Tema 2 - Fármacos antiviróticos e antiparasitários

Prévia do material em texto

DESCRIÇÃO
Apresentação das características farmacológicas dos principais fármacos antiviróticos e
antiparasitários.
PROPÓSITO
Reconhecer as principais propriedades dos fármacos antivirais e antiparasitários,
conhecimento essencial para os profissionais de saúde no tratamento de diversas doenças,
como infecção por HIV, hepatite, influenza, amebíase, malária, leishmaniose, verminoses em
geral, tricomoníase, toxoplasmose e giardíase, garantindo assim uma farmacoterapia mais
segura e eficaz para cada paciente.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Identificar a Farmacologia dos principais fármacos antiviróticos
MÓDULO 2
Reconhecer as propriedades farmacológicas dos principais fármacos antiparasitários
INTRODUÇÃO
Neste conteúdo, abordaremos importantes propriedades farmacológicas dos antiviróticos e
antiparasitários, frequentemente utilizados no tratamento das infecções virais e parasitárias.
No primeiro módulo, abordaremos a replicação viral e todas as etapas do ciclo de vida
do vírus, além das principais diferenças entre as estruturas e as funções das proteínas virais e
humanas, uma vez que estas são utilizadas como alvo dos fármacos antivirais atualmente
disponíveis.
No segundo módulo deste conteúdo, discutiremos sobre as infecções parasitárias, que
também são frequentemente encontradas na população e consideradas um problema mundial
de saúde. Essas infecções são causadas por parasitas, que vivem no interior ou na superfície
de outro organismo (hospedeiro), sem contribuir para a sua sobrevida ou bem-estar, mas
quase sempre sendo dependentes metabolicamente.
No segundo módulo, discutiremos brevemente as principais infecções parasitárias, dentre elas
amebíase, malária, leishmaniose, verminoses em geral, tricomoníase, toxoplasmose e
giardíase, bem como a importância dos antiparasitários disponíveis na atualidade para tratar
essas infecções.
MÓDULO 1
 Identificar a Farmacologia dos principais fármacos antiviróticos
Antes de iniciarmos a discussão sobre as principais propriedades farmacológicas dos antivirais,
é necessário abordamos alguns conceitos importantes sobre os vírus, para entendermos onde
cada fármaco irá atuar.
VÍRUS
Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, que não possuem maquinaria metabólica
própria, dependendo, assim, de uma célula hospedeira, que disponibiliza uma maquinaria
completa para a sua replicação.
Os vírus são essencialmente constituídos de material genético (RNA ou DNA) de fita simples
ou dupla, acondicionado dentro de uma capa proteica, denominada capsídeo. Além disso,
alguns tipos também podem apresentar uma bicamada lipídica externa, denominada envelope,
composta de glicoproteínas codificadas pelo próprio vírus (Figura 1).
 Figura 1. Ilustração esquemática dos componentes da partícula viral.
Essas estruturas são essenciais na interação do vírus com os receptores da célula do
hospedeiro, facilitando sua entrada. Após a entrada do vírus na célula hospedeira, ocorre o
desencapsulamento do ácido nucleico viral e, em algumas situações, a integração do
material genético ao DNA da célula, seguido da síntese das enzimas virais e do novo
material genético viral (RNA ou DNA).
Além disso, há a síntese das proteínas estruturais, essenciais para a formação de novas
partículas virais, processo denominado maturação. Essas partículas infecciosas recém-
sintetizadas, liberadas das células do hospedeiro e de vida livre, são denominadas vírions.
 SAIBA MAIS
Dentre as enzimas virais frequentemente sintetizadas e essenciais para o processo da
replicação viral, destaca-se o papel da DNA-polimerase, responsável pela síntese de moléculas
de DNA. Vale ressaltar que os retrovírus possuem a enzima transcriptase reversa (também
denominada RNA polimerase DNA dependente), que sintetiza uma molécula de DNA a partir
do RNA viral, cópia de DNA que é integrada ao genoma do hospedeiro, seguido da geração
dos vírions.
Durante a etapa descrita anteriormente, faz-se necessária a disponibilização de nucleosídeos
trifosfatos (ribonucleosídeos trifosfatos para os vírus de RNA e de desoxirribonucleosídeos
trifosfatos para os vírus de DNA), que são incorporados em novos genomas virais pela
polimerase viral ou celular. Por fim, os vírions são liberados por brotamento ou até mesmo por
lise da célula do hospedeiro. Em algumas situações, como, por exemplo, nos herpes vírus, a
replicação inclui a destruição da célula hospedeira, o que leva ao aparecimento dos sintomas
da doença.
A FIGURA 2 MOSTRA O CICLO DE VIDA DO
RETROVÍRUS HIV NAS CÉLULAS CD4+ E DESTACA AS
SEGUINTES ETAPAS:
1) Fixação do vírus 2) Fusão da membrana viral (envelope) com a célula hospedeira 3)
Transcrição reversa 4) Integração do DNA do HIV 5) Transcrição gênica 6) Tradução das
proteínas (translação) 7) Montagem dos vírions 8) Maturação e eliminação dos vírions
infecciosos.
 Figura 2. Ciclo de vida do retrovírus HIV nas células CD4+.
As diferenças entre as enzimas virais descritas anteriormente e as humanas permitiram o
desenvolvimento de fármacos antivirais efetivos disponíveis atualmente. No entanto, conforme
já discutimos, os vírus se utilizam de muitos processos metabólicos da célula do
hospedeiro. Dessa forma, alguns fármacos não são suficientemente seletivos para evitar a
replicação viral sem induzir alterações ao hospedeiro e resultar em toxicidade.
Os agentes antivirais podem atuar potencialmente contra qualquer uma dessas etapas
descritas anteriormente. Atualmente, dispõe-se de terapia antiviral para os vírus de DNA,
dentre eles: herpes-vírus (causadores de aftas bucais, encefalite viral, infecções genitais,
catapora, herpes-zóster), vírus da hepatite B (HBV), papilomavírus (verrugas); para os vírus de
RNA: influenza A e B (gripe), retrovírus (HIV - vírus da imunodeficiência humana), vírus da
hepatite C (HCV) e o vírus sincicial respiratório (VSR).
Figura 3. Ilustração do vírus causador do HIV.
Figura 4. Ilustração do vírus sincicial respiratório (VSRO).
Considerando que os sintomas clínicos das infecções virais aparecem tardiamente no curso da
doença, momento em que a maioria das partículas virais já́ se multiplicaram, a administração
de fármacos que bloqueiam a replicação viral tem eficácia limitada. Da mesma forma, esses
fármacos não conseguem eliminar os vírus durante a fase latente no interior das células.
 VOCÊ SABIA
O período de latência é definido como o período em que o vírus permanece no organismo após
a infecção inicial sem provocar manifestações clínicas, mas é capaz de se reativar uma ou
mais vezes. Geralmente, no período de latência, não há detecção de partículas virais.
Ao longo deste conteúdo, também vamos observar que vários vírus podem apresentar
resistência à utilização do fármaco, que ocorre a partir da ausência ou alterações nas enzimas
virais (por exemplo, mutações na estrutura gênica da polimerase). Assim, em alguns
tratamentos, é necessário o uso de múltiplos fármacos, geralmente, de classes diferentes, para
que, no caso de mutantes resistirem a um, o outro ainda seja efetivo.
Também é preciso destacar que o nosso organismo possui uma resposta fisiológica, sendo
capaz de interromper a replicação viral com a ajuda dos linfócitos T citotóxicos, que
reconhecem e destroem as células produtoras de vírus, ou por meio de anticorpos, que se
ligam e inativam as partículas virais extracelulares. As vacinações preventivas destinam-se a
ativar estas defesas imunológicas específicas e são muito utilizadas atualmente.
PRINCIPAIS PROPRIEDADES
FARMACOLÓGICAS DOS ANTIVIRAIS
A partir de agora, começaremos a abordar as principais propriedades farmacológicas dos
antivirais, dividindo-os em grupos de acordo com o seu mecanismo de ação, conforme
ilustração na Figura 5.
 Figura 5. Os principais mecanismos de ação dos fármacos antivirais.
INIBIDORES DA FUSÃO VIRAL
O principal representante dessa classe é a Enfuvirtida.
 Figura 6. Estrutura química do Enfuvirtida.
A fixação do vírus à célula hospedeira requer a ligaçãodo complexo glicoproteico do envelope
viral ao receptor celular. Com o intuito de alterar essa ligação, a Enfuvirtida inibe a fusão do
HIV com a célula hospedeira, por meio de alterações na conformação da glicoproteína gp41
(que constitui o complexo glicoproteico gp160). Essas alterações impedem a ligação da gp41
ao receptor celular CD4, como já visto na Figura 2, que se repete agora para a sua melhor
compreensão.
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
A Enfuvirtida é um fármaco antirretroviral utilizado contra HIV.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Administra-se por meio de injeção subcutânea (SC) em associação a outros antirretrovirais,
principalmente, em situações em que o paciente é resistente a outras terapias anti-HIV.
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos adversos são semelhantes aos sintomas gripais, além de cefaleia, tontura, efeitos
gastrointestinais e reações de hipersensibilidade relacionadas à injeção SC.
INIBIDORES DA ENTRADA VIRAL
Estes fármacos são capazes de bloquear o uso de receptores presentes na superfície da célula
hospedeira que são utilizados como pontos de entrada pelo vírus.
 Figura 7. Ilustração de um antagonista ligado ao receptor.
Dentre eles, o Maraviroque é o antagonista do receptor de quimiocina (CCR5) – um
receptor presente na superfície celular que é sequestrado por algumas cepas de HIV
para ter acesso ao interior da célula hospedeira. Esse receptor, junto com a gp41, facilita a
entrada do HIV através da membrana da célula, por meio da ligação ao receptor celular CD4
(Figura 2).
 Figura 8. Estrutura química do Maraviroque.
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
É utilizado na terapia contra o HIV.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS RELEVANTES
O Maraviroque é bem absorvido por via oral e é biotransformado pela CYP450.
EFEITOS ADVERSOS
As alterações gastrointestinais e no Sistema Nervoso Central (SNC) são os efeitos adversos
mais comuns, mas, geralmente, é bem tolerado. Antes do início da terapia, deve-se comprovar
que o HIV se utiliza realmente do receptor CCR5 como local de ligação (e não um receptor
alternativo CXCR4), para que, de fato, o fármaco possa desempenhar seu efeito.
javascript:void(0)
CYP450
O citocromo P450 é uma superfamília de enzimas responsáveis por oxidar muitos fármacos,
tornando-os mais polares e hidrossolúveis. Deve-se ter atenção ao uso concomitante dos
fármacos indutores e inibidores do sistema citocromo P450.
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE
REVERSA ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS
(ITRNS)
Estes fármacos atuam como análogos a nucleosídeos, capazes de inibir a enzima transcriptase
reversa viral e impedir a replicação.
 Figura 9. Estrutura química da Zidovudina.
ZIDOVUDINA
Dentre os fármacos incluídos nesse grupo, destacamos a Zidovudina (AZT), primeiro
medicamento disponível para o tratamento de infecções pelo HIV. A Zidovudina, análoga à
Timidina, é fosforilada por enzimas da célula do hospedeiro, dando origem a um derivado
trifosfato. A incorporação deste derivado pela transcriptase reversa durante a síntese da cadeia
de DNA viral, no lugar do substrato natural, resulta no término da cadeia e assim inibe a
replicação do vírus.
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
O uso da AZT está associado ao aumento da sobrevida dos indivíduos infectados com HIV e a
diminuição da demência associada ao vírus. É capaz de reduzir a transmissão vertical
(infecção ou doença da mãe para o bebê) quando utilizada na mãe durante o trabalho de parto
e no bebê recém-nascido. Também é utilizada para a profilaxia em indivíduos expostos à
infecção por HIV.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS RELEVANTES
A AZT pode ser administrada por via oral e por infusão intravenosa (IV). Apresenta meia-vida
plasmática de uma hora, mas a meia-vida intracelular do derivado trifosfato é de três horas. É
bem distribuída (inclusive, na barreira hematoencefálica), sendo a maior parte do fármaco
metabolizada em glicuronídeos inativos no fígado, somente 20% é eliminado em sua forma
ativa na urina.
OUTROS FÁRMACOS ANÁLOGOS
NUCLEOSÍDICOS
ALÉM DA AZT, OUTROS FÁRMACOS APROVADOS
TAMBÉM ESTÃO INSERIDOS NESTE GRUPO, DENTRE
ELES:

LAMIVUDINA
(análogo da citosina)
TENOFOVIR
(análogo da adenosina)


ABACAVIR
(análogo da guanosina)
ESTAVUDINA
(análogo da timidina)


ENTRICITABINA
(análogo fluorado da Lamivudina – meia-vida intracelular longa > 24 horas), Didanosina
TELBIVUDINA
(análogo da timidina)


ADEFOVIR
(análogo da adenosina)
ENTECAVIR
(nucleosídeo da guanosina)

 VOCÊ SABIA
Cerca de 5% dos pacientes que utilizam o Abacavir apresentam reação de hipersensibilidade,
caracterizada por febre, urticária, sintomas GI, mal-estar e angústia respiratória.
A SEGUIR, CONFIRA A ESTRUTURA QUÍMICA DOS
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA
ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS (ITRNS):
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
O uso terapêutico dessa classe de fármacos se destaca no tratamento do HIV – Lamivudina,
Tenofovir, Abacavir, Estavudina, Entricitabina Didanosina e a Telbivudina – e por apresentar
atividade contra o vírus da hepatite B (HBV) – Adefovir, Entecavir, Lamivudina, Tenofovir e a
Telbivudina. A Lamivudina, administrada nas últimas quatro semanas de gestação, tem sido
utilizada para prevenção da transmissão vertical do HBV.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Diferentemente da AZT, alguns destes fármacos são eliminados inalterados na urina, e assim,
deve-se atentar à administração deles em pacientes com disfunção renal (realizar ajuste de
dose) e em uso concomitante com outros fármacos nefrotóxicos.
EFEITOS ADVERSOS DOS ITRNS
Vários efeitos adversos dos ITRNs estão associados à inibição da DNA-polimerase
mitocondrial em certos tecidos, que incluem cefaleia, alterações gastrointestinais (dor
abdominal, náusea e êmese), anemia, neutropenia, insônia, tontura, toxicidade hepática e
acidose lática. A nefrotoxicidade é a reação adversa mais comum observada em pacientes que
utilizam o Adefovir. Além disso, o Adefovir pode aumentar os níveis de Tenofovir por meio de
competição pela secreção tubular, e o uso concomitante destes deve ser evitado.
 ATENÇÃO
Vale ressaltar que alguns indivíduos podem apresentar resistência com o uso prolongado da
AZT, devido à possibilidade de mutação do vírus, diminuição da formação do derivado
trifosfato, aumento da carga viral e redução da resposta imunológica do hospedeiro. Além
disso, existe a possibilidade da resistência cruzada entre os fármacos deste grupo; o uso
simultâneo deles é contraindicado. Por exemplo, a AZT e a Estavudina são análogas da
Timidina, possuem mecanismos de ação semelhantes e, por isso, não devem ser usadas
juntas.
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA
NÃO ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS (ITRNNS)
Os fármacos incluídos neste grupo também são capazes de inibir a enzima transcriptase
reversa, mas não são análogos nucleosídicos. Os ITRNNs atualmente disponíveis são a
Nevirapina, Efavirenz, Delavirdina e a Rilpivirina. A seguir, confira a estrutura química dos
ITRNNs:
Esses compostos apresentam uma heterogeneidade química e são capazes de se ligar
seletivamente à enzima transcriptase reversa próxima ao sítio catalítico, induzindo uma
modificação de conformação e a inativação enzimática (Figura 10).
 Figura 10. Mecanismo de ação dos Inibidores da transcriptase reversa não análogos
de nucleosídeos (ITRNNs).
DIFERENTES DOS ITRNS, ESTES FÁRMACOS NÃO
NECESSITAM DE ATIVAÇÃO (FOSFORILAÇÃO) POR
ENZIMAS CELULARES.
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
Normalmente, são utilizados em combinação com outros antirretrovirais para o tratamento do
HIV em adultos e crianças. A Nevirapina pode ser utilizada para reduzir a transmissão vertical
do HIV, quando utilizada em mulheres no início do trabalho de parto e no neonato.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS RELEVANTES
A Nevirapina apresenta boa biodisponibilidade oral e ampla distribuição, inclusive no Sistema
Nervoso Central, placenta e leite materno. Sofre metabolização hepática e excreção renal.
O Efavirenz é administrado por via oral, uma vez ao dia, pois apresenta uma alta meia-vida
plasmática (40 a 55 horas).Deve ser administrado em jejum para diminuir os efeitos adversos,
dentre eles, insônia, tontura, depressão, mania, pesadelos e sintomas psicóticos, que,
normalmente, desaparecem em poucas semanas, mas podem exigir a interrupção do
tratamento. Deve ser evitado em gestantes por ser teratogênico, em particular no primeiro
trimestre de gestação.
A absorção da Rilpivirina é dependente da presença do alimento e do pH. Dessa forma, o
fármaco só deve ser administrado na presença de alimentos. O tempo de meia-vida de
eliminação da Rilpivirina é longo, o que permite uma única dose diária. Já a Delavirdina
raramente é utilizada, pois precisa ser administrada por via oral três vezes ao dia, além de
aumentar as concentrações plasmáticas dos inibidores de protease.
 ATENÇÃO
 Figura 11. Estrutura química da Etravirina.
É importante destacar que os fármacos Nevirapina, Efavirenz, Delavirdina e Rilpivirina podem
induzir, inibir e ser substrato das enzimas hepáticas do citocromo P450, que podem culminar
em diversas interações farmacológicas. Além disso, é frequente os pacientes apresentarem
resistência cruzada durante a utilização dos ITRNNs. Nesse sentido, atualmente, tem-se
desenvolvido novos ITRNNs de segunda geração, dentre eles, a Etravirina, ativo contra várias
cepas de HIV resistentes a ITRNNs de primeira geração. A Etravirina deve ser administrada
com alimentos para aumentar a exposição sistêmica.
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos adversos comuns aos fármacos deste grupo incluem reações de hipersensibilidade,
exantema cutâneo, alterações gastrointestinais e hepatotoxicidade fatal (associado ao uso da
Nevirapina).
EXANTEMA CUTÂNEO
Erupção, geralmente, avermelhada, que aparece na pele devido à dilatação dos vasos
sanguíneos ou inflamação. Sua causa pode ser infecciosa, alérgica, tóxica, física etc.
INIBIDORES DE INTEGRASE VIRAL
Estes fármacos, como o Raltegravir, Dolutegravir e o Elvitegravir, impedem a incorporação
do DNA viral ao genoma da célula do hospedeiro.
 Figura 12. Estrutura química dos inibidores de integrasse viral.
javascript:void(0)
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
Eles inibem a integrase do HIV durante a replicação viral (Figura 15), e são utilizados na
terapia combinada para o tratamento de infecções causadas pelo HIV, reservados
principalmente para os pacientes resistentes a outras terapias antirretrovirais.
 Figura 13. Integração do DNA do HIV ao DNA do hospedeiro, e o efeito anti-HIV do
inibidor da integrase Raltegravir.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
O Elvitegravir está disponível em associação de doses fixas (comprimido único) contendo
Tenofovir, Entricitabina e Cobicistate (fármaco potencializador farmacocinético, capaz de
inibir as enzimas CYP3A, bem como certas proteínas de transporte intestinais),
associação que deve ser administrada com alimentos.
 VOCÊ SABIA
Os fármacos Raltegravir, Dolutegravir e o Elvitegravir estão sujeitos a interações de quelação
com íons metálicos presente nos antiácidos, resultando em redução significativa da sua
biodisponibilidade. Esse fenômeno é possível devido à presença do grupamento dicetoácido na
estrutura dos fármacos. O quelato formado entre os inibidores de integrase e íons metálicos é
exemplificado na imagem. A orientação é espaçar as administrações desses fármacos com o
uso dos antiácidos. Além disso, alguns pacientes podem apresentar resistência devido à
presença de mutações no gene da integrase, no entanto, esses ainda podem ser suscetíveis
ao Dolutegravir.
 Figura 14. Estrutura esquemática do quelato formado entre o Raltegravir e íons Mg2+.
EFEITOS ADVERSOS
Os inibidores de integrase viral são, geralmente, bem tolerados, tendo as alterações
gastrointestinais e metabólicas como os principais efeitos adversos.
INIBIDORES DA PROTEASE (IPS)
Durante a replicação viral do HIV e em muitas outras infecções virais, o RNAm é traduzido em
poliproteínas bioquimicamente inertes. Essas poliproteínas precisam ser clivadas por
proteases, presentes exclusivamente nos vírus, convertendo-as em várias enzimas
(transcriptase reversa, protease e integrase) e proteínas estruturais, essenciais para o
processamento e montagem de novos vírions. Nesse sentido, os fármacos deste grupo atuam
como inibidores destas proteases, inibindo a maturação das partículas virais, que resultam na
produção de vírions não infecciosos. Ao contrário dos ITRNs, os IPs também não necessitam
de ativação intracelular (fosforilação).
Dentre os fármacos disponíveis, atualmente e inseridos neste grupo, destacam-se:
Saquinavir
Darunavir
Indinavir
Ritonavir
Lopinavir
Atazanavir
Tipranavir
Amprenavir
Fosamprenavir (pro-fármaco do Amprenavir)
Boceprevir
Telaprevir
Vamos estudar agora sobre alguns deles e conhecer a estrutura química dos inibidores da
protease:
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
Infecção do HIV: O uso em associação dos IPs, como o Saquinavir, Lopinavir, Amprenavir
e o Fosamprenavir, com os inibidores da transcriptase reversa transformou o tratamento
anti-HIV. O Ritonavir e o Atazanavir são antirretrovirais recomendados para uso em
mulheres grávidas. O Tipranavir é frequentemente utilizado em pacientes que
apresentaram resistência múltipla a outros IPs. O Darunavir está aprovado para o
tratamento inicial de pacientes infectados com HIV, bem como para pacientes resistentes
a outros IPs.
Tratamento do vírus da hepatite C (HCV): O Boceprevir e Telaprevir são indicados para o
tratamento de hepatites causadas pelo HCV.
 Figura 15. Ilustração do vírus da hepatite C.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
O exemplo mais clássico é o Ritonavir, administrado por via oral, apresenta alta
biodisponibilidade, que aumenta com a ingestão de alimentos, e é capaz de ligar e inativar as
proteases do HIV-1 ou HIV-2. É principalmente eliminado nas fezes. Por ser um potente inibidor
da CYP3A (reforçador farmacocinético), o Ritonavir é frequentemente utilizado em dosagens
baixas associado a outro IP, para aumentar a biodisponibilidade e potencializar a ação deste
segundo IP, como, por exemplo, o Lopinavir.
O Atazanavir também é administrado por via oral com alimentos, com objetivo de aumentar
sua absorção e biodisponibilidade. No entanto, sua administração deve ser afastada de
bloqueadores H2 e realizada uma hora antes ou depois de antiácidos. O Atazanavir é
eliminado, principalmente, na bile.
O Boceprevir e o Telaprevir são administrados por via oral (a absorção aumenta se
administrado com alimento), sendo constantemente associados a Interferonas e Ribavirina
(que discutiremos adiante) para aumentar as taxas de resposta e como tentativa de diminuir a
resistência viral, que ocorre com frequência quando usados como monoterapia (devido ao
acúmulo de mutações no gene da protease).
A biodisponibilidade oral do Saquinavir e do Tipranavir é baixa devido ao metabolismo de
primeira passagem, portanto, esses medicamentos devem sempre ser administrados em
combinação com o Ritonavir. O Indinavir também deve ser administrado com o Ritonavir ou
durante o jejum, ou ainda com uma refeição leve e com baixo teor de gordura. Como o
Darunavir é metabolizado pela CYP3A4, a administração concomitante de fármacos que
induzem as enzimas CYP3A4 está contraindicada.
Efeitos adversos: De forma geral, conforme descrito, os IPs apresentam um forte potencial de
interação com outros fármacos, uma vez que são fortes inibidores e parcialmente
biotransformados pela enzima CYP3A. Os principais efeitos adversos deste grupo incluem
náusea, êmese, dor abdominal, alterações sanguíneas, parestesia, efeitos sobre o SNC, assim
como risco de hiperglicemia, resistência à insulina, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. A
administração prolongada dos IPs também resulta em uma redistribuição de gordura
característica, incluindo perda desta nas extremidades, acúmulo no abdome e na base do
pescoço (popularmente denominado como “corcunda de búfalo”). O Indinavir já não é
amplamente prescrito devido a diversos efeitos adversos, como nefrotoxicidade. Figura 16. Ilustração da “corcunda de búfalo”.
INIBIDORES DA DNA-POLIMERASE VIRAL
O principal exemplo deste grupo é o Aciclovir, análogo da guanosina, protótipo dos anti-
herpéticos. Estes fármacos são convertidos a monofosfato nas células infectadas pela timidina
quinase viral, e através das quinases presentes no hospedeiro é convertido em di e trifosfato.
Na sua forma ativa de trifosfato, são capazes de inibir a DNA-polimerase viral, serem
incorporados ao DNA, interromper a cadeia nucleotídica e, assim, a replicação viral.
 Figura 17. Estrutura química do Aciclovir.
O mecanismo de ação do Aciclovir é apresentado a seguir. Observe que, na parte A, o Aciclovir
é fosforilado por enzimas virais e celulares até sua forma ativa trifosfato (pppACV). A parte B da
figura mostra que o trifosfato de aciclovir é capaz de inibir a DNA polimerase do herpes-vírus.
Alguns fármacos deste grupo inibem diretamente a DNA-polimerase viral, como o Cidofovir,
análogo nucleotídico da citosina, cuja fosforilação não depende de enzimas virais ou celulares
e, portanto, mantêm sua atividade contra as cepas resistentes ao Aciclovir (que ocorrem por
alterações na timidina quinase viral).
Outros fármacos incluídos neste grupo são: Penciclovir (administrado apenas topicamente),
Fanciclovir (pró-fármaco, convertido a Penciclovir), Valaciclovir (rapidamente convertido em
Aciclovir após administração oral, apresentando maior biodisponibilidade), Foscarnete,
Ganciclovir, Valganciclovir e o Sofosbuvir. A seguir, exemplos de inibidores da DNA-
polimerase viral.
Indicação terapêutica: Os herpes-vírus simples tipos 1 e 2 (HVS1 e HVS2), o vírus varicela-
zóster (VVZ) e algumas infecções pelo vírus Epstein-Barr são sensíveis ao Aciclovir e seu uso
mais comum é no tratamento contra infecções por herpes genitais. Vale ressaltar que esses
fármacos inibem a replicação, mas não apresentam efeito na latência. Penciclovir, Fanciclovir e
Valaciclovir apresentam a mesma indicação terapêutica do Aciclovir.
 Figura 18. Vírus varicela-zóster (VVZ).
 SAIBA MAIS
O Cidofovir, Foscarnete, Ganciclovir e o Valganciclovir (pró-fármaco do Ganciclovir)
apresentam a mesma indicação terapêutica do Aciclovir, mas também possuem indicação
clínica para a infecção do Citomegalovírus (CMV) em pacientes imunocomprometidos e na
profilaxia do CMV em pacientes transplantados. São utilizados em infecções graves como
retinite (podem ser administrados por via intravítrea), colite, esofagite e pneumonite causadas
pelo CMV. O Sofosbuvir é indicado para o tratamento da hepatite C crônica em associação
com a Interferona-α peguilada e a Ribavirina (discutiremos esses fármacos adiante). Os
principais efeitos colaterais consistem em fadiga e cefaleia.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS RELEVANTES
O Aciclovir pode ser administrado por via oral, por via IV (intravenosa – para o tratamento da
encefalite, infecção neonatal e infecções graves por HSV ou VZV) ou de forma tópica
(principalmente em lesões herpéticas). Após a administração oral, 20% da dose é absorvida e
amplamente distribuída, inclusive no líquido cefalorraquidiano (LCR), além de se concentrar no
leite materno. É parcialmente biotransformado em um produto inativo e sofre eliminação renal.
A infusão IV lenta reduz o risco de intoxicação em casos de disfunção renal.
 SAIBA MAIS
O Sofosbuvir pode ser administrado por via oral. O Cidofovir pode ser utilizado de forma
intravenosa, em gel tópico aplicado diretamente na lesão. O Penciclovir oral possui baixa
biodisponibilidade, no entanto, o Fanciclovir é bem absorvido por via oral e é rapidamente
convertido em Penciclovir após a absorção. A biodisponibilidade oral do Ganciclovir é baixa,
por outro lado, as doses orais do pro-fármaco Valganciclovir são bem absorvidas e
hidrolisadas rapidamente a Ganciclovir. O Ganciclovir pode ser administrado de forma
intravenosa e a partir de implantes de liberação retardada intraocular.
EFEITOS ADVERSOS
Dentre os efeitos adversos destes fármacos, comuns também ao Aciclovir, destacam-se as
alterações gastrointestinais, cefaleia e alterações dermatológicas. O Ganciclovir e o Cidofovir
são carcinogênicos, embriotóxicos e teratogênicos em animais de laboratório. Em estudos pré-
clínicos, o Foscarnete provocou lesão cromossômica, e assim, o risco destas lesões na
gravidez não é descartado. Dentre os principais efeitos adversos dos inibidores da DNA-
polimerase viral, destacam-se: nefrotoxidade (o Cidofovir é contraindicado para pacientes com
insuficiência renal preexistente, e, em muitos casos, precisa ser coadministrado com
Probenecida), alterações sanguíneas (mielossupressão e neutropenia) e problemas oculares.
PROBENECIDA
A Probenecida inibe um transportador de ânions no túbulo proximal, portanto, diminui a
excreção do Cidofovir.
INIBIDORES DA NEURAMINIDASE VIRAL
A neuraminidase viral é uma proteína transmembrana do vírus influenza.
javascript:void(0)
Conforme já discutido, os vírions recém-replicados escapam da célula do hospedeiro por
brotamento, que ocorre pela ação da neuraminidase viral, inserida na membrana celular do
hospedeiro para liberar os vírions recém-sintetizados. Na ausência da neuraminidase ou com
sua inibição, o vírus permanece fixado e é incapaz de se disseminar para outras células. Dessa
forma, os inibidores da neuraminidase viral impedem que os vírus escapem das células
infectadas e ocorra sua disseminação de célula a célula (Figura 19).
 Figura 19. Mecanismo de ação dos fármacos utilizados contra a infecção por influenza.
Dentre os fármacos incluídos neste grupo, análogos do ácido siálico, destacam-se o Zanamivir
e o Oseltamivir.
 Figura 20. Estrutura química do Zanamivir e Oseltamivir.
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
Tanto o Zanamivir quanto o Oseltamivir são ativos contra os vírus influenza A e B (vírus da
gripe), utilizados nos estágios iniciais da infecção. Vale destacar que a imunização contra o
vírus influenza A é a abordagem preferencial. Contudo, os antivirais são usados quando os
pacientes são alérgicos à vacina, em casos de surto ou em populações suscetíveis (por
exemplo, residentes em asilos). Se administrados 24 a 48 horas após o início dos sintomas, há
uma redução da duração destes, da eliminação e da transmissão do vírus, bem como da taxa
de complicações, como pneumonia, asma, hospitalização e mortalidade.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
O Zanamivir é disponível como pó para inalação, administrado diretamente nas vias
respiratórias, e o Oseltamivir é um pró-fármaco, disponível como preparação oral. Ambos são
eliminados inalterados na urina.
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos adversos mais frequentes quando administrados por via oral incluem desconforto
gastrointestinal, náuseas, dispepsia e diarreia (que podem ser aliviados pela ingestão de
alimentos). Devido ao risco de broncoespasmo, o uso do Zanamivir é contraindicado em
indivíduos com asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
 SAIBA MAIS
De forma interessante, também foi observado que alguns indivíduos são resistentes à terapia
com estes fármacos, uma vez que apresentam mutações no gene da enzima neuraminidase.
De forma benéfica, esses indivíduos são frequentemente menos infectantes e virulentos do que
o tipo de vírus selvagem (que expressam normalmente a neuraminidase).
INIBIDORES DE DESMONTAGEM DO CAPSÍDEO
VIRAL
Os fármacos deste grupo bloqueiam a proteína viral M2 (canal de prótons), que culmina no
bloqueio do influxo de prótons no interior do vírus, essencial para a desmontagem da partícula
viral (também denominado desencapsulamento) e para a entrada do RNA viral no núcleo do
hospedeiro (Figura 21).
 Figura 21. Ciclo de replicação viral do Influenza e os locais de ação de diversos agentes
antivirais.
Dessa forma, há o bloqueio da replicação viral. Dentre eles, destacam-se a Amantadina e a
Rimantadina (derivado α-metil da Amantadina, 4-10 vezes mais ativa que a Amantadina).
 Figura 22. Estrutura química da Amantadina e Rimantadina.INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
Amantadina e Rimantadina são fármacos ativos exclusivamente sobre as infecções por
influenza A, utilizados como profiláticos antes do aparecimento dos sintomas. De forma
interessante, a Amantadina também é um fármaco anti-Parkinson, provavelmente, devido aos
efeitos do fármaco sobre os canais iônicos do hospedeiro.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Estes fármacos são bem absorvidos após administração oral. A Amantadina é distribuída por
todo o organismo, penetra facilmente no SNC, atinge altos níveis nas secreções e parte do
fármaco é eliminado inalterado no rim (atenção ao utilizar este fármaco em pacientes com
disfunção renal, pois é preciso diminuir a dose). A Rimantadina não ultrapassa a barreira
hematoencefálica e os seus metabólitos hepáticos são eliminados pelos rins.
EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES
Tonturas, insônia, fala arrastada e dificuldade de concentração, associados ao SNC, são os
efeitos adversos mais comuns do uso da Amantadina. Efeitos adversos mais graves podem
incluir alucinação, agitação e convulsão. A Rimantadina apresenta menos destes efeitos
adversos e, por isso, ela é mais aceita na prática clínica. No entanto, ambos os fármacos
causam intolerância gastrointestinal (GI) e devem ser usados com cautela em gestantes e
lactantes. Devido à constante resistência que os pacientes apresentam a esta terapia
(alterações na proteína viral M2), estes fármacos atualmente não são recomendados para o
tratamento ou a profilaxia da influenza A, substituídos em grande parte pelos inibidores da
neuraminidase.
IMUNOGLOBULINAS
As preparações de imunoglobulinas possuem anticorpos direcionados contra o envelope viral,
podem “neutralizar” vários vírus e evitar sua ligação com as células do hospedeiro. Dentre as
imunoglobulinas aprovadas, está o Palivizumabe, anticorpo monoclonal humanizado,
direcionado contra a proteína de superfície F do vírus sincicial respiratório (VSR).
 Figura 23. Mecanismo de ação do Palivizumabe.
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
É indicado no tratamento do VSR, sendo capaz de induzir imunização passiva específica
contra o VSR em lactentes e crianças de alto risco.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Palivizumabe é administrado por via intramuscular (IM).
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos incluem febre e distúrbios gastrointestinais.
 Figura 24. Interferona.
INTERFERONAS (IFN)
As Interferonas são proteínas sintetizadas pela célula do hospedeiro infectada, que induzem a
modulação das respostas imunológicas contra antígenos virais, reforçando as defesas do
hospedeiro. Há pelo menos três tipos de Interferonas: α, β e γ. Atualmente, essas proteínas já
são sintetizadas comercialmente por tecnologia de RNA recombinante. Após a liberação
dessas proteínas, acredita-se que ocorra uma maior síntese de enzimas que inibem a tradução
do RNAm nas proteínas virais, interrompendo, assim, a replicação viral. Apresentam amplo
espectro e atuam sobre a maioria dos vírus in vitro.
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
A IFN-α-2a pode ser utilizada no tratamento das infecções por hepatite B crônica e nos
sarcomas de Kaposi (em pacientes com HIV). A IFB-α-2b pode ser utilizada no tratamento da
hepatite B e C.
 Figura 25. Ilustração 3D da estrutura do IFN-α-2a.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
São administradas por via SC (subcutânea) ou IM (intramuscular), pois possuem meia-vida
curta (2-4 horas). No entanto, as preparações conjugadas com polietilenoglicol (Peginterferona)
apresentam um maior tempo de meia-vida, devido ao retardo da absorção local e à diminuição
de sua eliminação. Não ultrapassam a barreira hematoencefálica.
EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES
Os efeitos adversos mais comuns incluem febre, calafrios, cefaleia e mialgia, sintomas
semelhantes aos da síndrome gripal, que ocorrem frequentemente 6 horas após a
administração do fármaco, mas tendem a desaparecer com a administração contínua. A
depressão da medula óssea, erupções cutâneas e alopecia também podem ocorrer. As
contraindicações para a terapia com as Interferonas incluem disfunção hepática, doença
autoimune, histórico de arritmia cardíaca e não devem ser administradas durante a gravidez.
RIBAVIRINA
A Ribavirina é um análogo sintético da guanosina que inibe seletivamente a síntese de DNA,
RNA e proteínas virais em células hospedeiras infectadas. Ela é inicialmente fosforilada e o
trifosfato de ribavirina é capaz de inibir a formação de trifosfato de guanosina (GTP),
bloqueando a replicação viral, como já foi visto anteriormente e, agora, pode ser revisto na
Figura 21.
 Figura 26. Estrutura química da Ribavirina.
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
A Ribavirina tem sido utilizada para tratar adolescentes e crianças imunodeprimidas com
bronquiolite ou pneumonia graves causadas pelo VSR (administrada na forma de aerossol) e é
eficaz contra a hepatite C crônica quando usada em combinação com a Peginterferona IFN-α.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Pode ser administrada por via oral (a absorção é aumentada se ingerida com alimento
gorduroso) e por via inalatória. O fármaco e seus metabólicos são eliminados na urina.
EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES
Apresentam muitos efeitos colaterais, como dor de cabeça, cansaço, anemia, hemólise,
aumento de bilirrubina e dor muscular. A Ribavirina é contraindicada durante a gestação por ser
teratogênica e embriotóxica. Os profissionais de saúde e as gestantes devem ser protegidos
contra a exposição extensa à inalação.
IMIQUIMODE
O Imiquimode, disponível para aplicação tópica, é um modificador da resposta imune e parece
potencializar a produção do interferon.
 Figura 27. Estrutura química do Imiquimode.
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA
O Imiquimode demonstrou ser eficaz no tratamento tópico das verrugas genitais externas e
perianais causadas pelo papilomavírus humano (HPV).
 Figura 28. Papilomavírus humano (HPV).
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
O creme de Imiquimode está disponível nas concentrações de 2,5%, 3,75% e 5%, aplicado a
lesões genitais ou perianais 3 vezes por semana até a resolução das verrugas.
EFEITOS ADVERSOS
As reações cutâneas constituem os efeitos colaterais mais comuns, porém, geralmente,
reduzem em algumas semanas após o início da terapia.
Em relação ao tratamento da infecção por HIV, atualmente, uma série de combinações de
fármacos antirretrovirais são utilizadas para bloquear de forma máxima e durável a replicação
do vírus em diferentes partes do ciclo viral.
 Figura 29. Locais de ação dos fármacos antirretrovirais no ciclo de vida do HIV.
Essas combinações possuem como objetivo restabelecer e preservar a função imunológica do
paciente, melhorar a qualidade de vida e reduzir a morbidade e a mortalidade. Esse regime é
denominado tratamento antirretroviral altamente ativo (ou HAART, do inglês highly active
antiretroviral therapy) e, em geral, utiliza-se a associação de dois representantes do grupo
ITRNs, associado a um ITRNNs ou aos IPs. Os parâmetros utilizados para a escolha destes
fármacos nesta terapia serão discutidos no vídeo ao final deste módulo.
 Figura 30. Tratamento antirretroviral altamente ativo.
Conforme já discutido neste material, diversos fármacos apresentam dupla atividade contra o
HBV e o HIV e, muitas vezes, são utilizados como parte de um esquema terapêutico para
pacientes coinfectados. No entanto, vale destacar que a suspensão ou a interrupção desses
medicamentos pode levar a um agravamento da hepatite, podendo ser até fatal.
TRATAMENTO COMBINADO PARA O HIV
Descrição do tratamento em combinação de doses fixas para o HIV, denominado como terapia
antirretroviral altamente ativa (HAART).
VERIFICANDO O APRENDIZADO
MÓDULO 2
 Reconhecer as propriedades farmacológicas dos principais fármacos antiparasitários
 Figura 31: Ilustração da Giárdia, protozoário intestinal.
Neste módulo, abordaremos os principais aspectos relacionados à Farmacologia das infecções
parasitárias. Dentre os parasitas responsáveis por uma alta incidência de doenças em
humanos, destacaremos os:
PROTOZOÁRIOSMicrorganismos causadores da malária, doença de Chagas, toxoplasmose, giardíase,
amebíase, leishmaniose e tripanossomíase.

HELMINTOS
Causadores das verminoses.
Da mesma forma como discutido na Farmacologia dos antivirais no Módulo 1, os
antiparasitários também possuem como objetivo alterar alvos específicos na estrutura ou em
vias metabólicas presentes exclusivamente nos parasitas. Neste sentido, discutiremos
inicialmente algumas características das interações entre os parasitas-hospedeiros e, em
seguida, abordaremos o tratamento específico para cada grupo de doenças.
FÁRMACOS TRIPANOSSOMICIDAS
Os tripanossomos são patógenos protozoários flagelados, causadores da doença do sono na
África (Trypanosoma brucei) e a doença de Chagas (Trypanosoma cruzi) na América Central e
do Sul.
 Figura 32. Trypanosoma cruzi.
Veja no quadro abaixo as características das principais patologias causadas pelos
tripanossomos:
Doença do sono Doença de chagas
Transmissão: A doença é
transmitida pela mosca tsé-tsé.
Sintomas: É caracterizada por um
estágio inicial (inchaço dos
nódulos linfáticos, mal-estar,
hepatoesplenomegalia), seguido
da invasão ao SNC, inflamação no
cérebro e medula espinhal,
associado a quadros de letargia,
distúrbios extrapiramidais e
colapso neurológico progressivo.
Se não tratada, pode ser fatal.
Principais fármacos: Suramina,
Pentamidina, Melarsoprol e a
Eflornitina, no entanto, todos
apresentam elevada toxicidade.
Transmissão: A transmissão se dá por meio
das fezes contaminadas do barbeiro
depositadas sobre a pele da pessoa. A
transmissão também pode se dar de mãe para
filho durante a gravidez e por transfusão de
sangue contaminado com o parasita. Alimentos
ou bebidas contaminadas com as fezes do
barbeiro também podem desencadear a
infecção.
Sintomas: Como sinais de porta de entrada, o
indivíduo pode apresentar o sinal de Romaña.
Dentre os sintomas estão: febre, dores
musculares, epigastralgia (dor de estômago),
dor abdominal, hepatoesplenomegalia,
exantemas (manchas rosadas na pele),
icterícia, hipertrofia e dor ganglionar (ínguas),
taquicardia, dispneia, tosse, cefaleia, vômito,
sonolência e palidez, alterações cardíacas.
Apesar da extensa lista de sintomas, muitos
portadores do T. cruzi permanecem anos (ou
até décadas) na forma
assintomática/indeterminada da doença.
Principais fármacos: Embora não sejam
completamente efetivos, os fármacos
Nifurtimox, Benznidazol, capazes de produzir
radicais tóxicos ao parasita, e a Eflornitina são
utilizados no tratamento da doença de Chagas.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
SINAL DE ROMAÑA
javascript:void(0)
O chamado sinal de Romaña é o nome dado à lesão inflamatória com edema e eritema no
local da picada, causando o chagoma de inoculação.
A SEGUIR, VEJA EXEMPLOS DE FÁRMACOS
TRIPANOSSOMICIDAS:
VEREMOS AS CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
DE ALGUNS DESSES FÁRMACOS:
SURAMINA
A Suramina é utilizada no primeiro estágio da doença do sono, e é capaz de inibir as principais
enzimas parasitárias envolvidas no metabolismo, induzir a destruição das organelas, e eliminar
os parasitas da circulação em um curto intervalo de tempo.
Aspectos farmacocinéticos: É administrada por infusão IV, apresenta meia-vida de
eliminação longa (> 40 horas), e é excretada principalmente inalterada na urina.
Efeitos adversos: Os efeitos adversos são comuns, dentre eles, náusea, vômito, choque,
convulsões e perda da consciência. A longo prazo pode desenvolver insuficiência suprarrenal,
erupções cutâneas, anemia hemolítica e agranulocitose.
PENTAMIDINA
A Pentamidina é utilizada como alternativa à Suramina, principalment, no estágio hemolinfático
da doença do sono, estágio que ocorre após o início da infecção.
Aspectos farmacocinéticos: Após ser administrada IV ou IM (diariamente por 10-15 dias) é
captada pelos parasitas e acredita-se que o fármaco iniba a replicação do DNA. Sofre ampla
distribuição, principalmente, com aumento de sua concentração no rim, fígado, suprarrenais e
baço, que permanece por vários meses.
Efeitos adversos: Sua utilidade é limitada devido a inúmeros efeitos colaterais graves como
disfunção renal, hipotensão, pancreatite e diabetes.
MELARSOPROL
O Melarsoprol é um composto arsênico, extremamente tóxico, utilizado no estágio tardio da
doença do sono, especificamente quando o SNC é afetado. O composto reage com grupos
sulfidrilas de várias substâncias, incluindo enzimas do parasita e do hospedeiro. Os
tripanossomos afetados perdem rapidamente sua motilidade e sofrem lise.
Aspectos farmacocinéticos: É administrado por IV lenta, ultrapassa a barreira
hematoencefálica, penetra no SNC em altas concentrações, onde é capaz de eliminar o
parasita.
Efeitos Adversos: O uso do Melarsoprol está associado a efeitos colaterais graves, como
encefalopatia, neuropatia periférica, hipertensão e albuminúria.
EFLORNITINA
A Eflornitina é capaz de inibir a enzima Ornitina descarboxilase do parasita, que culmina no
bloqueio da produção de poliaminas, interrompendo a divisão celular, e se mostrou eficaz no
tratamento dos estágios iniciais e avançado da doença do sono africana. A Eflornitina também
é utilizada no tratamento da doença de Chagas.
Aspectos farmacocinéticos: Geralmente, é administrada IV (intravenosa), associada ao
Melarsoprol.
Efeitos adversos: Embora menos tóxica, está associada a quadros de anemia, convulsões e
surdez temporária.
FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO
DA MALÁRIA
 Figura 33. Plasmodium.
A malária é a mais importante doença parasitária em seres humanos, causada por parasitas
unicelulares do gênero Plasmodium, transmitido pela picada do mosquito fêmea Anopheles.
Em decorrência de inúmeras campanhas públicas de saúde realizadas nas últimas décadas, a
incidência tem diminuído expressivamente em diversos locais. No entanto, ainda possui uma
elevada incidência em regiões endêmicas, como a África Subsaariana, associada a altas taxas
de letalidades.
 Figura 34. Anopheles.
 SAIBA MAIS
As espécies de plasmódios Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale e
Plasmodium malariae são as responsáveis por infectar os humanos. Os sintomas, como
calafrio, febre, dor nas articulações, cefaleia, vômito e convulsões, surgem geralmente de 7 a 9
dias após a transmissão.
O CICLO DE VIDA DESTES PLASMÓDIOS CONSISTE
EM:
Um ciclo sexuado (que acontece no mosquito).

Um ciclo assexuado (que ocorre em humanos).
O inseto é responsável pela inoculação dos esporozoítos na corrente sanguínea, que invadem
as células hepáticas, se desenvolvem em esquizontes teciduais e, em seguida, nos
merozoítos, que são liberados no sangue pela ruptura da célula hepática. Este ciclo é
denominado pré-eritrocítico ou exoeritrocítico, sendo geralmente assintomático.
Os merozoítos são capazes de infectar hemácias, formando merozoítos móveis (denominados
trofozoítos), que são liberados por ruptura das hemácias (associados aos episódios periódicos
de febre) e infectam outros eritrócitos, denominado ciclo eritrocítico.
No entanto, a liberação dos merozoítos da célula hepática pode ocorrer tardiamente (meses ou
anos), devido à formação dos hipnozoítos (esporozoítos latentes). Alguns merozoítos se
diferenciam nos gametócitos do parasita e completam o ciclo após serem absorvidos pelo
mosquito a partir de um hospedeiro infectado.
 SAIBA MAIS
Especificamente o P. falciparum é responsável pela malária terçã maligna, forma mais
perigosa que pode ser fatal (febre elevada persistente, hipotensão ortostática e eritrocitose
aguda), no entanto, não possui o estágio exoeritrocítico como o P. vivax e o P. ovale. Assim, se
javascript:void(0)
o estágio eritrocítico for erradicado, não ocorrerá recidivas da doença pelos hipnozoítos. O P.
vivax é responsável pela malária terçã benigna, forma menos severa e raramente fatal.
MALÁRIA TERÇÃ MALIGNA
No passado se acreditava que a febre ocorria a cada três dias, o que não é uma verdadeabsoluta, porque este período pode variar.
Os fármacos antimaláricos podem ser utilizados em diversas situações, de acordo com o
estágio do ciclo de vida do parasita.
 Figura 35. Ciclo de vida do parasita da malária e o local de ação dos fármacos
antimaláricos.
FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR A
MALÁRIA NA FASE ERITROCITÁRIA
CLOROQUINA
A Cloroquina, uma 4-aminoquinolina, é efetiva contra as formas eritrocíticas de diversas
espécies de plasmódios e, por muitos anos, foi a base do tratamento antimalárico.
 Figura 36. Estrutura química da Cloroquina.
O fármaco, que tem uma base fraca, é capaz de atravessar as membranas do vacúolo
alimentar do parasito. No entanto, ao entrar no ambiente ácido do vacúolo, ele é convertido em
sua forma ionizada, sendo incapaz de difundir-se para fora, o que culmina no seu acúmulo
dentro do parasita.
 ATENÇÃO
Vale ressaltar que, durante a presença do parasita no interior das hemácias, ele é capaz de
estimular a digestão da hemoglobina do hospedeiro como fonte de aminoácido. Após essa
digestão, a porção heme livre, que seria tóxica ao plasmódio (provocando lesão na membrana
lisossomal), é normalmente polimerizada pela enzima heme polimerase para Hemozoína,
tornando-a inofensiva.
É através da inibição desta polimerização que a Cloroquina induz o seu principal efeito
antimalárico, aumentando o heme livre, o pH, e induzindo a lise do parasita e do eritrócito,
como pode ser verificado a seguir.
 Figura 37. Mecanismo de ação da Cloroquina.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Pode ser administrada por via oral, por injeções IM (intramuscular) ou SC (subcutânea) de
pequenas doses ou infusão IV contínua (utilizadas em casos de malária severa). A Cloroquina
é capaz de penetrar no SNC e atravessar a placenta; sua liberação dos tecidos e dos
eritrócitos infectados é lenta. O fármaco é metabolizado por via hepática e eliminado na urina,
principalmente, em sua forma inalterada. Apresenta meia-vida plasmática de 50 horas e seus
resíduos podem persistir por semanas ou meses.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos incluem alterações gastrointestinais, tontura, visão turva,
cefaleia, gosto metálico e prurido; em dosagens maiores, pode haver retinopatias e perdas da
audição. A administração em bolus IV pode induzir hipotensão e disritmias. O seu uso é seguro
durante a gravidez, sendo contraindicado em pacientes com psoríase ou porfiria.
 SAIBA MAIS
Durante os últimos 50 anos, foi observado que as cepas de P. falciparum presentes na África,
na Ásia e na América do Sul são comumente resistentes à Cloroquina, e esta mesma
resistência também foi evidenciada no P. vivax. Efeito que parece ser resultado de um maior
efluxo do fármaco pelas vesículas parasitárias, induzidas por mutações nos genes
transportadores do plasmódio. A Hidroxicloroquina também é uma alternativa a ser utilizada
no tratamento da malária sensível à Cloroquina, com menos efeitos colaterais.
 Figura 38. Estrutura química da Hidroxicloroquina.
QUININA
A Quinina é um derivado da casca da Cinchona, efetiva no tratamento contra as formas
eritrocíticas das quatro espécies de plasmódios. Seu mecanismo de ação é semelhante ao da
Cloroquina, mas não há o acúmulo em altas concentrações no plasmódio, evidenciando que
outros fatores podem estar envolvidos. A Quinidina é o isômero óptico da Quinina e apresenta
ações farmacológicas idênticas.
 Figura 39. Estrutura química da Quinidina.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Pode ser administrada por via oral (usualmente por 7 dias) e por via IV nas infecções severas
ou em indivíduos com êmese intensa, no entanto, a administração em bolus está
contraindicada por risco de disritmias cardíacas. Sua absorção é reduzida por antiácidos
contendo alumínio. Apresenta meia-vida plasmática de 10 horas, é metabolizada no fígado e os
seus metabólitos são eliminados na urina.
Devido ao aumento dos casos de resistência da P. falciparum à Cloroquina, a Quinina tem sido
reservada para o tratamento destes pacientes, embora também já tenha sido descrito um grau
de resistência a este fármaco, associado ao aumento de seu efluxo nos plasmódios.
EFEITOS ADVERSOS
A utilização da Quinina está associada a um forte gosto amargo e irritação da mucosa gástrica,
sendo capaz de induzir efeitos colaterais (denominados chinchonismo), como náuseas, êmese,
tonturas, zumbido, cefaleia e visão turva. Nas doses mais altas, pode ocorrer disritmias e
alterações no SNC. Embora raro, seu uso pode induzir anemia hemolítica e, neste caso, deve-
se interromper o tratamento. De forma interessante, ela também estimula a liberação de
insulina, logo, os pacientes em tratamento podem apresentar glicemia reduzida.
MEFLOQUINA
A Mefloquina é eficaz contra formas eritrocíticas multirresistentes de P. falciparum e do P. vivax,
com exceção das formas hepáticas dos parasitas. Seu mecanismo de ação é semelhante ao
da Cloroquina.
 Figura 40. Estrutura química da Mefloquina.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
A Mefloquina é rapidamente absorvida após administração oral, apresentando início de ação
lenta, mas sua meia-vida plasmática é longa (20-30 dias), resultado do armazenamento
tecidual e da circulação êntero-hepática. Sofre biotransformação extensa e é excretada via bile
com as fezes. A resistência do P. falciparum à Mefloquina também já foi evidenciada,
principalmente no sudoeste da Ásia, e acredita-se que seja induzida pelo mesmo mecanismo
de resistência da Cloroquina e Quinina.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos são as queixas gastrointestinais, bradicardia e sintomas de
neurotoxicidade (desequilíbrio, insônia e depressão). Mas atenção: este fármaco pode provocar
graves distúrbios psiquiátricos e seu uso deve ser realizado com cautela.
DAPSONA
A Dapsona é uma sulfona (fármaco antibacteriano) que compete com o ácido p-
aminobenzóico, e inibe competitivamente a diidropteroato-sintase do Plasmodium, enzima
necessária na síntese de folato.
 Figura 41. Estrutura química da Dapsona.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
É ativa quando administrada por via oral, possui meia-vida plasmática de 24-48 horas, e é
efetiva contra as formas eritrocíticas do P. falciparum, porém, menos ativas contra as formas do
P. vivax.
EFEITOS ADVERSOS
Dentre os efeitos adversos da Dapsona encontram-se, anemia, náuseas, vômitos, diarreia,
infecções recorrentes, insônia e alterações hepáticas. Ao conjunto de sintomas que consiste no
surgimento de exantema, febre e eosinofilia é dado o nome de síndrome da Dapsona. Na
ocorrência desta síndrome, o tratamento deve ser imediatamente interrompido a fim de evitar a
evolução do quadro que pode culminar em dermatite esfoliativa, hipoalbuminemia, psicose e,
casos extremos, morte.
PIRIMETAMINA E PROGUANIL
A Pirimetamina é antagonista do folato, capaz de inibir a di-hidrofolato redutase e impedir a
utilização do folato na síntese do DNA, RNA e aminoácidos. O Proguanil (pró-fármaco) possui
este mesmo mecanismo de ação, mas apresenta eficácia contra as formas hepáticas do P.
vivax.
 Figura 42.
Estrutura química da Pirimetamina.
 Figura 43.
Estrutura química do Proguanil.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
A Pirimetamina atua como esquizonticida no sangue e pode ser administrada por via oral,
apresentando meia-vida plasmática de 4 dias, embora as concentrações necessárias para
induzir efeito possam persistir por 14 dias, o que justifica sua administração uma vez por
semana. É utilizada apenas em associação com a Dapsona e uma outra sulfonamida, como
por exemplo a Sulfadoxina (mecanismo de ação semelhante a Dapsona). O Proguanil também
é oralmente ativo com meia-vida plasmática de 16 horas (administração diária), metabolizado
pela CYP2C19 (atenção às interações farmacológicas), seguido de eliminação renal.
EFEITOS ADVERSOS
A utilização destes fármacos em doses terapêuticas está associado a poucos efeitos adversos.
No entanto, em altas doses, podem causar anemia hemolítica, anemia megaloblástica,
agranulocitose e alveolite eosinofílica.Se estes fármacos forem administrados durante a
gravidez, faz-se necessário a suplementação de ácido fólico. A resistência destes
medicamentos também já foi observada após a identificação de mutações isoladas nos genes
que codificam a di-hidrofolato redutase, alvo destes fármacos.
javascript:void(0)
ESQUIZONTICIDA
Provoca a morte do parasita quando este está na forma de esquizonte. O esquizonte é uma
forma do parasita que é multinucleada, resultante das várias divisões assexuadas que o núcleo
do criptozoíto ou do trofozoíto sofrem no interior das células hospedeiras (hepatócitos, no caso
dos criptozoítos e hemácia no caso dos trofozoítos). Ao se romper, os esquizontes liberam
merozoítos que podem infectar outras células, onde se desenvolvem em novos trofozoítos que
podem amadurecer para forma esquizontes.
ATOVAQUONA
A Atovaquona, em combinação com o Proguanil, é utilizada no tratamento da malária e
apresenta eficácia contra cepas de P. falciparum resistentes à Cloroquina.
 Figura 44. Estrutura química da Atovaquona.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
A Atovaquona inibe a síntese de bases pirimidínicas e interfere no transporte mitocondrial de
elétrons dos plasmódios. A associação da Atovaquona com o Proguanil é administrada por via
oral em um intervalo regular de 3 a 4 dias.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos incluem dor abdominal, diarreia, náuseas e vômitos. O seu uso
em monoterapia não é indicado devido ao desenvolvimento rápido da resistência, além de
estar contraindicado na gravidez e durante a lactação.
DERIVADOS DA ARTEMISININA
Os derivados da Artemisinina são amplamente utilizados em combinação (a monoterapia
aumenta a resistência destes fármacos) e foram sintetizados a partir da erva chinesa
qinghaosu (Artemisia sp.). São fármacos esquizonticidas sanguíneos de rápida atuação,
efetivos contra as formas eritrocíticas multirresistentes do P. falciparum e do P. vivax, e contra
os gametócitos no estágio sanguíneo.
Os fármacos são concentrados nos eritrócitos infectados e inibem a hemepolimerização. Seu
mecanismo de ação está baseado na geração de radicais livres e em modificações das
proteínas do parasita, levando à formação de espécies tóxicas para os plasmódios.
 Figura 45. Estrutura química dos derivados da Artemisinina.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
O derivado sintético Arteméter possui maior atividade e é melhor absorvido, pode ser
administrado por via oral ou intramuscular (meia-vida de 4 a 5 horas). O Artesunato pode ser
administrado por via intravenosa e intramuscular e apresenta meia-vida de 45 minutos. Outras
formulações que contém associações de derivados da Artemisinina com outros antimaláricos
podem ser administradas por via oral, como por exemplo, as associações artesunato +
mefloquina, arteméter + lumefantrina e dihidroartemisinina + piperaquina.
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos adversos são raros (náuseas, êmese e diarreia); em doses elevadas, podem ocorrer
alterações cardíacas, hipersensibilidade e urticária.
FÁRMACO UTILIZADO PARA TRATAR A
MALÁRIA NO ESTÁGIO HEPÁTICO
(HIPNOZOÍTOS)
PRIMAQUINA
A Primaquina possui como alvo os parasitas dormentes presentes no fígado (hipnozoítos
hepáticos) causados pelos P. vivax e P. ovale e é capaz de destruir os gametócitos no plasma,
reduzindo a disseminação da infecção. Estes fármacos possuem pouca ou nenhuma ação no
estágio eritrocítico, mas são essenciais para indução da cura e combate da recorrência da
doença.
Seu metabólito ativo (Quinona) é capaz de interferir nos processos metabólicos das
mitocôndrias dos plasmódios, especificamente no transporte de elétrons na cadeia respiratória.
 Figura 46. Estrutura química da Primaquina.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
É administrada por via oral, não se concentra nos tecidos e apresenta meia-vida plasmática de
3 a 6 horas. Por não ser eficaz contra o estágio eritrocítico da malária, é administrada
frequentemente com a Cloroquina.
EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES
Os principais efeitos adversos são o desconforto abdominal, neutropenia e hipertensão; em
doses elevadas, pode induzir metemoglobinemia. Os indivíduos que apresentam deficiência
genética da glicose-6-fosfato desidrogenase podem desenvolver anemia hemolítica e,
portanto, a atividade desta enzima deve ser avaliada antes do início da terapia com a
Primaquina. Está contraindicada durante a gestação, pois pode induzir hemólise fatal nos
eritrócitos fetais. A Tafenoquina, análoga da Primaquina, é mais ativa e metabolizada mais
lentamente, podendo ser administrada uma vez por semana.
FÁRMACOS UTILIZADOS PARA A PROFILAXIA
DA MALÁRIA
Estes fármacos possuem como alvo os merozoítos que são liberados das células hepáticas no
sangue, evitando o desenvolvimento das crises de malária. Podem ser administrados como
profilaxia em indivíduos que residem ou que pretendem viajar para um local endêmico.
 ATENÇÃO
Para os viajantes, a orientação é iniciar a terapia uma semana antes da viagem, que deve ser
continuada por pelo menos um mês após a viagem. Este regime não é totalmente efetivo e
pode induzir efeitos adversos. Os fármacos utilizados para este propósito, geralmente em
combinação, são os derivados da Artemisinina, Cloroquina, Mefloquina, Proguanil,
Pirimetamina e a Dapsona, apresentados anteriormente, além da Lumefantrina.
LUMEFANTRINA
O mecanismo de ação da Lumefantrina também é semelhante à Cloroquina. Sua administração
é sempre associada em combinação ao Arteméter. Os principais efeitos adversos incluem os
sintomas gastrointestinais e sobre o SNC. De forma benéfica, estes fármacos são úteis contra
javascript:void(0)
as formas resistentes do P. falciparum a múltiplos fármacos, principalmente, quando combinado
com a Mefloquina.
 SAIBA MAIS
Conforme já abordamos até aqui, a terapia combinada tem sido muito utilizada com o intuito de
reduzir a resistência durante o tratamento da malária. Neste sentido, alguns antibióticos como a
Doxiciclina e a Clindamicina, fármacos que interrompem a síntese de proteínas dos
parasitos, podem ser adicionados durante o esquema terapêutico. Além disso, novos fármacos
têm sido desenvolvidos, dentre eles, a Pironaridina, que mostraram resultados promissores no
tratamento das formas resistentes.
Além dos fármacos apresentados anteriormente, outra estratégia muito efetiva para controle da
malária é a prevenção das picadas do mosquito. Viajantes em áreas endêmicas devem ser
orientados a usar roupas que cubram a maior parte do corpo e a usar repelentes. Redes de
cama borrifadas com inseticida, como a Permetrina, também podem ser muito efetivas.
De forma interessante, nos últimos anos, diversos pesquisadores têm trabalhado no
desenvolvimento de uma vacina para a malária. No podcast deste material, iremos discutir os
principais desafios e os resultados já alcançados até o momento.
DISCUSSÃO DE CASOS CLÍNICOS DE
PACIENTES COM MALÁRIA
Discutir um caso clínico de malária com recidiva e outro de resistência do fármaco ao
tratamento.
FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO
DA AMEBÍASE
A amebíase é uma infecção do trato gastrointestinal (TGI) causada pelo patógeno Entamoeba
histolytica, que possui ciclo de vida simples e os seres humanos como os hospedeiros
principais. Acredita-se que ela seja a segunda causa principal de morte por doenças
parasitárias no mundo.
A transmissão mais frequente ocorre pela via fecal-oral a partir da ingestão de cistos
maduros do parasita na água ou no alimento contaminado, principalmente devido à falta de
higiene. No cólon, estes cistos infectantes se desenvolvem em trofozoítos, capazes de aderir
às células epiteliais, onde alimentam-se, multiplicam-se e tornam-se císticos. Os trofozoítos
são capazes de lisar as células da mucosa do cólon (por isso é denominada histolítica),
associados a quadros característicos de diarreia, colite severa e dor abdominal.
 Figura 47. Entamoeba histolytica.
 ATENÇÃO
Os trofozoítos podem migrar para o sangue portal, se encistar no fígado e dar origem aos
sintomasextraintestinais, como os abscessos hepáticos (amebíase extraintestinal). Por fim, os
cistos podem ser eliminados nas fezes, completando o ciclo de vida do parasita. A escolha do
fármaco para o tratamento da amebíase depende da etapa do ciclo de vida do parasita e se
houve acometimento luminal e/ou sistêmico.
 Figura 48. Ciclo de vida da Entamoeba hystolitica e os mecanismos de ação dos fármacos
amebicidas.
Discutiremos, agora, sobre os principais amebicidas disponíveis, que, em muitas situações,
são utilizados em combinação.
METRONIDAZOL E TINIDAZOL
O Metronidazol é um pró-fármaco, do grupo do nitroimidazol, eficaz no tratamento da amebíase
na forma invasiva no intestino e no fígado, eliminando os trofozoítos, mas não apresentando
efeito contra os cistos.
 Figura 49. Estrutura química do Metronidazol.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
O Metronidazol é administrado comumente por via oral (meia-vida de 7 horas), mas também
por via IV e retal. É bem distribuído, inclusive nos líquidos corporais, como a saliva, leite
materno e o líquido cefalorraquidiano. No organismo, o fármaco inativo é reduzido, e convertido
em sua forma ativa, capaz de formar compostos citotóxicos que se ligam às proteínas, às
membranas e danificam o DNA do parasita, induzindo morte celular. Sofre metabolismo por
oxidação hepática (citocromo P450 - Atenção às interações medicamentosas com os inibidores
ou ativadores deste sistema enzimático); o fármaco inalterado e seus metabólitos são
eliminados via renal. O Tinidazol é um nitroimidazol de segunda geração, semelhante ao
Metronidazol em relação ao mecanismo de ação, farmacocinética e os efeitos adversos, no
entanto, é eliminado mais lentamente (meia-vida entre 12 e 14 horas).
EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES
Os efeitos adversos são náuseas, êmese, azia, cólicas abdominais, neuropatia periférica
(dormência e formigamento das extremidades), tontura e cefaleia. De forma interessante, o
fármaco deixa sabor desagradável, metálico e amargo, na boca. Se for ingerido com álcool
pode induzir reação semelhante ao uso do Dissulfiram (náuseas e rubor), portanto, o consumo
de bebidas alcoólicas deve ser evitado durante o tratamento. O Metronidazol está
contraindicado durante a gravidez e se acumula em pacientes com disfunção hepática. Durante
o tratamento com Tinidazol, o consumo de álcool também deve ser evitado e o fármaco está
contraindicado durante os três primeiros meses da gestação, no aleitamento e em crianças
menores de 3 anos de idade.
FUROATO DE DILOXANIDA
É o medicamento de escolha para o paciente assintomático, sendo utilizado como forma
preventiva após a doença ter sido revertida com o Metronidazol.
 Figura 50. Estrutura química do Furoato de Diloxanida.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
O fármaco ativo, administrado por via oral, não é absorvido, mas é eficaz na eliminação dos
trofozoítos presentes no TGI (forma não invasiva).
EFEITOS ADVERSOS
Não apresenta efeitos adversos graves.
 VOCÊ SABIA
O antimicrobiano aminoglicosídeo Paromomicina também apresenta efeito amebicida na luz
intestinal e a Cloroquina é capaz de eliminar os trofozoítos no abscesso hepático (eficaz no
tratamento da amebíase extraintestinal). Ambos são opções terapêuticas que podem ser
utilizadas em associação ao Metronidazol no tratamento da amebíase.
 Figura 51. Leishmania.
FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO
DA LEISHMANIOSE
A leishmaniose é uma doença que afeta diversos indivíduos, principalmente nas regiões
tropicais e subtropicais, ocasionada pelo protozoário Leishmania e transmitida pelo vetor
mosquito-palha. O parasita pode ser encontrado em duas formas: flagelada no intestino do
inseto infectado e uma intracelular não flagelada no hospedeiro mamífero infectado –
localizada dentro dos macrófagos.
As diferentes espécies de Leishmania estão associadas a manifestações clínicas diferentes,
dentre elas, destacamos a infecção simples da pele (que pode curar-se espontaneamente), a
forma mucocutânea (grandes úlceras nas membranas mucosas) e a forma visceral séria,
denominada calazar (associada a quadros de esplenomegalia, anemia, hepatomegalia e febre
intermitente).
 Figura 52. Exemplo de forma cutânea.
O tratamento é difícil e compostos antimoniais pentavalentes, como o Estibogluconato de
sódio, além da Pentamidina, Anfotericina B e a Paromomicina, são utilizados na
leishmaniose visceral por longos períodos. O Antimoniato de meglumina também pode ser
utilizado. Acredita-se que o Estibogluconato de sódio aumente a produção de radicais livres
de oxigênio tóxicos ao parasita.
 Figura 53. Estrutura química do Estibogluconato de sódio.
 Figura 54. Estrutura química da Anfotericina B.
 Figura 55. Estrutura química do Antimoniato de meglumina.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
O Estibogluconato de sódio é administrado por via parenteral e rapidamente eliminado na
urina, sendo 70% excretado em 6 horas.
EFEITOS ADVERSOS
O Estibogluconato de sódio está associado a efeitos adversos graves, como: pancreatite,
mialgias, anorexia, vômito, bradicardia, tosse e hipotensão.

1. ANTIMONIATO DE MEGLUMINA
É efetivo no tratamento da leishmaniose cutânea e visceral, pode ser administrado por via oral
e é bem tolerado (efeitos adversos brandos). Acredita-se que o fármaco induza a fragmentação
do DNA e induza a apoptose nos parasitas.
2. MILTEFOSINA
Também é uma alternativa para o tratamento oral contra a leishmaniose visceral, por interferir
com os fosfolipídeos na membrana celular do parasita, induzindo apoptose.


3. PENTAMIDINA
É relativamente bem absorvida a partir dos sítios parenterais de administração (IV ou IM) e é
utilizada para tratar a leishmaniose cutânea.
 ATENÇÃO
No entanto, a Miltefosina está contraindicada durante a gestação.
 Figura 56. Estrutura química da Miltefosina.
FÁRMACOS ANTI-HELMÍNTICOS
Dentre as infecções crônicas mais disseminadas, estão as causadas pelos helmintos,
popularmente denominados como “vermes”, que são parasitas multicelulares com sistemas
digestório, excretor, nervoso e reprodutor. A maioria deles possui ciclo de vida complexo,
colonizam o TGI e podem ser subdivididos em dois grandes grupos:
NEMATELMINTOS

PLATELMINTOS
A infecção pode ocorrer de diversas formas, sendo a falta de higiene a principal, além da
ingestão de carne crua ou pouco cozida, contendo as larvas encistadas. Atualmente, cerca de
20 espécies de helmintos são consideradas clinicamente significativas, por apresentarem alta
incidência na população, vejamos algumas delas a seguir:
 Figura 57. Incidência das infecções por helmintos na população mundial.
DENTRE ESSAS ESPÉCIES DE HELMINTOS,
DESTACAMOS:
Os nematelmintos intestinais, como Ascaris lumbricoides (mais comuns e causadores da
ascaridíase), Enterobius vermicularis, Trichuris trichiura e o Necator americanos.
Os Nematelmintos que se localizam nos tecidos, como Wuchereria bancrofti, Brugia malayi
e o Onchocerca volvulus. As filárias destes nematelmintos podem bloquear os vasos
linfáticos, desenvolver filarioses e quadros de elefantíase (edema nas pernas, braços e nos
órgãos genitais), além de serem capazes de promover a oncocercose, com presença de
microfilárias nos olhos, também conhecida como “cegueira do rio”.
Entre os Platelmintos, destacamos os cestódeos (Ex.: Taenia saginata e a Taenia solium, que
causam a teníase) e os trematódeos (Schistosoma mansoni, que causa a esquistossomose).
 Figura 58. Ascaris lumbricoides.
 Figura 59. Taenia saginata.
 Figura 60. Schistosoma mansoni.
A Farmacologia dos anti-helmínticos também é baseada em algumas estratégias direcionadas
ao parasita, os fármacos podem paralisar o verme, alterar a atividade neuromuscular, facilitar
sua eliminação pelo sistema imune ou alterar suas vias metabólicas (mecanismo responsável
pela maior especificidade de alguns anti-helmínticos).
Iniciaremos agora a discussão dos principais fármacos anti-helmínticos:
MEBENDAZOL, TIABENDAZOL E ALBENDAZOL
 Estrutura químicado Mebendazol, Tiabendazol e Albendazol.
 VOCÊ SABIA
Este grupo de fármacos, que apresenta amplo espectro, denominado Benzimidazóis, é capaz
de inibir a polimerização da β-tubulina helmíntica, interferir nas funções dos microtúbulos, pode
inibir a fumarato-redutase mitocondrial e inibe a captura de dextrose e glicose pelo parasita.
Os helmintos demoram alguns dias até começarem a ser eliminados nas fezes a partir do início
da terapia com esses fármacos, no entanto, as taxas de cura variam entre 60 e 100%.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
A absorção oral do Mebendazol é reduzida, mas pode ser aumentada se administrado com
alimentos gordurosos. Após metabolizado, seus metabólitos são eliminados na urina e na bile.
É o fármaco de primeira escolha para o tratamento de diversas infecções parasitárias, dentre
elas causadas por Trichuris trichiura, Enterobius vermicularis, Necator americanus e Ascaris
lumbricoides.
O Albendazol possui um perfil farmacocinético semelhante ao Mebendazol, no entanto, ele
sofre metabolismo extenso de primeira passagem, potencialmente dando origem a forma
farmacologicamente ativa (Sulfóxido). É eficaz contra a maioria dos nematódeos conhecidos e
pode ser utilizado no tratamento da neurocisticercose causada pelas formas larvárias da
Taenia solium.
O Tiabendazol é melhor absorvido pelo TGI e pode ser aplicado no tratamento da
Estrongiloidíase, infecção causada pelo Strongyloides stercoralis. Além disso, pode ser
utilizado topicamente no tratamento da larva migrans cutânea, popularmente conhecido como
bicho geográfico, causado pelo estágio larval do Ancylostoma braziliense.
 Figura 61. Ancylostoma braziliense.
 Figura 62. Ancylostoma braziliense no corpo humano.
EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES
Os Benzimidazóis apresentam perfis de segurança excelentes. Os efeitos adversos do
Mebendazol e Albendazol incluem dor abdominal, anorexia e diarreia. Com exceção do
Tiabendazol, que está associado com maior frequência a cefaleias, tonturas, sonolências e
algumas reações alérgicas. Esses fármacos são contraindicados na gravidez.
IVERMECTINA
A Ivermectina é o fármaco de primeira escolha para o tratamento da oncocercose causado pelo
O. volvulus, associado a uma redução da incidência da cegueira em 80%. Também pode ser
utilizada contra a W. bancrofti, causadora da elefantíase e no tratamento da estrongiloidíase e
larva migrans cutânea.
 Figura 62. Estrutura química da Ivermectina.
A IVERMECTINA É CAPAZ DE DESTRUIR OS
HELMINTOS PELAS ABERTURAS DOS CANAIS
IÔNICOS DE CLORO E POR SE LIGAR EM UM
RECEPTOR NICOTÍNICO DA ACETILCOLINA, QUE
CULMINA EM UMA PARALISIA MOTORA.
ESPECIFICAMENTE A PARALISIA DA FARINGE DO O.
VOLVULUS INIBE A CAPTAÇÃO DE NUTRIENTES E
ELIMINA AS LARVAS EM DESENVOLVIMENTO
(MICROFILÁRIAS) PRESENTES NOS TECIDOS, MAS
NÃO ELIMINA FILÁRIAS ADULTAS.
 Figura 63. A Ivermectina contra as microfilárias no tratamento da oncocercose.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Após administração oral, apresenta meia-vida de 11 horas.
EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES
Os principais efeitos adversos incluem erupções cutâneas e prurido (atribuíveis a respostas
inflamatórias ou alérgicas às microfilárias que são eliminadas na derme), mas de forma geral o
fármaco é bem tolerado. A Ivermectina é contraindicada na gravidez.
LEVAMISOL
O Levamisol é utilizado no tratamento das infestações dos nematelmintos comuns (A.
lumbricoides) e é capaz de bloquear as junções neuromusculares por se ligar aos receptores
nicotínicos. Os vermes paralisados são expelidos nas fezes. No entanto, os ovos não são
eliminados.
 Figura 64. Estrutura química do Levamisol.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
É um fármaco administrado por via oral. Após ser amplamente distribuído, ultrapassa a barreira
hematoencefálica, é metabolizado no fígado em metabólitos inativos e eliminado através do rim
(meia-vida plasmática de 4 horas). Comumente administrado em dose única.
EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES
Os efeitos adversos, principalmente, relacionados ao TGI, são leves e desaparecem
rapidamente.
NICLOSAMIDA
A Niclosamida é indicada para o tratamento das infestações por tênia administrada.
 Figura 65. Estrutura química da Niclosamida.
O fármaco inibe a fosforilação mitocondrial do difosfato de adenosina (ADP) no parasita, o que
provoca uma lesão irreversível no escólex e no segmento proximal, separando e eliminando o
verme da parede intestinal.
ESCÓLEX
Cabeça do verme, que possui inúmeros ganchos e ventosas, responsáveis por se ligar ao
intestino do hospedeiro.
javascript:void(0)
 Figura 66. A tênia se fixa na mucosa intestinal por meio do escólex.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
É administrada por via oral (embora sua absorção seja desprezível no TGI), em combinação
com o Praziquantel. Por precaução, um laxante é administrado antes da administração oral da
Niclosamida para eliminar todos os segmentos mortos no verme do intestino e aumentar a
eliminação dos ovos.
EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES
Os efeitos adversos, embora infrequentes, incluem náuseas, vômitos, prurido e cefaleia. A
ingestão de bebidas alcoólicas deve ser evitada no dia anterior ao uso de Niclosamida.
PIPERAZINA
A Piperazina é um fármaco utilizado no tratamento de infestações pelos nematelmintos comuns
(A. lumbricoides e o E. vermicularis). O mecanismo de ação deste fármaco é baseado na
inibição reversível da transmissão neuromuscular do verme, assim os paralisados são
expelidos vivos pelos movimentos peristálticos intestinais normais.
 Figura 67. Estrutura química da piperazina.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
É administrado por via oral. Para facilitar essa eliminação, frequentemente é combinado com o
uso de um laxante. O fármaco é parcialmente metabolizado e grande parte é eliminada
inalterada na urina.
EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES
Os efeitos adversos incluem alterações gastrointestinais, urticária, tontura, parestesia, vertigem
e broncoespasmo. A Piperazina está contraindicada na gravidez e em pacientes com disfunção
renal ou hepática.
DIETILCARBAMAZINA
A Dietilcarbamazina é um fármaco utilizado como primeira linha no tratamento das infecções
pelas filárias causadas por B. malayi, W. bancrofti e Loa loa. Induz a rápida remoção das
microfilárias da circulação sanguínea e é capaz de eliminar as filárias adultas, sendo, portanto,
um medicamento curativo.
Os mecanismos de ação da Dietilcarbamazina não são completamente descritos, mas acredita-
se que ela tenha como objetivo estimular os mecanismos imunes inatos, inibir a polimerização
de microtúbulos e alterar o metabolismo araquidônico do hospedeiro.
 Figura 68. Estrutura química da dietilcarba mazina.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
É um fármaco derivado da Piperazina, administrado por via oral por várias semanas. É bem
distribuído pelas células e tecidos, sofre metabolização parcial, sendo totalmente eliminado em
48 horas pela urina.
EFEITOS ADVERSOS E CONTRAINDICAÇÕES
As reações adversas devem-se principalmente a resposta do hospedeiro à destruição dos
parasitas, principalmente das microfilárias. O seu uso está contraindicado em pacientes com
oncocercose.
PRAZIQUANTEL
Este fármaco também apresenta amplo espectro, sendo o medicamento de escolha para o
tratamento da esquistossomose (causada pelo Schistosoma mansoni) e da cisticercose,
infecção causada pelo cisticerco T. solium, presente no cérebro, músculos e outros tecidos.
Acredita-se que o Praziquantel aumente a permeabilidade da membrana ao Ca2+, o que
culmina em uma contração rápida e prolongada da musculatura, paralisia e morte do parasita.
O FÁRMACO TAMBÉM AUMENTA A EXPRESSÃO DE
NOVOS ANTÍGENOS NA SUPERFÍCIE DO PARASITA,
FACILITANDO AS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS DO
HOSPEDEIRO.
 Figura 69. Estrutura química do Praziquantel.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Administrado por via oral em dose única, é metabolizado rapidamente na primeira passagem
hepática e os metabólitos inativos são eliminados na urina (meia-vida plasmática entre 60 e 90
minutos). Orienta-se