNO.

Imagem: Shutterstock.com, Adaptado por Thaiane Andrade e Rossana Ramos
ILUSTRAÇÃO REPRESENTATIVA DE UM TUMOR MALIGNO.
No início do desenvolvimento dos tratamentos oncológicos, foram utilizados medicamentos com pouca especificidade, ou seja,
medicamentos que tinham seu mecanismo de ação voltado para estruturas que atacariam a célula tumoral, destruindo-as e cumprindo o
seu papel. Esses medicamentos seriam fantásticos e isentos de efeitos adversos se tivessem apenas a célula tumoral como alvo, o que
claramente não era possível de acontecer dada a limitação de técnicas e de conhecimentos de tempos passados.
Infelizmente, esses medicamentos também exerciam seus efeitos sobre as células sadias, acarretando inúmeros efeitos adversos, como:
complicações hematológicas, disfunções neurológicas e muitos outros. Esse tipo de tratamento ainda é adotado na prática clínica atual,
mas vem perdendo espaço ao longo dos anos, ou vem sendo incrementado com a utilização de medicamentos mais específicos, com
alvos de ação mais bem definidos e com certa especificidade. 
Por outro lado, os avanços da biologia molecular surgiram trazendo a elucidação de novas vias de sinalização, novas cascatas
intracelulares e atribuições para proteínas e estruturas anteriormente desconhecidas ou chamadas de sem função. Todos esses avanços,
no longo ou curto prazo, trouxeram muitos benefícios aos tratamentos oncológicos. Esses benefícios podem ser divididos em dois
grandes grupos:
Benefícios diagnósticos
Permitem evidenciar mínimas alterações com enorme impacto na terapêutica.

Benefícios de tratamento
Uma vez identificada uma mutação ou uma hiperexpressão de determinada proteína induzida pelo tumor, é favorecida a utilização de
medicamentos voltados para este ligante em específico.
O que falamos até aqui nos dá uma breve definição de terapia-alvo. Não se trata apenas de um avanço no campo molecular, mas de
uma mudança de percepção multidisciplinar sobre o câncer. Esse avanço permitiu o que encontramos hoje de mais moderno nos
tratamentos oncológicos, como as terapias inovadoras que trouxeram muitos benefícios aos pacientes, tais como os anticorpos
monoclonais, os inibidores tirosino-quinase e as imunoterapias.
Para entrarmos neste conteúdo tão amplo, precisamos nos aprofundar mais no conceito de alvos terapêuticos para estes novos agentes
antitumorais. De antemão, é fundamental destacar que um bom alvo molecular é aquele que somente existe na célula tumoral, ou aquele
que, quando existente em demais tecidos, apresenta-se em número elevado nas células do tumor. Um excelente exemplo desse racional
é o domínio de membrana HER2 (human epidermal growth factor receptor 2), um fator de crescimento presente no tecido mamário sadio.
Esse fator pode apresentar elevação de sua expressão em alguns tumores, o que o torna excelente alvo para a ação de medicamentos
direcionados, a nossa terapia-alvo.
Conceitualmente, podemos dizer em linhas gerais que:
Terapia-alvo é o uso de fármacos direcionados a alvos moleculares específicos, com o intuito de bloquear o crescimento e a disseminação
de células tumorais, por diferentes vias.
Conforme falamos anteriormente, câncer é um termo genérico que carrega consigo inúmeras doenças e muitas modificações
moleculares.
Essa modalidade de terapia confere ao tratamento oncológico a enorme possibilidade de abordagens terapêuticas cada vez mais
individualizadas. É possível, atualmente, que um indivíduo portador de alguma doença neoplásica faça uma biópsia de seu tumor e
encaminhe o material para análise. Dessa forma, é feita a identificação de alterações de expressão do perfil genético e das proteínas
específicas por eles codificadas. Essas proteínas, quando relacionadas à sobrevivência da célula tumoral ou à sua proliferação, são
excelentes alvos e passíveis da utilização de medicamentos com maiorespecificidade. Felizmente, já é possível a realização desses
testes no Brasil, o que é um divisor de águas nos tratamentos mais atuais.
Uma forma didática de falar sobre a terapia-alvo é fazer uma correlação entre a sua forma de ação, que pode ser sobre a própria célula
tumoral, ou sobre o seu redor, o qual chamamos de microambiente tumoral. Antigamente, nos livros mais clássicos de oncologia,
equivocadamente, um tumor era apresentado como uma entidade isolada e sem conexão com o tecido no qual se encontrava.
Atualmente, esse modo de vê-lo caiu em desuso. Sabemos que os tumores se encontram circundados e até mesmo entremeados por um
complexo conjunto de células, cofatores e citocinas, que compõem o microambiente tumoral, como ilustra a figura ao lado. 
Imagem: Frontiers in Oncology / Wikimedia Commons / CC BY 3.0, Adaptado por João Maia e Rossana Ramos
Quando olhamos para a terapia-alvo que visa à célula tumoral, podemos sem medo associar essa modalidade de tratamento à indução
do processo de apoptose (ou morte celular programada). Os fármacos têm como alvo proteínas específicas que regulam a sobrevivência
e a proliferação celular. São bons exemplos de alvo as proteínas inibidoras de apoptose, as caspases e a proteína Bcl-2. Uma vez
bloqueados por fármacos, as células tumorais têm vias de sinalização importantes comprometidas e entram em processo de apoptose.
Um êxito para os fármacos utilizados.
Quando olhamos para o microambiente tumoral, são inúmeras as possibilidades de utilização de terapia-alvo. Nessa região, encontram-se
células do sistema imunológico, fibroblastos associados às células tumorais, e células endoteliais vasculares. Essas células vizinhas são
bastante úteis aos tumores, ao propiciarem condições de sobrevivência da célula tumoral no tecido em que se encontra, via liberação de
citocinas e cofatores de crescimento úteis no processo de nutrição e proliferação tumoral. Suprimir, via bloqueio de alvos específicos
neste local, também é uma estratégia de terapia-alvo de enorme impacto nos tratamentos oncológicos.
TIPOS DE TERAPIA-ALVO MOLECULAR
Vejamos alguns tipos de terapias cujo fármaco atua em alvos moleculares.
INIBIDORES DA PARP
Fármacos como o Olaparibe e o Niraparibe são classificados como inibidores da enzima PARP (ou poli-ADP-polimerase) utilizados
atualmente nos tumores de ovário, que têm a mutação dos genes BRCA1 e BRCA2. Essa mutação confere maior proliferação celular,
justamente onde atua a enzima PARP. Nesse caso de superexpressão da enzima, esses inibidores são úteis no tratamento de tal tipo
tumoral. 
 SAIBA MAIS
Você já deve ter visto nas mídias sociais que algumas mulheres (em especial, aquelas com casos familiares de câncer de mama e
ovários) fazem cirurgias de retirada das mamas e outros órgãos, como útero e ovários. Isso se deve às mutações de BRCA1 e BRCA2,
que podem ser herdadas e já se encontram bem descritas na literatura associadas a uma probabilidade mais elevada de apresentar
câncer nestes órgãos. Esses genes estão envolvidos em processos de reparação celular, recombinação, transcrição e controle do ciclo
celular. Diante de tudo isso, fica claro que essas mutações podem sem dúvida aumentar a susceptibilidade ao câncer
INIBIDORES DE PROTEASSOMAS
Fármacos como o Bortezomibe, Carfilzomibe e o Ixazomibe representam os inibidores de proteassoma e são especialmente
empregados no tratamento do mieloma múltiplo, uma doença oncológica bastante expressiva em pacientes idosos.
O mecanismo desses fármacos consiste em inibir os proteassomas, regulando a proliferação celular, levando a célula tumoral à apoptose.
PROTEASSOMA
O proteassoma é uma entidade celular dedicada à destruição de estruturas proteicas, especialmente após elas terem desenvolvido
suas atividades.
INIBIDORES DE TIROSINO-QUINASES
Domínios de membrana do tipo tirosina-quinase desempenham um importante papel na regulação de muitos eventos celulares, como a
proliferação, crescimento, migração e angiogênese, atividades fundamentais para o desenvolvimento dos tumores, mas também de
células sadias. Esses domínios necessitam ligar-se ao ATP (adenosina trifosfato) para promover seus estímulos intracelulares, e é
justamente aqui que se encaixam os inibidores de tirosina-quinase. Esses fármacos mimetizam o papel do ATP e promovem a inibição de
cascatas intracelulares, das mais diversas possíveis. Vamos discutir melhor os fármacos deste grupo no próximo módulo.
Imagem: GOODMAN, 2018. P. 1484.
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 Os inibidores de tirosino-quinases e anticorpos monoclonais.
Todas as classes de fármacos apresentados até o momento representam o que chamamos de pequenas moléculas. Fica fácil
entendermos o motivo dessa denominação: os fármacos têm alvos muito específicos e, geralmente, intracelulares, o que exige que
tenham peso molecular reduzido.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
Este grupo de moléculas representa um divisor de águas no tratamento oncológico. Em virtude de seu tamanho, esses agentes atuam em
diferentes alvos extracelulares. O entendimento dos mecanismos de ação dos anticorpos monoclonais depende de uma breve revisão de
imunologia. Chamamos de monoclonal aquele anticorpo que possui apenas um epítopo de ligação, ou seja, aquele que se liga a apenas
um exclusivo ligante (ou antígeno). Ao se ligar, um anticorpo monoclonal impede a ligação e interação de um ligante fisiológico com este
domínio de membrana extracelular, o que, em linha gerais, compromete as mesmas funções das células tumorais que explicamos
anteriormente: proliferação, crescimento, migração e angiogênese.
Alguns tipos de tumores apresentam a expressão de domínio de membrana aumentada, ou até mesmo com algum tipo de mutação,
sendo alvo da ação destes anticorpos. Entretanto, outra forma de ação interessante para os anticorpos monoclonais no tratamento do
câncer consiste em mobilizar e ativar células do sistema imunológico (em especial, linfócitos), para que essas levem à destruição da
célula tumoral, o que chamamos de imunoterapia.
Ficaríamos horas aqui falando sobre os anticorpos monoclonais e suas inúmeras aplicabilidades no tratamento oncológico, mas, de forma
resumida, eles atuam, principalmente, contra estruturas moleculares já bem caracterizadas, como: os fatores de crescimento epidermal
(EGF), os fatores de crescimento vascular endotelial (VEGF) e muitos outros antígenos que podem ser alvos de bloqueio por estas
estruturas.
Anticorpos como o Trastuzumabe, Rituximabe e Cetuximabe foram revolucionários e representam um divisor de águas, respectivamente,
no tratamento do câncer de mama, leucemias e linfomas e tumores de cólon. A figura que ilustra “Os inibidores de tirosino-quinases e
anticorpos monoclonais” mostra a atuação dessas moléculas no ambiente extracelular.
Para aprofundar um pouco mais as aplicabilidades na clínica dos anticorpos monoclonais conjugados aos fármacos, assista ao vídeo a
seguir:
ANTICORPOS MONOCLONAIS CONJUGADOS A FÁRMACOS
O futuro reserva ainda muitas novidades e avanços no tratamento oncológico, em todas as suas modalidades. Para que essa afirmativa
seja cada vez mais real, faz-se necessário o empenho dos estudantes e profissionais em desvendar a farmacologia clássica e todas as
suas nuances, que, sem dúvida, abrem espaço para novas possibilidades, cada vez com mais assertividade.
As duas modalidades a seguir mesclam os conhecimentos clássicos com as inovações que veremos muito em breve na
terapêutica:
VACINAS TERAPÊUTICAS
As vacinas são grandes aliadas nos processos de imunização contra patógenos ao longo de muitos anos. Entretanto, o tratamento
oncológico também pode se beneficiar com isso. As vacinas terapêuticas são destinadas a antígenos específicos de cada tumor,
sensibilizando as células do sistema imunológico a reconhecerem as células tumorais, que apresentam esse antígeno, e atacá-las. Tal
abordagem é especialmente promissora para pacientes que apresentam mutações já bem descritas, o que comprometeria menos os
tecidossadios, sendo o processo de criação da vacina a partir do próprio tumor do indivíduo.
 VOCÊ SABIA
Atualmente, encontra-se disponível para uso a Sipuleucel-T, uma vacina que demanda a coleta de sangue do paciente para o isolamento
de suas células dendríticas, que serão estimuladas in vitro para produzir uma resposta imunológica forte contra as células do câncer de
próstata. Algumas outras encontram-se ainda em fase de testes clínicos, para, em breve, auxiliar o tratamento de outros tipos tumorais.
TERAPIA GÊNICA
Até pouco tempo atrás, falar em terapia gênica era pouco provável. No entanto, os avanços da biologia molecular nos permitiram
compreender que é possível alterar o material genético das células, em especial, da célula tumoral. Essa abordagem, de forma simplista,
mas com uma complexa metodologia, é baseada em introduzir fitas de DNA e RNA na célula tumoral para promover um desajuste em
seus processos de crescimento e proliferação. Com isso, a célula perde suas capacidades e entra em processo apoptótico.
 EXEMPLO
Como um exemplo interessante, podemos citar a utilização de silenciadores de RNA, que levarão à deficiência de determinados
segmentos gênicos, impossibilitando atividades fundamentais para a célula tumoral.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. O TRATAMENTO DO CÂNCER VEM EVOLUINDO DIA APÓS DIA. ATUALMENTE, OS TRATAMENTOS
TENDEM A SER MAIS ESPECÍFICOS, DIRETOS E COM MENOR PADRÃO DE EFEITOS ADVERSOS. UMA
MODALIDADE DE TRATAMENTO QUE CORRESPONDE A ESTA AFIRMATIVA É:
A) Cirurgia laparoscópica
B) Medicina antroposófica
C) Terapia-alvo
D) Medicina ortomolecular
E) Homeopatia
2. FELIZMENTE, O TRATAMENTO DO CÂNCER ESTÁ CAMINHANDO PARA TRATAMENTOS MAIS
COMPLEXOS DO PONTO DE VISTA MOLECULAR. ESSES AVANÇOS REFLETEM EM ACRÉSCIMOS PARA A
QUALIDADE DE VIDA DOS DOENTES, EM ESPECIAL, AQUELES QUE SE ENCONTRAM EM TRATAMENTO
COM TERAPIA-ALVO MOLECULAR. MARQUE ABAIXO A OPÇÃO QUE REPRESENTA DUAS ABORDAGENS
DE TERAPIA-ALVO MOLECULAR:
A) Quimioterapia clássica e radioterapia
B) Quimioterapia clássica e anticorpos monoclonais
C) Radioterapia clássica e inibidores de proteassoma
D) Inibidores de tirosina-quinase e anticorpos monoclonais
E) Inibidores da PARP e quimioterapia clássica
GABARITO
1. O tratamento do câncer vem evoluindo dia após dia. Atualmente, os tratamentos tendem a ser mais específicos, diretos e com
menor padrão de efeitos adversos. Uma modalidade de tratamento que corresponde a esta afirmativa é:
A alternativa "C " está correta.
A terapia-alvo visa tratamentos com mais assertividade e menor apresentação de efeitos adversos por distinguir melhor os alvos
terapêuticos.
2. Felizmente, o tratamento do câncer está caminhando para tratamentos mais complexos do ponto de vista molecular. Esses
avanços refletem em acréscimos para a qualidade de vida dos doentes, em especial, aqueles que se encontram em tratamento
com terapia-alvo molecular. Marque abaixo a opção que representa duas abordagens de terapia-alvo molecular:
A alternativa "D " está correta.
Representam mais assertividade e alvos mais bem definidos os inibidores de tirosina-quinase e anticorpos monoclonais.
MÓDULO 2
 Identificar a farmacologia dos inibidores de quinases, agentes citotóxicos, antimetabólitos e antimicrotúbulos
INIBIDORES DE QUINASES
A oncologia depende de muitas descobertas do ponto de vista molecular. A bioquímica clássica nos trouxe muita informação sobre as
proteínas quinases, que são enzimas que catalisam a fosforilação de outras proteínas no ambiente intracelular, dependendo para isso de
uma molécula de ATP (adenosina trifosfato). Em linhas gerais, essa fosforilação ativa cascatas de sinalização intracelular que culminam
em muitos eventos celulares, como a proliferação, a diferenciação, a capacidade de sobrevivência e inclusive o processo de apoptose.
Muitos são os domínios de membrana do tipo quinase, que são alvos farmacológicos no tratamento do câncer. Neste módulo, vamos
apresentar as principais características daquelas mais expressivas do ponto de vista clínico, como podemos ver a seguir, e exemplificado
na figura:
Imagem: Shutterstock.com, Adaptado por João Maia e Rossana Ramos
 Exemplo de ação dos inibidores de quinases.
INIBIDORES DA RAF-CINASE
(Vemurafenibe e Dabrafenibe) Fármacos orais utilizados no tratamento do melanoma de pacientes que apresentam mutação BRAF,
mas também no tratamento do câncer de pulmão que apresente esta mutação. Estes fármacos são substratos da CYP3A4, o que lhes
confere possibilidades de interações medicamentosas. Os efeitos adversos mais comuns do Vemurafenibe incluem distúrbios cutâneos,
fadiga e náuseas. Já o Dabrafenibe expõe os pacientes usuários a quadros de cefaleia e pirexia. Ambos os fármacos estão associados à
artralgia, que deve ser monitorada.
BRAF
O gene BRAF é um importante gene que regula o crescimento e a proliferação celular. Quando sofre mutação, em especial no
melanoma, confere maior possibilidade de metástase. Entretanto, é preciso destacar, em contrapartida, que essa mutação gera a
possibilidade de tratamento com fármacos eficazes, como os inibidores da RAF e inibidores da MEK, que veremos a seguir.
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INIBIDORES DA MEK
(Trametinibe e Cobimetinibe) Fármacos orais que inibem esse complexo enzimático, reduzindo o crescimento das células. O
Trametinibe inibe de forma reversível a ligação do ATP à proteína MEK, sem ser substrato de nenhuma via de biotransformação. Seus
efeitos adversos incluem vermelhidão com prurido, dermatite acneiforme, diarreia e fadiga. Já o Cobimetinibe inibe, também de forma
reversível, a atividade da proteína quinase MEK. Trata-se de um fármaco substrato da CYP3A4, sendo necessário cautela caso seja
necessário o tratamento com outro fármaco também substrato desta via, como o Fluconazol e o Cetoconazol. Seus efeitos adversos
incluem diarreia, reação de fotossensibilidade, náuseas e vômitos.
INIBIDORES DA JAK
(Ruxolitinibe) Fármaco oral análogo do ATP que inibe as atividades da proteína JAK, responsável pela sinalização de citocinas, fatores
de crescimento hematopoiéticos e na função hematológica. Utilizado no tratamento da mielofibrose e da policitemia. Seu uso está
associado a quadros de anemia e trombocitopenia. Novamente, estamos diante de um fármaco metabolizado pela CYP3A4.
INIBIDORES DE QUINASES DEPENDENTES DE CICLINAS (CDK)
Fármacos como o Palbociclibe, Abemaciclibe e Ribociclibe são pertencentes a esta classe e são classificados como inibidores de
CDK, com expressiva atuação frente ao tratamento do câncer de mama metastático. Em linhas gerais, seu mecanismo de ação se dá por
inibição das ciclinas, que controlam a progressão do ciclo celular. Uma célula tumoral que tenha seu ciclo celular interrompido perde sua
capacidade de proliferação. Seu uso está associado a quadros de neutropenia, leucopenia, infecções e diarreia.
INIBIDORES DE BTK
(Ibrutinibe) Forma oral que inibe a proteína BTK próximo ao sítio de ação do ATP, com um importante papel na função das células B.
Utilizado no tratamento das leucemias, este fármaco expõe os pacientes a neutropenia, trombocitopenia, hemorragias, anemia, diarreia e
intensa fadiga. Também substrato da CYP3A4.
INIBIDOR DA BCR-ABL
(Imatinibe, Nilotinibe e Dasatinibe) Fármacos orais que inibem o domínio BCR-ABL, utilizados no tratamento de leucemia e do GIST
(tumor estromal gastrointestinal). Esses fármacos estão associados a quadro de diarreia, náuseas e vômitos, sendo que alguns pacientes
apresentam um intenso edema após a utilização.
INIBIDORES DA ALK
(Alectinibe, Crizotinibe e Ceritinibe) Fármacos orais utilizados no tratamento de tumores de pulmão metastático, associados a
distúrbios gastrointestinais, toxicidade hepática, ocular e neuropatias.
INIBIDORES DE MÚLTIPLAS QUINASES
(Cabozantinibe) Fármaco oral que atua frente a múltiplos domínios do tipo quinase, controlando a proliferação celular, a manutenção do
ambiente tumoral, a angiogênese e a disseminação do tumor. Utilizado no câncer renal, sendosubstrato para o sistema CYP3A4,
apresentando como principais efeitos adversos a ocorrência de diarreia, fadiga, náuseas, perda de apetite e podendo levar a quadros de
hipertensão arterial.
No vídeo a seguir, você conhecerá as principais pesquisas genéticas realizadas e suas implicações em tratamentos cada vez mais
assertivos e eficientes.
FARMACOGENÉTICA E MEDICINA PERSONALIZADA
AGENTES ANTIMETABÓLITOS
Por característica, as células tumorais apresentam uma intensa capacidade de proliferação. Nesse sentido, agentes quimioterápicos
capazes de substituir peças-chaves para o processo de proliferação tornam-se excelentes ferramentas do controle das doenças
neoplásicas. Destacam-se neste complexo grupo de fármacos dois grandes grupos, como apresentados a seguir:
INTERFERENTES DE PRECURSORES DE BASES
ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS E NUCLEOTÍDEOS
INTERFERENTES DE PRECURSORES DE BASES
Os principais fármacos de destaque deste grupo são os análogos do ácido fólico – Metotrexato, Raltitrexede e Pemetrexede –
Fármacos que apresentam como mecanismo de ação a inibição da enzima dihidrofolato redutase, reduzindo, após outras etapas, a
formação de purinas (adenina e guanina). A diminuição da produção de nucleosídeos promove descompensações no processo de
replicação do material genético, levando à redução dos tumores. Diante da baixa seletividade, por inibir também a enzima em tecidos
sadios, o uso desses fármacos apresenta como efeitos adversos as toxicidades hematológicas (em especial, na medula óssea) e
gastrointestinais. O Raltitrexede e o Pemetrexede são utilizados no tratamento do câncer de pulmão, enquanto o Metotrexato é um
quimioterápico versátil utilizado no tratamento de muitas doenças oncológicas e não oncológicas, como artrite e psoríase.
ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS E NUCLEOTÍDEOS
Neste grande grupo, observamos muitos fármacos com modificações, mas que mesmo assim apresentam semelhança estrutural com as
bases de nitrogenadas (as purinas e as pirimidinas). De uma forma geral, o mecanismo de ação destes fármacos é alterar as atividades
referentes ao material genético (transcrição, tradução e função) ao se incorporar no local dos nucleotídeos ou nucleosídeos corretos.
Dessa forma, as principais enzimas que fazem os processos, ou as enzimas de reparo, têm sua atividade interrompida por esses
fármacos, e a célula tumoral é levada à apoptose.
O quadro a seguir sintetiza os principais fármacos análogos de nucleosídeos e nucleotídeos , suas bases correspondentes e utilização:
Grupo Fármaco
Mecanismo de
ação
Utilização Via Efeitos adversos
Análogos
de
pirimidinas
5-Fluorouracila
(-) timidilato
sintase
Mama,
GI (Gastrointestinal) ,
CP (Cabeça e
pescoço)
IV (Intravenoso)
NVIQ (Náuseas e
vômitos induzidos pela
quimioterapia) ,
diarreia, mucosite,
TH (Toxicidade
hematológica)
Capecitabina
(-) timidilato
sintase
Mama e colorretal VO (Via oral)
NVIQ, diarreia,
mucosite, TH
Citarabina
(-) DNA-
polimerase
Leucemias e linfomas
IV (Intravenoso)
IM (Intramuscular)
IT (Intratecal)
SC (Subcutâneo)
Distúrbios GI,
MS (Mielossupressão) ,
dermatite
Gencitabina
(-) DNA-
polimerase
Pâncreas, ovários,
bexiga e pulmão
IV MS, hepatotoxicidade
Azacitidina
(-) DNA-
citosina-
metiltransferase
Síndrome
mielodisplásica
IV SC MS e NVIQ
Decitabina
(-) DNA-
citosina-
metiltransferase
Síndrome
mielodisplásica
IV MS e NVIQ
Análogos
de Purinas
Fludarabina
(-) função do
DNA e RNA
Leucemias e linfomas IV VO
NVIQ, MS,
mielodisplasia
Cladribina
(-) conversão
de RNA em
DNA
Leucemias e linfomas IV VO
NVIQ, MS, febre,
síndrome de lise tumoral
6-
mercaptopurina
(-) síntese de
purinas
Leucemias e linfomas,
doenças autoimunes
VO
NVIQ, MS, neoplasias
secundárias
 Quadro: Resumo dos antimetabólitos. Adaptado de GOODMAN, 2018.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
AGENTES ANTIMICROTÚBULOS
Os microtúbulos são estruturas fundamentais em muitos processos celulares, como a manutenção e a formação do esqueleto celular, a
contratilidade e a formação do fuso mitótico, essencial para a divisão celular, vide figura a seguir.
Imagem: Shutterstock.com, Adaptado por Rossana Ramos
 Os microtúbulos (linhas tracejadas) e a divisão celular.
Uma estratégia interessante de controle de proliferação de células oncológicas consiste em promover a desordem dos microtúbulos,
conforme apresentado nas classes a seguir:
ALCALOIDES DA VINCA
(Vincristina, Vinorelbina, Vimblastina) Fármacos derivados da planta pervinca que bloqueiam as células em mitose, com o mecanismo
de ação voltado à ligação a unidades de tubulina, bloqueando sua polimerização e evitando a formação do fuso mitótico, o que culmina
em incompleta divisão dos cromossomos e morte celular. Fármacos associados a uma intensa mielossupressão e toxicidade neurológica
(principalmente neuropatias), cessadas gradativamente com a interrupção do uso. Esses fármacos são utilizados, principalmente, em
tumores de mama, pulmão, linfomas e leucemias, especialmente, em pacientes pediátricos.
Imagem: Shutterstock.com
 Pervinca, planta de jardim da qual
são extraídos potentes quimioterápicos.
ERIBULINA
Fármaco derivado da esponja marinha Halichondria okadai. Age pelo mesmo mecanismo de ação dos alcaloides da vinca. Utilizada
exclusivamente no tratamento do câncer de mama, apresenta como efeitos adversos a neuropatia periférica, toxicidade hematológica e
gastrointestinal.
TAXANOS
(Paclitaxel, Cabazitaxel, Docetaxel) Compostos derivados de produtos naturais da casca do teixo. Diferentemente dos fármacos
apresentados anteriormente, estes, em vez de inibir a polimerização dos microtúbulos, evitam sua desmontagem, interrompendo desta
forma o processo de divisão celular e levando a célula à morte. Fármacos versáteis, utilizados no tratamento de muitos tipos de tumores,
com destaque para os de mama, próstata, geniturinários, de cabeça e pescoço e outros. Seus efeitos adversos mais comuns incluem
toxicidade hematológica, neuropatia periférica intensa e mucosites.
Imagem: Shutterstock.com
 Taxus brevifolia (Teixo), planta nativa do pacífico que
deu origem ao quimioterápico Paclitaxel.
Podemos ver com clareza a principal diferença de mecanismo de ação entre os fármacos alcaloides da vinca e os taxanos na figura a
seguir.
Imagem: GOODMAN, 2018. P. 1459.
 Diferença de ação entre os fármacos taxanos e os alcaloides da vinca.
ESTRAMUSTINA
Fármaco que promove a desorganização dos microtúbulos, levando a efeito antimitótico. Utilizado no câncer de próstata, com pouca
aplicabilidade clínica, associado a efeitos adversos como a toxicidade hematológica e efeitos estrogênicos.
OUTROS AGENTES CITOTÓXICOS
Muitos outros fármacos compõem o enorme grupo dos antineoplásicos, e, dentro dessa classificação, muitas outras surgem para reuni-los
segundo sua origem química ou tipo de mecanismo de ação. Vejamos a seguir:
ANÁLOGOS DA CAMPTOTECINA
(Irinotecano e Topotecano) Fármacos que têm um mecanismo de ação centrado na inibição da enzima topoisomerase I, enzima que
distorce o DNA para que ele seja transcrito. O Irinotecano é majoritariamente utilizado no tratamento dos tumores gastrointestinais e do
sistema nervoso central, enquanto o Topotecano é mais utilizado no tratamento do câncer de pulmão. Ambos os fármacos expõem os
pacientes principalmente à diarreia e à toxicidade hematológica.
EPIPODOFILOTOXINAS
(Etoposido e Teniposido) Estes fármacos inibem a topoisomerase II, impedindo o reparo dos filamentos de DNA após transcrição. O
Etoposido é utilizado no tratamento de leucemias e linfomas, tumores testiculares e de pulmão. Já o Teniposido, pouco utilizado na
prática clínica, é utilizado no tratamento de leucemias e tumores cerebrais. Esses fármacos expõem os pacientes à diarreia, à alopecia, à
toxicidade hematológica e à mucosite.
AGENTES ALQUILANTES
Esta classe de quimioterápicos é composta por subclasses distintas, de acordo com sua estrutura química e origem. Seu mecanismode
ação é centrado em interagir quimicamente com os filamentos de DNA e RNA, formando ligações covalentes fortes com estes, impedindo
que sejam substratos para as vias enzimáticas de transcrição e tradução, além de impedir que esses filamentos sejam substratos das
enzimas de reparo. Estas atividades levam as células à morte.
COMPOSTOS METÁLICOS DE PLATINA
(Carboplatina, Cisplatina e Oxaliplatina) Estes fármacos se assemelham quanto a um centro de coordenação com um átomo de platina.
Semelhantemente aos agentes alquilantes, estes agentes também se ligam ao DNA, impedindo o desenvolvimento de sua função.
Apresentam um amplo espectro de ação, como o tratamento de tumores gastrointestinais, ovários, cabeça e pescoço e outros. Quanto à
toxicidade, ambos compartilham características comuns como a mielotoxicidade, nefrotoxicidade e toxicidade neurológica, especialmente
neuropatias periféricas. É necessária a atenção ao uso de Cisplatina, em razão dos riscos de ototoxicidade, especialmente, na infância,
quando existe a possibilidade de surdez permanente.
Podemos ver mais detalhes da classe de agentes alquilantes no quadro a seguir.
Grupo químico Fármaco Utilização Via Efeitos adversos
Mostardas
nitrogenadas
Ciclofosfamida
Tumores sólidos e
hematológicos
IV (Intravenoso)
VO (Via oral)
MS (Mielossupressão) ,
NVIQ (Náuseas e vômitos
induzidos pela
quimioterapia) , mucosite,
cistite hemorrágica
Ifosfamida
Tumores
hematológicos
IV
Melfalano
Tumores
hematológicos, pré-
TMO
IV VO
Bendamustina
Tumores
hematológicos
IV
Clorambucila
Tumores
hematológicos
IV VO
Semelhantes a classe /
toxicidade reprodutiva
Alquilsulfonatos Bussulfano Leucemias IV VO MS, NVIQ, hepatotoxicidade
Nitrosureias
Carmustina Linfomas IV MS, fibrose pulmonar
Lomustina
Tumores cerebrais
e linfomas
VO
NVIQ, TH (Toxicidade
hematológica)
Estreptozotocina
Tumores de células
beta
IV
Diabetes, NVIQ,
nefrotoxicidade
Triazenos
Dacarbazina
Melanoma e
linfomas
IV
MS, alopecia,
hepatotoxicidade, síndrome
gripal
Temozolomida Tumores cerebrais IV VO
Metil-hidrazinas Procarbazina Linfomas e gliomas VO
MS, NVIQ, infertilidade e
tumores secundários
 Quadro: Agentes alquilantes. Adaptado de GOODMAN, 2018.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. OS INIBIDORES DE QUINASE SÃO FÁRMACOS QUE ESTÃO REVOLUCIONANDO O TRATAMENTO DOS
TUMORES SÓLIDOS E HEMATOLÓGICOS. SOBRE ESTES FÁRMACOS, É CORRETO AFIRMAR QUE:
A) Precisam ligar-se ao DNA para agir e impedir cascatas de sinalização intracelular.
B) Agem inibindo apenas domínios de membrana extracelular.
C) Apresentam mais efeitos adversos que a quimioterapia convencional.
D) Visam domínios de membrana celular interna específicos, impedindo importantes cascatas de sinalização.
E) Provaram-se ineficientes no tratamento do câncer.
2. FÁRMACOS DERIVADOS DE PLANTAS, COMO A VINCRISTINA, VINORELBINA E A VIMBLASTINA SÃO
UTILIZADAS NO TRATAMENTO DE MUITAS DOENÇAS TUMORAIS. SOBRE SEU MECANISMO DE AÇÃO, É
CORRETO DIZER QUE:
A) Apresentam o mesmo mecanismo de ação frente aos microtúbulos que o Paclitaxel.
B) Impedem a formação do fuso mitótico, como o Paclitaxel.
C) Estimulam a formação do fuso mitótico, como o Cabazitaxel.
D) Diferem da Eribulina frente aos microtúbulos.
E) Diferem dos taxanos, pois esses impedem a despolimerização dos microtúbulos.
GABARITO
1. Os inibidores de quinase são fármacos que estão revolucionando o tratamento dos tumores sólidos e hematológicos. Sobre
estes fármacos, é correto afirmar que:
A alternativa "D " está correta.
Os inibidores de quinases necessitam entrar nas células tumorais e impedir a fosforilação de importantes vias enzimáticas ligadas à
proliferação e sobrevivência das células tumorais.
2. Fármacos derivados de plantas, como a Vincristina, Vinorelbina e a Vimblastina são utilizadas no tratamento de muitas
doenças tumorais. Sobre seu mecanismo de ação, é correto dizer que:
A alternativa "E " está correta.
Os alcaloides da vinca agem inibindo a polimerização dos microtúbulos, enquanto os taxanos impedem sua despolimerização.
MÓDULO 3
 Reconhecer a farmacologia dos hormônios e antibióticos antitumorais
HORMONIOTERAPIA
Muitos tipos tumorais dependem da atividade de hormônios ou são regulados por estas moléculas secretadas por glândulas. Esses são
capazes de estimular a proliferação e o crescimento de muitos tipos celulares, inclusive os tumores. De posse dessas informações, pode-
se entender como estratégia eficiente no tratamento de algumas doenças neoplásicas o bloqueio dos receptores hormonais (tanto
androgênicos quanto estrogênicos) e a inibição de sua produção a nível central, no eixo hipotálamo-hipófise.
Vamos ver mais sobre este eixo.
Essas duas estratégias norteiam o que chamamos de terapia hormonal.
Os glicocorticoides (como a Dexametasona e Prednisona) são utilizados no tratamento de doenças oncológicas em razão de sua
capacidade antiproliferativa.
Os receptores para glicocorticoide (GR), quando ativados, são translocados para o núcleo das células e levam a alterações da
expressão gênica, em especial aquelas que estimulam a apoptose e outras respostas que inibam a proliferação celular.
São fármacos utilizados especialmente no tratamento de linfomas e leucemias e relacionados a quadros de edema, irritabilidade e
vermelhidão. Falaremos mais à frente sobre os demais benefícios dos glicocorticoides como terapia de suporte.
Quando pensamos em hormônios sexuais, precisamos dar ênfase à farmacologia dos estrogênios e androgênios, e sua variada utilização
nos tratamentos do câncer de mama, útero e ovários e próstata. Para melhor compreensão, vamos caracterizar esses agentes hormonais
e classificá-los segundo seu mecanismo de ação direto.
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS DIRECIONADOS A
RECEPTORES HORMONAIS:
RECEPTORES ESTROGÊNICOS
Nesta classe, encontram-se duas modalidades de fármacos:
Moduladores seletivos
Aqueles que modulam os receptores estrogênicos diretamente ao se ligarem.

Infrarreguladores seletivos
Aqueles que regulam sua expressão.
 EXEMPLO
Tamoxifeno, Raloxifeno e Toremifeno, são exemplos de moduladores seletivos, sendo o primeiro o fármaco mais utilizado desta classe.
Seu mecanismo de ação consiste em inibir competitivamente o receptor dos estrogênios, antagonizando a proliferação que o hormônio
endógeno induz nas células tumorais, especialmente as de mama. Ao se ligar ao receptor, este se dimeriza e acessa o núcleo das células
e sua ligação com filamentos de DNA específicos relacionados à proliferação.
O Tamoxifeno é utilizado no tratamento de tumores de mama feminino do tipo estrogênio positivos, ou seja, aqueles que apresentam
receptores estrogênicos expressos após a observação do tecido (biópsia). Sua utilização é restrita a mulheres pré-menopausa, nas quais
a ação do estrogênio sobre as células mamárias é mais evidente, sendo utilizado por no mínimo cinco anos com o objetivo de evitar
recidivas. Trata-se de um fármaco com boa absorção oral, biotransformado por CYP hepáticas (em especial CYP3A4 e CYP2D6), com
tempo de meia vida em torno de 7h.
Apesar de o sistema de biotransformação ser comum a outros fármacos, não foram identificados ainda na literatura interações
medicamentosas significativas para essa classe. Sua toxicidade é característica de uma inibição estrogênica, como ondas de calor e
fogachos, ressecamento vaginal, irregularidades menstruais, além de elevar a possibilidade de câncer endometrial.
 SAIBA MAIS
O Tamoxifeno age também como agonista parcial em receptores estrogênicos no útero, sendo seu uso relacionado à possibilidade de
estimular a proliferação no endométrio de duas a três vezes mais intensamente.
Já os fármacos infrarreguladores seletivos, como o Fulvestranto, não agem como agonistas estrogênicos e são indicados para o
tratamento de tumores de mama feminino do tipo estrogênio positivos, que falharam em tratamento anterior com os moduladores
seletivos. Seumecanismo de ação consiste em inibir a ligação do estrogênio ao seu receptor, além de alterar sua estrutura e inibir sua
dimerização.
O somatório destas ações resulta em redução da transcrição gênica mediada pelo estrogênio, levando a célula tumoral à morte. Trata-se
de um fármaco administrado por via intramuscular (IM), com meia vida plasmática de 40 dias, com o mesmo padrão de biotransformação
que o estrogênio. Sua toxicidade está em geral atribuída a náuseas, astenia, dor, artralgias e cefaleia.
INIBIDORES DE AROMATASE
Fármacos indicados para o tratamento de tumores de mama feminino do tipo estrogênio positivos, pós menopausa ou pós falha com
Tamoxifeno.
Anastrozol, Letrozol, Aminoglutetimida, Formestano e Exemestano, são exemplos desta classe. Seu mecanismo de ação consiste
em inibir a enzima aromatase, responsável por converter androgênios (androstenodiona e testosterona) em estrogênios (estrona e
estradiol), reduzindo assim a disponibilidade de hormônios femininos para as pacientes que os utilizam. Trata-se de fármacos com boa
biodisponibilidade oral, que compartilham efeitos adversos como artralgia, ressecamento vaginal e disfunções sexuais. Diferentemente do
Tamoxifeno, estes fármacos estão pouco relacionados ao desenvolvimento de neoplasias secundárias. 
A figura a seguir traz a via de síntese de esteroides mais detalhadas.
Imagem: GOODMAN, 2018. P. 1529, Adaptado por Rossana Ramos
 Síntese de esteroides.
A seguir, acompanhe mais algumas classes de fármacos direcionados a receptores hormonais:
AGONISTAS GNRH
Destacam-se nesta classe os fármacos Gosserrelina, Leuprorrelina e Triptorrelina. Seu mecanismo de ação consiste em suprimir os
receptores de GnRH na hipófise, o que diminui a liberação de FSH e LH, além de impedir a maturação folicular no ovário. Esses fármacos
são úteis no tratamento de tumores de mama feminina e no tratamento do câncer de próstata. São fármacos administrados por via
subcutânea (SC) profunda, com perfil de toxicidade considerável, incluindo os já conhecidos sintomas de privação hormonal, além de
diminuição da libido e osteoporose.
AGENTES PROGESTACIONAIS
A ação da progesterona em tecidos como mama e endométrio é do tipo antiproliferativa, sendo útil sua utilização em tumores previamente
tratados com as outras linhas de tratamento mencionadas anteriormente. Destacam-se os fármacos Medroxiprogesterona e Acetato de
Megestrel nesta classe. Seu uso vem sendo reduzido ao longo dos anos, em virtude de maiores benefícios clínicos vistos com outras
classes.
AGENTES ANTIANDROGÊNICOS
Os androgênios estimulam o crescimento celular tanto na próstata sadia quanto na próstata com doença neoplásica. Nesse sentido, os
antiandrogênicos, os inibidores da esteroidogênese ou os estrogênios são comumente utilizados nos tratamentos de tumores de próstata,
podendo ser associados a radioterapia e outros tratamentos. Os antiandrogênicos podem ser de dois tipos: esteroides (Ciproterona) ou
não esteroides (Enzalutamida, Flutamida, Nilutamida e Bicalutamida), ambos utilizados por via oral. O mecanismo de ação central
destes fármacos é inibir a translocação do receptor androgênico para o núcleo das células, induzindo a sua apoptose. Esses agentes
compartilham como efeitos adversos a redução da função sexual masculina, ginecomastia, dor mamária, fadiga e cefaleia.
FÁRMACOS INIBIDORES DA SÍNTESE DE ANDROGÊNIOS
Dois fármacos destacam-se nesta classe: o Cetoconazol e a Abiraterona, que compartilham uma função interessante – a supressão da
produção de hormônios masculinos de fontes não gonadais, como a suprarrenal e as células tumorais de próstata.
Cetoconazol
Antifúngico clássico, também inibe a esteroidogênese, sendo útil no tratamento dos tumores testiculares e de próstata, tendo seu uso
limitado por pouca evidência científica e possibilidade de efeitos adversos.

Abiraterona
É utilizada apenas no tratamento de câncer de próstata. Seu mecanismo de ação consiste em inibir a enzima 17a-hidroxilase e a C-17,20-
liase nos testículos, suprarrenal e próstata, levando à diminuição dos precursores e da própria testosterona. Seus efeitos adversos mais
comuns são diarreia, edema nas articulações, arritmias cardíacas e a hepatotoxicidade, que pode sobretudo a contraindicar.
ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS
Você já deve ter ouvido falar sobre os antibióticos para o tratamento das doenças de origem infecciosa, entretanto, existem
também aqueles que agem frente às células tumorais. Esses agentes são considerados quimioterápicos clássicos, já bastante utilizados
na prática clínica, tanto no tratamento de adultos quanto de crianças.
O primeiro antibiótico, a Dactinomicina (ou Actinomicina D), é um fármaco extraído de bactérias Streptomyces, de uso parenteral, que é
utilizado no tratamento de tumores sólidos pediátricos e de tumores germinativos em adultos.
Seu mecanismo de ação consiste em se ligar ao DNA de dupla hélice, intercalando-se entre os pares de base, impedindo sua
transcrição pela RNA-polimerase. É atribuída também à Dactinomicina a ligação a fitas simples de DNA.
Tal mecanismo sugere sua ação frente a células em constante proliferação (como as neoplásicas) e também sobre as células sadias, o
que implica em efeitos adversos como náuseas e vômitos, anorexia, toxicidade hematológica, mucosite, alopecia, além de complicações
relacionadas ao tecido vascular, como flebites e lesões graves se ocorrido o extravasamento.
 SAIBA MAIS
Questões comerciais e de interesse industrial levaram à descontinuidade da fabricação desse fármaco no Brasil.
Outros antibióticos de enorme importância no cenário dos quimioterápicos são as antraciclinas, grupo que tem como representantes os
fármacos:
Imagem: Shutterstock.com
DOXORRUBICINA
Imagem: Shutterstock.com
DAUNORRUBICINA
Imagem: Shutterstock.com
EPIRRUBICINA
autor/shutterstock
IDARRUBICINA
Esses fármacos são versáteis e utilizados nos tratamentos de doenças oncológicas de origens distintas, como tumores de mama,
hematológicos e de tecido conjuntivo (sarcomas etc.). Suas estruturas são semelhantes e são derivadas do fungo Streptomyces
peucetius, entretanto, seus espectros de utilização são um pouco distintos e carecem de explicação mais detalhada caso a caso.
Seu mecanismo de ação consiste em formar um complexo com a enzima topoisomerase II e o DNA. A topoisomerase II é a enzima que
promove a desespiralização do DNA, permitindo que ele seja replicado, religando-as após este processo. Como as antraciclinas se ligam
neste momento, o processo de replicação é interrompido e a célula é induzida à apoptose. Por esta razão, os mecanismos de reparo
podem levar à resistência desses fármacos.
Todas as antraciclinas são de coloração laranja-avermelhado e administradas por via parenteral, sendo majoritariamente
biotransformadas no fígado. Este fato requer atenção com pacientes hepatopatas. Os efeitos adversos também são comuns entre os
fármacos da classe e envolvem alopecia, mielossupressão, mucosite, distúrbios do sistema gastrointestinal e cardiotoxicidade, principal
toxicidade de longo prazo do uso destes fármacos e tema do nosso vídeo complementar deste módulo.
MIELOSSUPRESSÃO
A mielossupressão é classificada como uma emergência oncológica. Sua origem está provavelmente relacionada ao mecanismo de
ação das antraciclinas nas células hematopoéticas, que têm por característica ser altamente proliferantes. De 20 a 70% dos
pacientes em tratamento com antraciclina desenvolvem esta toxicidade hematológica, que pode ir desde uma leucopenia simples
até quadros mais intensos e graves como a neutropenia febril, principal causa de atraso entre as infusões da quimioterapia e de
reduções de doses das antraciclinas.
A Doxorrubicina é utilizada no tratamento de tumores de mama, linfomas, leucemias e tumores de tecidos moles.
Uma formulação específica, a Doxorrubicina Lipossomal é utilizada no tratamento de sarcomas ósseos e sarcomas de Kaposi.
A Epirrubicina é utilizada restritamente no tratamento detumores de mama e se assemelha à Doxorrubicina no padrão de efeitos
adversos.
Por último, no grupo dos antibióticos antitumorais, mas não menos importante, temos a Mitoxantrona. Esse fármaco pode ser utilizado no
tratamento de tumores pediátricos e de próstata em pacientes adultos. É um fármaco de cor azul intenso, administrada por via intravenosa
exclusiva, associada a quadros de mucosite, mielossupressão, cardiotoxicidade (menos que as antraciclinas), náuseas, vômito e diarreia.
Assista ao vídeo a seguir para aprofundar seus conhecimentos a respeito dos principais fármacos que causam a cardiotoxicidade e as
opções de manejo desta complicação:
CARDIOTOXICIDADE RELACIONADA AO TRATAMENTO
ONCOLÓGICO
VERIFICANDO O APRENDIZADO
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1. O TRATAMENTO ONCOLÓGICO É BASTANTE DIVERSO, PASSANDO PELA RADIOTERAPIA, CIRURGIA E
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO. DENTRE OS INÚMEROS FÁRMACOS UTILIZADOS, DESTACAM-SE
SUPRESSORES HORMONAIS COMO O TAMOXIFENO, O ANASTROZOL, A GOSSERRELINA, ENTRE
OUTROS. ESSES FÁRMACOS MODULAM FUNÇÕES HORMONAIS, E SUA IMPORTÂNCIA NA PRÁTICA
CLÍNICA É FUNDAMENTADA POR:
A) Todo câncer é estimulado por hormônios.
B) Alguns tumores podem ser estimulados por hormônios.
C) Somente mulheres tem tumores hormônio-positivos.
D) Somente homens tem tumores hormônio-positivos.
E) Estes fármacos não apresentam efeitos adversos.
2. OS ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS SÃO IMPORTANTES ALIADOS NO TRATAMENTO DE TUMORES DE
CRIANÇAS E ADULTOS. ESSES FÁRMACOS COMPARTILHAM INÚMEROS EFEITOS ADVERSOS, COMO
NÁUSEAS, VÔMITOS, ALOPECIA E MUCOSITE. ENTRETANTO, DOIS EFEITOS ADVERSOS APRESENTAM
MAIOR SEVERIDADE; SÃO ELES:
A) Mielossupressão e retenção urinária
B) Edema e cardiotoxicidade
C) Edema e reações alérgicas
D) Mielossupressão e cardiotoxicidade
E) Coriza e cardiotoxicidade
GABARITO
1. O tratamento oncológico é bastante diverso, passando pela radioterapia, cirurgia e tratamento farmacológico. Dentre os
inúmeros fármacos utilizados, destacam-se supressores hormonais como o Tamoxifeno, o Anastrozol, a Gosserrelina, entre
outros. Esses fármacos modulam funções hormonais, e sua importância na prática clínica é fundamentada por:
A alternativa "B " está correta.
Muitos tipos tumorais dependem da atividade de hormônios ou são regulados por essas moléculas, que são capazes de estimular a
proliferação e o crescimento celular.
2. Os antibióticos antitumorais são importantes aliados no tratamento de tumores de crianças e adultos. Esses fármacos
compartilham inúmeros efeitos adversos, como náuseas, vômitos, alopecia e mucosite. Entretanto, dois efeitos adversos
apresentam maior severidade; são eles:
A alternativa "D " está correta.
Dentre os efeitos adversos dos antibióticos antitumorais, aqueles que oferecem risco elevado em curto e longo prazo são a
mielossupressão e a cardiotoxicidade, respectivamente.
MÓDULO 4
 Descrever a farmacoterapia de suporte para os efeitos colaterais associados ao uso de antineoplásicos
Vimos até o momento as principais formas de tratamento do câncer e suas peculiaridades. Entretanto, é preciso atenção especial também
aos efeitos adversos que esse conjunto de terapias pode oferecer aos pacientes. Todos os profissionais de saúde que atendam um
paciente oncológico devem estar atentos, pois efeitos adversos como náusea, vômito, diarreia ou constipação, dor (oncológica e
neuropática), mucosite, reações alérgicas e outras problemáticas, além de diminuir muito a qualidade de vida do paciente, oferece
risco à eficácia do tratamento oncológico.
É possível que, mesmo diante de franco sucesso da terapia antineoplásica, um tratamento seja descontinuado (ou que as doses sejam
reduzidas) em razão dos desconfortos apresentados por tais efeitos adversos. Neste cenário, fica inquestionável a importância de estudar
a farmacoterapia dos medicamentos de suporte.
Para facilitar o nosso entendimento, vamos desmembrar a terapia de suporte de acordo com os efeitos adversos que podem ocorrer e
correlacioná-los com os principais medicamentos antineoplásicos utilizados na prática clínica.
NÁUSEAS E VÔMITOS
Talvez sejam os mais expressivos efeitos associados a um tratamento quimioterápico. Entretanto, os avanços da farmacologia não se
concentraram apenas no tratamento de doenças complexas. Atualmente, temos disponível na prática clínica uma série de medicamentos
para controle de náuseas e vômitos, os antieméticos.
 ATENÇÃO
Antes de entrar na farmacologia dessa enorme classe, é preciso compreender que os quimioterápicos, assim como outros medicamentos
antineoplásicos, são classificados de acordo com o potencial de causar náusea e vômito. É de posse dessa classificação que são eleitos
os medicamentos de suporte.
Risco emético Frequência Fármacos
Alto > 90%
Cisplatina Dacarbazina Streptozotocina
Mecloretamina Doxorrubicina Carmustina
Moderado 30 - 90%
Azacitidina Daunorrubicina Melfalano
Carboplatina Irinotecano Temozolomida
Baixo 10 - 30% Docetaxel Eribulina Etoposido
5-Fluorouracil Gencitabina Paclitaxel
Mínimo < 10%
Vincristina Vimblastina Bleomicina
Nivolumabe Trastuzumabe Tensirolimus
 Quadro: Potencial emetogênico dos fármacos antineoplásicos. Adaptado de NCCN, 2021.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
A fisiologia do processo emético induzida por fármacos antineoplásicos é bastante interessante e complexa. Destacam-se como atuantes
duas estruturas – uma central e uma periférica. A parte central atribuímos ao centro do vômito, uma estrutura localizada na medula que
recebe informações de outras estruturas próximas, como zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ). Já a via periférica é representada por
órgãos como estômago e o intestino, que são capazes de ser sensibilizados por fármacos e induzirem a êmese. Toda a comunicação
entre os mecanismos centrais e periféricos se dá via neurotransmissores, como a histamina, dopamina, serotonina, acetilcolina,
substância P e outros. Muitos fármacos são capazes de irritar as mucosas dos órgãos periféricos e promover a liberação desses
neurotransmissores. E são justamente esses que norteiam a utilização de medicamentos para o controle destes sintomas tão
inconvenientes aos pacientes.
A seguir, apresentaremos os fármacos antieméticos de destaque na prática clínica e suas principais características:
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H1
(Difenidramina, Prometazina, Dimenidrato, Hidroxizina, Cinarizina) Fármacos cujo mecanismo de ação está centrado em competir
com o neurotransmissor histamina pelos receptores H1. Esses são especialmente úteis, pois, além de auxiliar no controle de náuseas e
vômitos, também atuam frente às possibilidades de quadros alérgicos, de que falaremos a seguir.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS D2
(Bromoprida, Domperidona, Metoclopramida, Alizaprida e Trimetobenzamida) Também chamados de pró-cinéticos, estes fármacos
têm seu mecanismo de ação centrado em antagonizar os efeitos da dopamina na ZGQ e na periferia do organismo, inibindo o processo
emético e suavizando a motilidade gastrointestinal.
ANTAGONISTA DOS RECEPTORES 5-HT3
(Ondansetrona, Palonosetrona, Granisetrona, Tropizetrona e Dolasetrona) Fármacos que bloqueiam os receptores de serotonina do
tipo 5-HT3. Fármacos de destaque no tratamento da náusea e vômito induzido pela quimioterapia, com excelente controle frente à
utilização de fármacos antineoplásicos de risco moderado.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES NK1
(Aprepitanto, Fosaprepitanto, Netupitanto, Rolapitanto)
Estes fármacos promovem o bloqueio da substância P (ou neuropeptídeo P) em receptores NK1, reduzindo drasticamente os quadros de
náuseas e vômitos. São, atualmente, os mais eficazes no tratamento desse efeito adverso.
Os fármacos apresentados até o momento apresentam-se disponíveis para o uso parenteral e oral, e o seu racional de utilização se
baseia na capacidade do fármaco utilizado no tratamento oncológico causar êmese, como mostra a tabela.
Compreenda o impacto desses efeitos adversos no sucesso do tratamentooncológico, com foco na qualidade de vida dos pacientes.
NÁUSEAS E VÔMITOS NO TRATAMENTO ONCOLÓGICO
DIARREIA
Outro efeito adverso de enorme impacto na qualidade de vida e sucesso das terapias oncológicas são os quadros de diarreia. Todos nós
sabemos o quanto é importante o equilíbrio entre o que ingerimos e o que excretamos.
Manter um bom padrão de evacuação é importante na manutenção do balanço hídrico corporal e da concentração de importantes
eletrólitos como sódio, potássio e magnésio no organismo. Quadros diarreicos são capazes de levar pacientes a desidratação, perda de
apetite, perda de peso e intenso mal-estar.
Alguns fármacos quimioterápicos, como o Irinotecano, a Capecitabina e o 5-Fluorouracil, são capazes de estimular quadros diarreicos,
de diferentes formas. Esses fármacos podem desencadear quadros irritativos e inflamatórios nos intestinos, levando ao desbalanço entre
a secreção e a concentração de água local (sobrecarga osmótica), além de contribuírem para a disfunção da microbiota intestinal, efeitos
simultâneos que levam a quadros diarreicos. Para o tratamento dessa condição, estão disponíveis fármacos antidiarreicos, como os
apresentados a seguir.
Fármacos antidiarreicos
Formadores de bolo fecal Fármacos derivados opioides
Fármacos sequestradores de ácidos biliares Análogos da Somatostatina
 Atenção! Para visualizaçãocompleta da tabela utilize a rolagem horizontal
FORMADORES DE BOLO FECAL
Substâncias que absorvem a água, aumentando o volume e melhorando a consistência do bolo fecal.
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javascript:void(0)
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Exemplos: Carboximetilcelulose e Policarbofílica cálcica.
FÁRMACOS DERIVADOS OPIOIDES
Fármacos utilizados quando se faz necessário um intenso controle da diarreia ocasionada por medicamentos. Agem bloqueando os
receptores opioides que controlam a motilidade e a secreção intestinal, os receptores µ e receptores δ, respectivamente.
Exemplo: Loperamida, Difenoxina e Difenoxilato, Codeína, Racecadotrila.
FÁRMACOS SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
Fármacos que se ligam aos ácidos biliares e algumas toxinas bacterianas, levando à redução de quadros de diarreia.
Exemplos: Colesevelam, Colestiramina e Colestipol.
ANÁLOGOS DA SOMATOSTATINA
Fármaco utilizado como antagonista de somatostatina em quadros de diarreia secretora grave, mais relacionado a tumores que
secretam essa substância no pâncreas e no tubo gastrointestinal, refletindo em intensos quadros diarreicos.
Exemplo: Octreotida.
Neste contexto, faz-se importante a atenção multiprofissional, no qual o paciente seja acompanhado por diferentes especialistas, com
destaque aos profissionais nutricionistas, para o auxílio no tratamento não farmacológico e para evitar quadros de constipação. Sabemos
de antemão que esses podem causar distensão abdominal, dor, dificuldade de evacuação e lesões, como fissuras anais, além de
exacerbação de quadros hemorroidários.
DOR
A dor é uma experiência sensorial ou emocional desagradável, associada a um dano tecidual. Para entender melhor a dor, precisamos
falar de um fenômeno chamado nocicepção. Esse fenômeno consiste na transmissão de um sinal nervoso gerado em resposta a um
estímulo a receptores chamados nociceptores, localizados em terminações nervosas em todo o corpo (pele, órgãos internos etc.). Fatores
como temperatura (frio ou calor), estímulos químicos (diversas substâncias e até mesmo fármacos), além de pressões mecânicas, podem
estimular a liberação de mediadores (prostaglandinas, bradicinina, GABA, eletrólitos, histamina, entre outros), que estimulam nossos
nociceptores e iniciam o processo doloroso.
Imagem: Shutterstock.com
 Ilustração representando a transmissão do impulso doloroso.
Chamamos as moléculas capazes de estimular os nociceptores de mediadores inflamatórios, que se ligam, excitam os neurônios que
conduzem a informação de dor com maior frequência e rapidez. Conhecer esses receptores e os mediadores que os estimulam é
fundamental no tratamento desta condição, levando à possibilidade de bloqueio da interação do receptor com o ligante, proporcionando a
interrupção da dor.
As abordagens farmacológicas mais utilizadas consistem, de forma resumida, em duas metodologias principais: reduzir a disponibilidade
de um mediador ou antagonizar a ligação desses aos seus receptores.
 EXEMPLO
Para exemplificar esse processo, podemos destacar os anti-inflamatórios não esteroides (AINES), que diminuem a oferta do mediador
prostaglandina e os fármacos opioides, que antagonizam receptores endógenos, levando à diminuição da dor.
Muitos pacientes com câncer apresentam intensos quadros dolorosos no decorrer da doença. A dor é um sintoma multifatorial
absolutamente limitante para a qualidade de vida dos indivíduos que a experimentam. Sua origem pode ser dividida em dois grandes
grupos: na dor relacionada ao próprio tumor, seu tamanho e localização são responsáveis por este sintoma, como por exemplo
tumores que comprimem vértebras, nervos ou que promovam alterações morfofuncionais incapacitantes. Também existe outro tipo de dor
que muitos pacientes apresentam: a dor neuropática.
Dor relacionada ao próprio tumor
As dores relacionadas aos tumores são tratadas geralmente com opioides, que, dentre os fármacos eleitos para o tratamento da dor,
apresentam maior controle deste sintoma. Destacam-se em quadros mais leves a utilização de Tramadol e codeína, podendo, à medida
do avanço do sintoma, serem escolhidos fármacos com atividade mais intensa, como a morfina, metadona e a fentanila. Todos esses
fármacos agem bloqueando os diferentes receptores opioides, reduzindo as respostas nociceptivas, ou seja, as respostas dolorosas.
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Dor neuropática
Diversos grupos de quimioterápicos que vimos anteriormente promovem a dor neuropática induzida pela quimioterapia (NPIQ), como os
alcaloides da vinca, os taxanos, a talidomida, os inibidores de proteassoma e os compostos derivados de platina. Estes quadros
comprometem a eficácia do tratamento, podendo postergar os intervalos entre administrações, modificar protocolos, reduzir doses e até
levar à descontinuação.
 ATENÇÃO
Aqui, cabe uma atenção especial a um efeito adverso comum à classe de fármacos que atua no tratamento das dores do próprio tumor: a
constipação, relacionada a desconfortos e sensações dolorosas na região abdominal.
As dores podem ser dos tipos:
AGUDO
Quando se manifesta durante a infusão intravenosa.
CRÔNICO
Podendo ser evidenciada por até meses após o término do tratamento.
Fisiologicamente, sua origem ainda carece de explicações mais rebuscadas, mas a literatura científica já associa esta condição a
desbalanços eletrolíticos que levam à hiperexcitabilidade dos neurônicos que conduzem informações de dor. Estas evidências baseiam os
tratamentos disponíveis atualmente, como antidepressivos, anticonvulsivantes, bloqueadores de canais iônicos e formulações tópicas, os
quais são eficazes no controle dos sintomas.
Quanto aos anticonvulsivantes, a Gabapentina e a Pregabalina são dois fármacos orais análogos do neurotransmissor GABA (ácido
gama-aminobutírico) bastante utilizados nos quadros de dor neuropática. Esses fármacos agem de forma similar em receptores
gabaérgicos, reduzindo a excitabilidade neuronal e reduzindo o influxo de cálcio e de sódio nas células neuronais. Tais eventos
moleculares reduzem assim a condução de estímulos dolorosos. Esses dois fármacos apresentam excreção renal, devendo ser
administrados com cautela em pacientes nefropatas. Seus efeitos adversos mais comuns envolvem sonolência, tontura e fadiga.
Ainda relacionado a canais iônicos, o uso tópico de fármacos como cremes de capsaicina e lidocaína em formulações transdérmicas têm
se mostrado útil também ao longo dos anos, levando ao bloqueio de canais de sódio e reduzindo as sensações dolorosas.
 SAIBA MAIS
Fármacos como a duloxetina e a venlafaxina são antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina utilizadosno
tratamento de polineuropatias dolorosas, inclusive aquelas relacionadas à quimioterapia.
TOXICIDADE HEMATOLÓGICA
Por característica intrínseca à maioria dos mecanismos de ação, os quimioterápicos tendem a agir em células com intensa proliferação.
Isso seria perfeito para sua ação frente às células tumorais, entretanto, outras células, também com intensa proliferação, porém sadias,
acabam sofrendo os efeitos dos fármacos antineoplásicos.
Aqui, destacamos as células hematológicas, como as hemácias, as plaquetas e as células de linhagem granulocítica (especialmente os
neutrófilos). As células sanguíneas apresentam inúmeras funções indispensáveis para o organismo. Sua destruição pode levar a
distúrbios energéticos (hemácias), de coagulação (plaquetas) e de defesa (leucócitos) do organismo.
 SAIBA MAIS
Tempos atrás, as disfunções hematológicas eram solucionadas com transfusões de sangue, o que, além de ser limitado pela dependência
de doação compatível, ainda representava chances de complicações. Atualmente, temos disponível na prática clínica fatores de
crescimento e precursores das principais linhagens celulares que são impactadas pelos fármacos quimioterápicos, como a linhagem das
hemácias e dos neutrófilos.
Fármacos como a Eritropoetina e a Alfadarbepoetina estimulam o amadurecimento das hemácias, renovando-as em substituição
àquelas lesadas pela quimioterapia. Fármacos como a Filgrastima, Pegfilgrastima e Lipegfilgrastima exercem a mesma ação,
entretanto como precursores de outra linhagem, a de neutrófilos. Ainda estão em fase de testes os precursores de plaquetas, tendo os
pacientes que se encontram com população reduzida deste tipo de componente sanguíneo que realizar transfusões periódicas.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. O CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS É MUITO IMPORTANTE NO SEGMENTO DO TRATAMENTO
ONCOLÓGICO. SOBRE A ABORDAGEM FARMACOTERAPÊUTICA, É CORRETO AFIRMAR QUE:
A) Fármacos como a Gabapentina são úteis no controle desses sintomas.
B) Fármacos como a Octreotida são contraindicados no tratamento de náuseas e vômitos.
C) Fármacos como a Difenidramina, além de importante antiemético, ainda age frente a possíveis reações alérgicas.
D) Fármacos como a Metoclopramida e a Palonosetrona fazem parte da mesma classe antiemética.
E) O tratamento da náusea e vômito induzidos pela quimioterapia não exerce impacto positivo no tratamento oncológico.
2. MUITAS CÉLULAS SÃO AFETADAS PELA QUIMIOTERAPIA, SOBRETUDO AS CÉLULAS DO TECIDO
SANGUÍNEO. ASSINALE A ALTERNATIVA QUE APRESENTA A INFORMAÇÃO CORRETA SOBRE ESSA
MODALIDADE DE TOXICIDADE DOS TRATAMENTOS ONCOLÓGICOS:
A) O tratamento dessa condição é realizado apenas com transfusões de sangue.
B) A Eritropoetina é precursora da linhagem granulocítica.
C) A Pegfilgrastima pode ser utilizada frente quadros de plaquetopenia.
D) A Alfadarbepoetina é útil no tratamento da neutropenia pós-quimioterapia.
E) A plaquetopenia após tratamento oncológico pode exigir hemotransfusão para manejo.
GABARITO
1. O controle de náuseas e vômitos é muito importante no segmento do tratamento oncológico. Sobre a abordagem
farmacoterapêutica, é correto afirmar que:
A alternativa "C " está correta.
Os antagonistas dos receptores de histamina H1, como a Difenidramina, Prometazina, Dimenidrato, Hidroxizina e Cinarizina são
fármacos que, além de auxiliar no controle de náuseas e vômitos, também atuam frente a quadros alérgicos.
2. Muitas células são afetadas pela quimioterapia, sobretudo as células do tecido sanguíneo. Assinale a alternativa que
apresenta a informação correta sobre essa modalidade de toxicidade dos tratamentos oncológicos:
A alternativa "E " está correta.
O tratamento das complicações hematológicas obtidas com a quimioterapia obtém benefícios com a utilização de precursores de
linhagens celulares, como a Eritropoetina e Alfadarbepoetina para linhagens vermelhas e a Filgrastima e seus derivados para linhagem
granulocítica. Quando se faz necessário aumentar a população de plaquetas, ainda é preciso realizar transfusão de sangue, por não
termos disponível no mercado farmacêutico fator de crescimento para esta população de células.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Em nosso conteúdo, construímos uma trajetória bastante interessante sobre o tratamento farmacológico das doenças neoplásicas.
Como vimos, a terapia antineoplásica pode ser bastante diversa, passando por tratamentos pouco seletivos e repletos de efeitos
adversos, mas que também têm evoluído com o tempo e com os avanços da biologia molecular, levando-nos a tratamentos cada vez mais
promissores e seguros. Falamos sobre terapia-alvo e suas nuances, sobre os fármacos mais utilizados na prática clínica, como os
quimioterápicos, sobre os hormônios e suas aplicabilidades, além dos principais efeitos adversos da terapia.
Por último, foi possível fazer uma reflexão sobre o quão importante é estudar oncologia e o quanto esse conteúdo será importante em sua
formação.
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
GOODMAN et al. As bases farmacológicas da terapêutica. 13. ed. Porto Alegre: AMHG, 2018.
LEE, Y. T.; TAN, Y. J.; OON, C. E. Molecular targeted therapy: Treating cancer with specificity. European Journal of Pharmacology, v.
834, p. 188–196, 2018.
NCCN Guidelines. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis. Version 1,
2021.
RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
SALLUSTIO, B. C.; BODDY, A. V. Is there scope for better individualization of anthracycline cancer chemotherapy? British Journal
of Clinical Pharmacology, v. 87, n. 2, p. 295–305, 2021.
SANDRA E. FILIPPINI.; ANA VEGA. Breast cancer genes: beyond BRCA1 and BRCA2. Frontiers in Bioscience, v. 1, p. 1358–1372,
2013.
EXPLORE+
A cada dois anos, o Instituto Nacional do Câncer (INCA) publica a estimativa de casos novos de câncer no Brasil. O material faz uma
excelente análise demográfica sobre a doença e a distribuição dos casos em sexo, regiões geográficas, estados, dentre outras. Veja este
conteúdo acessando o material da Instituição – Estimativa 2020: incidência de câncer no Brasil.
CONTEUDISTA
João Raphael Leite Castello Branco Maia
 CURRÍCULO LATTES
https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files/media/document/estimativa-2020-incidencia-de-cancer-no-brasil.pdf
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