Development of Apathy, Anxiety, and Depression in Cognitively Unimpaired Older Adults_ Effects of Alzheimer's Disease Pathology and Cognitive Decline (1)

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Doença de Alzheimer Patologia e Cognitiva
Declínio
Desenvolvimento de Apatia, Ansiedade e Depressão 
em Idosos Cognitivamente Inalterados: Efeitos da
RESUMO 
CONTEXTO: O impacto da patologia da doença de Alzheimer (DA) e dos déficits cognitivos nos sintomas neuropsiquiátricos longitudinais 
não é claro, especialmente nos estágios iniciais da doença.
RESULTADOS: A patologia Ab na linha de base foi associada a níveis crescentes de apatia (b = 20,284, p = 0,005) e ansiedade (b = 20,060, 
p = 0,011) longitudinalmente. O declínio mais rápido da cognição ao longo do tempo foi relacionado ao aumento dos níveis de apatia. Os 
efeitos da patologia Ab basal na apatia longitudinal foram parcialmente mediados por mudanças no desempenho cognitivo (proporção mediada 
23%).
Juntos, esses achados destacam certos sintomas neuropsiquiátricos como manifestações precoces da DA. https://doi.org/
10.1016/j.biopsych.2022.01.012
MÉTODOS: Idosos cognitivamente intactos (N = 356) inscritos no estudo prospectivo sueco BioFINDER foram examinados. As avaliações 
neuropsiquiátricas englobaram a Escala de Avaliação de Apatia e a Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão, realizadas bienalmente 
(juntamente com testes de cognição global) por até 8 anos. Os biomarcadores foram medidos no líquido cefalorraquidiano ou no plasma na 
linha de base. A ressonância magnética quantificou as lesões da substância branca.
Usamos modelos lineares de efeitos mistos para testar associações entre biomarcadores de DA basais (para amilóide-b [Ab], tau e 
neurodegeneração) e lesões da substância branca com sintomas neuropsiquiátricos longitudinais (apatia, ansiedade e sintomas depressivos). 
Também testamos associações entre alterações na cognição e alterações nos sintomas neuropsiquiátricos. Finalmente, testamos se a 
mudança na cognição mediava os efeitos de diferentes patologias cerebrais nos sintomas neuropsiquiátricos.
CONCLUSÕES: A patologia Ab pode conduzir o desenvolvimento de apatia e ansiedade em estágios muito iniciais da DA, em grande parte 
independente da mudança cognitiva. O efeito do Ab na apatia é apenas parcialmente transmitido pela pior cognição.
1
Psiquiatria Biológica - -, 2022; -:-–- www.sobp.org/journal
ª 2022 Sociedade de Psiquiatria Biológica. Este é um artigo de acesso aberto sob 
a licença CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).
ISSN: 0006-3223
Relatório de arquivo BiológicoPsiquiatria
Oskar Hansson
Maurits Johansson, Erik Stomrud, Per Mårten Johansson, Anna Svenningsson,
Sebastian Palmqvist, Shorena Janelidze, Danielle van Westen, Niklas Mattsson-Carlgren e
patologia e NPSs (6-10). Outros estudos demonstram NPSs 
como preditores de declínio cognitivo futuro e demência já na 
DA pré-clínica (6,11,12). Além disso, ansiedade e Ab são 
relatados para interagir, resultando em declínio cognitivo 
acelerado (6,13). Em linha, o novo conceito de comprometimento 
comportamental leve enfatiza que NPSs podem se desenvolver 
antes, em conjunto ou um pouco após o comprometimento 
cognitivo leve (MCI) devido à doença neurodegenerativa (14). 
No entanto, apenas alguns estudos testaram os efeitos da 
neuropatologia e da cognição no desenvolvimento de NPSs (8). 
Portanto, as relações temporais e causais exatas entre patologia, 
cognição e NPSs na DA permanecem obscuras. Aqui, 
investigamos como biomarcadores da patologia da DA, lesões 
da substância branca (WMLs) e déficits cognitivos potencialmente 
impulsionam o desenvolvimento de apatia, ansiedade e sintomas 
depressivos em idosos cognitivamente intactos (CU). Também 
testamos se a mudança cognitiva medeia o efeito de patologias cerebrais em NPSs longitudinais.
As principais características da doença de Alzheimer (DA) 
incluem placas cerebrais amilóides-b (Ab) , emaranhados 
neurofibrilares de tau hiperfosforilada e neurodegeneração, bem 
como manifestações clínicas, incluindo déficits cognitivos e 
sintomas neuropsiquiátricos (NPSs) (por exemplo, apatia, 
depressão , e ansiedade) (1,2). De acordo com os critérios do 
National Institute on Aging and Alzheimer's Association, a DA é 
definida como uma construção neurobiológica relacionada às 
patologias centrais da DA, onde sua progressão clínica é 
encenada de acordo com o nível de deterioração cognitiva (2). 
Essa visão é apoiada por uma relação robusta entre a patologia 
da DA e o declínio cognitivo futuro (1). Embora os critérios não 
destaquem NPSs, sabe-se que a frequência e gravidade dos 
NPSs aumentam com a piora da cognição (3,4). Isso sugere que 
NPSs e déficits cognitivos podem se desenvolver em paralelo e 
que NPSs podem constituir manifestações precoces da DA (5). 
Em apoio, estudos transversais em estágios iniciais da doença mostraram associações entre AD
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É importante notar que nem todos completaram as visitas de 6 e 8 anos no 
momento da extração de dados. Em resumo, os participantes da UC eram 
elegíveis para inclusão no estudo BioFINDER se 1) tivessem US$ 60 anos, 
2) tivessem uma pontuação no Mini-Mental State Examination (MMSE) de 
28 a 30 na visita de triagem (permitido MMSE 27-30 na consulta inicial), 3) 
não precisavam de um intérprete sueco, 4) não apresentavam sintomas 
cognitivos e 5) não preenchiam os critérios de CCL ou demência. Os 
detalhes sobre o projeto são fornecidos no Suplemento e relatados 
anteriormente (6). Informações adicionais podem ser encontradas em http://
www.biofinder.se.
A auto-avaliação da Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão 
(HADS) avaliou os níveis de depressão (HADS-D) e ansiedade (HADS-A). 
A HADS tem propriedades psicométricas preferíveis, e pontuações mais 
altas indicam mais angústia (variação de 0 a 21) (16).
As amostras de líquido cefalorraquidiano (LCR) e de sangue foram coletadas 
próximo ao exame NPS inicial (média = 1,4 [DP = 0,1] mês) e manipuladas 
de acordo com protocolos pré-analíticos estruturados (24,25). Os níveis de 
CSF Ab42, Ab40 e luz de neurofilamento (NfL) foram medidos em uma 
plataforma Elecsys de acordo com as instruções do fabricante (Roche 
Diagnostics
No entanto, apenas participantes com pelo menos uma classificação NPS 
durante o acompanhamento bienal de até 8 anos foram incluídos (N = 356).
A apatia foi avaliada pela Escala Sueca de Avaliação de Apatia, auto-
avaliação (AES-S) e informante-classificada (AES-I) (15). O AES é um 
instrumento bem estudado, composto por 18 itens avaliados em uma escala 
de 4 pontos (nada, pouco, pouco ou muito) (15). Pontuações mais altas 
indicam um nível mais alto de apatia (variação, 18-72).
Amostra do estudo 
Participantes da CU (n = 359) no estudo prospectivo sueco Bio FINDER 
(Ensaio Clínico No. NCT01208675) foram recrutados.
Os volumes WML foram gerados por um processo de segmentação 
automatizado, usando o algoritmo de previsão de lesão na caixa de 
ferramentas LST (http://www.statisticalmodelling.de/lst.html) para SPM (29). 
Onze indivíduos não tinham dados de ressonância magnética.
Primeiro, a mudança individual por ano (inclinação) para as medidascognitivas MMSE, mPACC5 e AQT-CF foram calculadas usando modelos 
de regressão linear univariada individual com escores cognitivos como 
variáveis dependentes e tempo como variável dependente.
As avaliações clínicas foram administradas bienalmente por até 8 anos.
O AES foi incorporado no estudo BioFINDER após o início do estudo. 
Assim, alguns participantes não tinham AES na linha de base ou no 
acompanhamento de 2 anos. Dado um erro administrativo no ano 2, a HADS 
não foi distribuída a alguns participantes nesta visita. O número de 
avaliações disponíveis em cada visita é apresentado nas Figuras S1 e S2.
O Conselho Regional de Revisão Ética em Lund, Suécia, aprovou o estudo. 
Todos os participantes deram seu consentimento informado por escrito.
Aquisição e processamento de imagens magnéticas Imagens 
FLAIR ponderadas em T1 e T2 de alta resolução foram adquiridas em um 
scanner de RM Siemens Tim Trio 3T (Siemens Medical Solutions) (média = 
0,6 [SD = 0,1] mo da linha de base).
Em análises post hoc, as associações entre apatia longitudinal e função 
executiva basal ou inclinações executivas (avaliadas por AQT-CF) foram 
examinadas usando modelos semelhantes às análises primárias de LME.
Internacional Ltda.) (25,26). CSF Ab42 e Ab40 foram combinados em uma 
razão CSF Ab42/Ab40 , com alta especificidade para amiloidopatia 
relacionada à DA (27). LCR NfL foi usado como um marcador para 
degeneração axonal cortical e subcortical (28). A tau fosforilada no plasma 
(P-tau217) foi analisada, conforme descrito anteriormente em detalhes (25), 
usando imunoensaio em uma plataforma Mesoscale Discovery desenvolvida 
pela Lilly Research Laboratories. Havia dados ausentes na linha de base 
(CSF Ab42/Ab40, n = 33; CSF NfL, n = 35; plasma P-tau217, n = 36).
Também realizamos análises de sensibilidade onde os modelos primários 
foram reajustados ao remover participantes com apenas uma medida de 
NPS. Dada a falta de dados AES na linha de base, também reexecutamos 
os modelos de apatia ao incluir apenas os dados de acompanhamento de 2 
a 8 anos. Uma análise de viés de sobrevivência foi ainda conduzida usando 
regressões logísticas, onde a falta de dados na visita de 2, 4 ou 6 anos foi 
prevista por neuropatologia (um modelo por biomarcador e visita). Idade, 
sexo e escolaridade constituíram covariáveis. Aqui, correção de taxa de 
descoberta falsa ajustada para comparações múltiplas. Análises de 
sensibilidade adicionais foram realizadas nas quais antidepressivos em 
qualquer visita (variável dicotômica) foram adicionados como covariável aos 
modelos primários.
Em segundo lugar, testamos associações entre NPSs longitudinais 
(como variáveis dependentes) e diferentes preditores em modelos de efeitos 
mistos lineares primários (LME). Medidas basais de LCR contínuo Ab42/
Ab40, plasma P-tau217, LCR NfL e volumes WML, individualmente, foram 
inseridos como preditores centrados em zero interagindo com o tempo 
(biomarcador 3 vezes). Em modelos semelhantes de LME, valores basais 
ou inclinações de MMSE ou mPACC5 (extraídos da regressão linear na 
primeira etapa das análises) foram usados como preditores interagindo com 
o tempo (cognição 3 vezes). Todos os modelos incluíram idade, sexo e 
educação como covariáveis, bem como inclinações e interceptos aleatórios. 
O número de participantes e observações NPS por modelo são apresentados 
na Tabela S1. Relatamos os efeitos da interação; os principais efeitos são 
fornecidos nas Tabelas S2 e S3. Para reduzir o risco de erro tipo I, as 
correções de Bonferroni foram feitas seccionalmente para cada variável 
dependente em cada tabela (no total: 32 modelos, 64 valores de p, 4 valores 
de p por correção).
A cognição global foi medida usando o MMSE (17) e um Composto 
Cognitivo Pré-clínico de Alzheimer modificado (mPACC5) (18). A tarefa de 
cor/forma em A Quick Test (AQT-CF) (19,20) avaliou o funcionamento 
executivo e foi usada posteriormente no composto mPACC5 [o teste 
executivo também variou anteriormente em diferentes publicações PACC5 
(21-23)], como bem como usado separadamente em uma análise post hoc 
(descrita abaixo). Uma descrição mais detalhada de AQT-CF e o cálculo de 
mPACC5 é fornecida no Suplemento.
Biológico
Psiquiatria Desenvolvimento de apatia, ansiedade e depressão
MÉTODOS E MATERIAIS
Protocolos padrão, registros e paciente
Análise estatística
Avaliações Clínicas
Biomarcadores de fluido
Consentimentos
2 Psiquiatria Biológica - -, 2022; -:-–- www.sobp.org/journal
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A reexecução dos modelos primários de apatia, incluindo apenas 
dados de 2 a 8 anos, também deu resultados consistentes com os 
modelos primários (Tabela S7). Corroborando com isso, nossa análise de 
viés de sobrevivência em geral não encontrou associações entre patologia 
e dados ausentes de acompanhamento (Tabela S8). As exceções foram 
que o P-tau217 plasmático previu fortemente a presença de dados AES-S 
ausentes no acompanhamento de 2 anos (odds ratio = 41,4, IC 95% = 
6,0-286,4, p-adj = 0,002) e que o LCR NfL previu dados AES-I ausentes 
na visita de 4 anos (razão de chances = 1,003, IC 95% = 1,000–1,007, p-
adj = 0,048).
Conforme mostrado na Figura 2, também houve associações entre 
NPSs longitudinais e inclinações cognitivas. Tanto o MMSE mais íngreme 
(AES-S: b = 20,179, p = 0,007; AES-I: b = 20,500, p, 0,001) quanto os 
declives mPACC5 interagindo com o tempo (AES-S: b = 20,227, p, 0,001; 
AES-I: b = 20,467, p , 0,001) exibiu associações com
Controlamos ainda os modelos primários para o uso de antidepressivos 
em qualquer visita, o que não alterou os resultados (Tabela S9).
Este estudo explorou associações entre NPSs longitudinais e patologias 
relacionadas à DA, WMLs e cognição em UC em indivíduos. Nosso 
principal achado foi que o Ab exerceu um efeito fraco a moderado ao 
longo do tempo nas trajetórias de apatia e ansiedade, e isso foi 
principalmente independente da cognição.
Cognição como mediadora da patologia em NPSs Finalmente, 
testamos se algumas associações entre neuropatologia e NPSs 
longitudinais foram estatisticamente mediadas por inclinações cognitivas. 
A associação entre Ab42/Ab40 de linha de base interagindo com o tempo 
e AES-I longitudinal foi parcialmente mediada por declives de mPACC5 
com 23% de mediação (Figura 3A). O efeito de CSF Ab42/Ab40 ao longo 
do tempo no AES-I longitudinal permaneceu significativo também após o 
controle de inclinações de mPACC5, indicando um efeito estatisticamente 
direto remanescente de Ab independente de alteração cognitiva. Um 
resultado semelhante foi obtido usando MMSE (Figura 3B).
A ansiedade longitudinal e o declínio cognitivo associaram-se apenas em 
um nível de tendência, e a mudança cognitiva apenas mediou parcialmente 
o efeito do Ab na apatia longitudinal.
Terceiro, realizamos análises de mediação para testar se as inclinações 
cognitivas para MMSE ou mPACC5 ao longo do tempo mediaram os 
efeitos daneuropatologia em NPSs longitudinais. As análises foram 
restritas a modelos em que NPSs longitudinais tiveram associações 
significativas com neuropatologia e declínio cognitivo global também após 
a correção de Bonferroni. Um procedimento de bootstrap (n = 1000 
iterações) calculou o intervalo de confiança de 95% [CI] para os efeitos 
mediados. Uma descrição detalhada das configurações do modelo é 
fornecida no Suplemento. O número de participantes e observações NPS 
para cada análise de mediação também são apresentados na Tabela S4.
As pontuações em medidas repetidas de apatia classificada pelo 
informante aumentaram em participantes com sinais de patologia Ab no estudo
mudança longitudinal (níveis mais altos) em AES-S e AES-I. Esses 
achados permaneceram significativos após a correção para comparações 
múltiplas. Os participantes com declives mPACC5 mais acentuados 
apresentaram pontuações HADS-A mais altas ao longo do tempo (b = 
20,065, p = 0,023), mas isso não permaneceu significativo após a correção 
de Bonferroni (Figura 3).
As análises post hoc demonstraram efeitos crescentes ao longo do 
tempo por função executiva de linha de base reduzida (b = 0,166, p = 
0,004) e inclinações executivas (b = 0,163, p = 0,036) no AES-S 
longitudinal, mas não no AES-I (Tabela S5).
Para todos os testes estatísticos, foi utilizado um limiar de significância 
de p , 0,05 (bilateral). As premissas do modelo de regressão foram 
avaliadas avaliando a normalidade e homocedasticidade dos resíduos 
com gráficos de probabilidade e gráficos de resíduos versus valores 
ajustados. As análises estatísticas foram realizadas usando o R versão 
3.6.1 com os pacotes “lme4”, “lmerTest”, “visdat” e “ggeffects” e IBM 
SPSS Statistics versão 25 (IBM Corp.).
As características demográficas e clínicas são apresentadas na Tabela 
1. A média de idade foi de 73,8 (DP = 5,1) anos, 9,8% dos participantes 
usaram antidepressivos em qualquer consulta e 28,5% eram portadores 
de APOE ÿ4.
Efeitos da patologia em NPSs longitudinais Em primeiro 
lugar, testamos associações entre biomarcadores de linha de base 
individuais interagindo com o tempo e pontuações NPS longitudinais 
(Tabela 2). O aumento longitudinal em AES-I foi maior em participantes 
com menor (ou seja, mais anormal) LCR Ab42/Ab40 (b = 20,284, p = 
0,005) ou maior (ou seja, mais anormal) P tau217 plasmático (b = 20,253, 
p = 0,015). Baixo LCR Ab42/Ab40 (b = 20,060, p = 0,011) ou superior (ou 
seja, mais anormal) LCR NfL (b = 0,054, p = 0,024) também foram 
associados a maiores pontuações longitudinais HADS-A. Um volume 
WML alto (ou seja, mais anormal) (b = 0,136, p = 0,016) foi associado a 
pontuações AES-S longitudinais aumentadas. Apenas o efeito de CSF 
Ab42/Ab40 ao longo do tempo em AES-I e HADS-A permaneceu 
significativo após a correção para comparações múltiplas. A Figura 1 
demonstra essas associações para Ab-negativo versus Ab-positivo em 
indivíduos e mostra que aqueles com o nível mais alto de patologia 
mostram os maiores aumentos nos escores de NPS. Nenhuma das 
patologias foi associada à HADS-D longitudinal.
Efeitos da cognição e das inclinações cognitivas nos NPSs 
longitudinais Em seguida, testamos as associações entre a 
cognição inicial ou as inclinações cognitivas ao longo do tempo e os 
escores longitudinais do NPS (Tabela 3). Ao longo do tempo, houve um 
efeito no AES-S longitudinal pela linha de base mPACC5 (b = 20,126, p = 
0,033), mas isso não se manteve para a correção de Bonferroni.
Como análise de sensibilidade, as análises primárias de LME foram 
executadas novamente em uma amostra restrita, removendo participantes 
com dados NPS para apenas uma visita (n removido: AES-S = 36, AES-I 
= 111, HADS A = 53 e HADS-D = 53). Os efeitos e os valores de p foram 
semelhantes às análises primárias (Tabela S6), com a exceção de que os 
volumes WML estavam agora associados à mudança no AES-I e que a 
associação entre a inclinação do MMSE e o AES-S longitudinal foi perdida.
Características Demográficas e Clínicas
RESULTADOS
Associações entre Ab e NPSs Longitudinais
Análises de sensibilidade
DISCUSSÃO
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Biológico
PsiquiatriaDesenvolvimento de apatia, ansiedade e depressão
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Tabela 1. Características Demográficas e Clínicas (N = 356)
começar. Esse achado está de acordo com a maioria dos estudos transversais
onde Ab , em certa medida, poderia ser responsável pelo desenvolvimento 
subsequente de apatia. Estamos cientes de um semelhante
que não encontrou uma associação entre Ab interagindo com
derivado da escala de autoavaliação de depressão geriátrica (GDS)
(6,30-32), mas também aponta para a direção da relação,
estudo em indivíduos CU do Harvard Aging Brain Study,
tempo e o desenvolvimento de itens do cluster apatia-anedonia
0 a 12
Acompanhamento 2 anos
6 a 30
Avaliações Clínicas Longitudinais
Demografia
100 (28,5%)
28 (10) 
28 (10)
Acompanhamento 8 anos
0,003 a 0,824
18 a 43
Avaliações clínicas na linha de base
1 (4)
18 a 54
Acompanhamento 4 anos
18 a 55
18 a 62
Acompanhamento 8 anos
Psiquiatria
MMSE, mediana (IQR)
–
Acompanhamento 4 anos
0 a 16
12,5 (3,7)
Acompanhamento 6 anos
Plasma P-tau217, média (SD)
mPACC5, pontuação z, alteração média/ano (SD)
0,080 (0,025)
22,4 a 1,0
Acompanhamento 6 anos
HADS-A, mediana (IQR)
0 a 14
Sexo, feminino, n (%)
1 (3) 
1 (3)
18 a 61
5,7 (12,4)
18 a 53
Acompanhamento 6 anos
Acompanhamento 6 anos
2 (4)
Nível educacional, anos, média (DP)
18 a 53
Medições de patologia na linha de base
0,10 (0,68) 
29 (2)
20,07 (0,2)
Acompanhamento 0 anos
1 (4)
LCR NfL, média (SD)
35 (9,8%)
27 (11)
Acompanhamento 0 anos
HADS-D, mediana (IQR)
27 (12)
0 a 10
Acompanhamento 8 anos
Idade, anos, média (DP)
0,152 (0,177) 
145,1 (86,3)
–
0 a 14
28 (7)
27 (11) 
26 (10)
mPACC5, pontuação z, mediana (IQR)
Biológico
Uso de antidepressivos em qualquer consulta, n (%)
–
MMSE, variação média/ano (SD)
Acompanhamento 8 anos
Acompanhamento 0 anos
Acompanhamento 2 anos
2 (5)
0 a 11
0 a 15
20,2 (0,4)
41,5 a 860,5
212 (59,6%)
26 (10)
2 (5)
Status de portador APOE ÿ4, n (%)
Acompanhamento 2 anos
22,76 a 1,40
27 (7)
65,0 a 88,4
Volume WML, mediana (IQR)
18 a 63
0 a 16
Acompanhamento 0 anos
AES-I, mediana (IQR)
AES-S, mediana (IQR)
0 a 11
Acompanhamento 2 anos
1 (3)
0,022 a 0,133
73,8 (5,1)
21,1 a 0,4
0,0 a 117,5
18 a 62
18 a 53
1 (4) 
2 (4)
Quota de CSF Ab42/Ab40 , média (SD)
26 (10)
27 a 30
Acompanhamento 4 anos
Acompanhamento 4 anos
0 a 14
Desenvolvimento de apatia, ansiedade e depressão
os dados distribuídos são apresentados com mediana e IQR. Os dados mPACC5 (escores z) foram gerados como um composto dos testes neuropsicológicos
Ab, amilóide-b; AES-I, Apathy Evaluation Scale–Informant-Rated Version; AES-S, Escala de Avaliação de Apatia2 Versão Auto-avaliada; APOE,
gerado a partir de dados no início do estudo (linha de base). Variáveiscontínuas normalmente distribuídas são apresentadas com média e DP, enquanto variáveis não normais
4 Psiquiatria Biológica - -, 2022; -:-–- www.sobp.org/journal
Cor/Forma.
Características demográficas e clínicas dos 356 idosos cognitivamente intactos. Se não especificado, os resultados apresentados na tabela são
Características
MMSE, Fluência Animal, Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva - Teste de Recuperação de Memória Atrasada, bem como Um Teste Rápido -
Variar
Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão – Depressão; IQR, intervalo interquartil; MEEM, Mini-Exame do Estado Mental; mPACC5, modificado
apolipoproteína E; LCR, líquido cefalorraquidiano; CU, cognitivamente intacto; HADS-A, Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão – Ansiedade; HADS-D,
Composto Cognitivo Pré-clínico de Alzheimer; NfL, luz de neurofilamento, P-tau, tau fosforilada; WML, lesão da substância branca.
Valor
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Tabela 2. Associações entre biomarcadores basais de patologia ao longo do tempo e NPSs longitudinais
b b
(33). Isso não concorda com nossas descobertas sobre
efeito ao longo do tempo de Ab na ansiedade auto-avaliada longitudinal foi
o estudo PREVENT-AD, onde os participantes em nível de grupo
No entanto, seu achado transversal implica a utilidade
amostras (6,9,10,13,32,34), isso se alinha com nossos resultados onde um
resultados é melhor explicado pelo acompanhamento um pouco mais curto em
além de achados transversais anteriores em pacientes não dementes
classificado pelo informante). Potencialmente, o desacordo em longitudinais
O mesmo Harvard Aging Brain Study, em vez disso, mostra como 
associações entre Ab interagindo com o tempo e o desenvolvimento de 
pontuações de itens de cluster de concentração de ansiedade auto-avaliada. Dentro
incluindo, por exemplo, neuroticismo, ansiedade e apatia (os dois últimos
A relação entre Ab e manifestações depressivas
(6,34,36-39). No entanto, outros estudos mostraram uma
AES-S e AES-I em sua relação com a neuropatologia).
associação entre Ab e alguns fatores comportamentais latentes,
história familiar de DA esporádica) mostrou a falta de tal
sensibilidade das classificações dos informantes, mesmo no início da AD.
permaneceu instável (35). Este estudo apoia vários estudos anteriores que 
relataram a falta de tal relação
seleção de fonte (como discutido em Diferenças entre
não foram afetados pelo Ab ao longo do tempo. Portanto, a discrepância
coorte em indivíduos CU com risco aumentado de DA (devido a um
associação (32). Em vez disso, eles exibiram um corte transversal
entre nossos estudos poderia refletir os desafios críticos na avaliação
apatia, mas está bem de acordo com nossas descobertas auto-avaliadas, que
encontrado. Em contraste, dados longitudinais do PREVENT-AD
pode não ter tido tempo para progredir em sua ansiedade.
0,060 0,094 0,032 ,185
Biomarcador de Neurodegeneração
.608 0.056 20.007 .944
Figura 1. Exibição de modelos lineares de efeito misto
participantes) foram inscritos separadamente como o
sintomas neuropsiquiátricos encontrados na Tabela 1. 
Medidas longitudinais de apatia avaliada pelo informante (A)
ponto de corte de 0,066 obtido por modelagem de mistura. Modelos que inicialmente exibem efeitos significativos, mas não obstante o ajuste para múltiplas comparações, são
.208 0.091 20.012 .609
desenvolvimento de sintomas neuropsiquiátricos. Parcelas
e a relação amiloide-b (Ab)42/Ab40 foram inseridas como
0,090 ,152
CSF Ab42/ Ab40 3 vezes 20,075 ,194
das médias marginais estimadas e 95% de confiança
0,136 ,016a , 064 0,075 0,182 ,052
efeito fixo de centro zero. Os modelos foram corrigidos
Biomarcador da Tau Patologia
0,540 0,065 0,026 ,135 ,540 0,023
encostas e interceptações. Os participantes foram agrupados
após o ajuste para comparações múltiplas) por
encontrado no suplemento. AES-I, Apathy Evaluation Scale–Informant-Rated Version; HADS-A, Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão – Ansiedade.
1,000 0,101 0,054 ,024a
Plasma P-tau217 3 vezes 0,033 ,586 1,000 0,045 0,253 ,015a
(274 participantes) e ansiedade auto-avaliada (B) (321
Biomarcador de Patologia Vascular
Biológico
1,000 0,068 20,029 ,113 ,452 0,040
LCR NfL 3 vezes 0,096 0,075 20,001 ,943 1,000 0,028
efeitos da patologia na linha de base ao longo do tempo sobre o
intervalo das médias obtidas de modelos lineares de efeitos 
mistos exibindo efeitos significativos (também
variável dependente. Termos de interação entre o tempo
por idade, sexo e educação e incluiu
Psiquiatria
Biomarcador de Patologia Amilóide
Volume WML 3 vezes
patologia ao longo do tempo nas medidas longitudinais de
de acordo com um líquido cefalorraquidiano (CSF) Ab42/Ab40
.776 0.070 20.284 .005a,b .020 0.119 20.060 .011a,b .044 0.078 20.010 .569 1.000 0.026
Desenvolvimento de apatia, ansiedade e depressão
No geral, 35 participantes não tinham dados do LCR para Ab42/ Ab40 e NfL, 36 participantes não tinham dados para P-tau217 no plasma e 11 participantes não tinham
Valor p-adj mR2 b
Psiquiatria Biológica - -, 2022; -:-–- www.sobp.org/journal
variável em modelos separados. As medidas de biomarcadores na linha de base foram inseridas uma a uma como efeitos fixos interagindo com o tempo (biomarcador 3 vezes). Fixo
para múltiplas comparações; P-tau, tau fosforilada; WML, lesão da substância branca.
HADS-A Longitudinal
Ab, amilóide-b; AES-I, Apathy Evaluation Scale–Informant-Rated Version; AES-S, Escala de Avaliação de Apatia – Versão de Autoavaliação; LCR,
Biomarcadores
p p
, marginal R-quadrado; NfL, luz de neurofilamento; NPSs, sintomas neuropsiquiátricos; p-adj, valor de p corrigido
desenvolvimento de NPSs em participantes de UCs. Medidas NPS longitudinais de apatia, ansiedade e sintomas depressivos foram inseridas como dependentes.
líquido cefalorraquidiano; CU, cognitivamente intacto; HADS-A, Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão – Ansiedade; HADS-D, Ansiedade Hospitalar e
AES-S Longitudinal
Valor p-adj mR2 b
os efeitos foram centrados em zero. Todos os modelos foram corrigidos para idade, sexo e educação e incluíram inclinações e interceptos aleatórios. Os principais efeitos são
HADS-D Longitudinal
Valor p-adj mR2
relatado na Tabela S2. O limiar de significância foi estabelecido em p , 0,050. As correções de Bonferroni foram executadas seccionalmente para cada variável dependente.
AES-I Longitudinal
Valor p-adj mR2
Valor p significativo.
p
p Valor significativo após correção para comparações múltiplas pelo método de Bonferroni.
Dados de volume WML.
5
Modelos lineares de efeitos mistos para investigar os efeitos de diferentes biomarcadores para neuropatologia ao longo do tempo (interação de 3 tempos de patologia) no
Escala de Depressão2Depressão; mR2
p
uma
b
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Tabela 3. Associações entre cognição ao longo do tempo e NPSs longitudinais
Associações entre Tau, Neurodegeneração,
Diferenças entre AES-S e AES-I em suas
WMLs e NPSs longitudinais
Associação entre Cognição e Longitudinal
Relação com a Neuropatologia
NPS
esses achados divergentes. Uma delas é que a definiçãode depressão ou a 
avaliação de sua gravidade varia consideravelmente.
Biomarcadores e Estudo de Estilo de Vida (38). Juntos, esses estudos
Também reportamos anteriormente resultados divergentes para esses
argumentado central no conceito de depressão maior, isso questiona a validade 
da GDS em amostras onde apatia e
taxas mais acentuadas de pontuações totais do GDS ao longo do tempo para os participantes
já em estágios pré-clínicos (6,47). No entanto, outro estudo longitudinal sobre 
apatia também não pôde relatar um efeito de WMLs
pontuações medianas para AES-I e AES-S entre os participantes da UC
favor de uma associação, demonstramos anteriormente associações transversais 
entre tau e comportamento leve
participantes com CCL tendem a subnotificar, resultando em menos
sua subanálise, na qual os três agrupamentos de itens da GDS
estudos são necessários para determinar o papel dessas patologias
tempo e ansiedade longitudinal e CSF NfL de linha de base interagindo
A conexão entre NPSs e cognição é enfatizada
descobertas sobre o GDS são relatadas pelo Australian Imaging
associação (33,40-44). Há muitas razões possíveis para
apatia longitudinal auto-avaliada (o informante avaliado estava próximo do
escala (disforia, ansiedade-concentração e apatia anedonia), a pontuação média 
dos agrupamentos de itens de disforia mostrou-se inferior aos demais 
agrupamentos de itens.
no desenvolvimento de NPS.
inclinações íngremes para AES-S do que AES-I à medida que os participantes progridem
com tempo. Embora isso sugira ligações entre a geração de tau ou neu rode e 
as trajetórias de alguns NPSs, esses
por achados que mostram que quanto pior o estado cognitivo
fontes avaliadoras em relação ao Ab (6). No estudo anterior, usando um
Muitos estudos de depressão subsindrômica que relatam uma relação avaliaram 
os sintomas depressivos usando a GDS.
sugerem que os escores totais do GDS refletem principalmente na ansiedade ou Por exemplo, AES-I, mas não AES-S, estava relacionado com a linha de base Ab.
correção para comparações múltiplas. Isso foi inesperado
as medidas repetidas para as diferentes versões em UC em indivíduos e 
indivíduos com CCL (49). Hipoteticamente, indivíduos com DA poderiam 
subnotificar NPSs devido à perda de percepção
avaliações de queixas de memória (50).
achados sugestivos. Quanto ao Ab, a literatura sobre a geração de tau e neu 
rodegeração em relação aos NPSs em indivíduos CU mostra
(4,51). Vários relatórios também mostraram que certos NPSs
No Harvard Aging Brain Study, os autores exibiram
comprometimento entre indivíduos CU Ab-positivos (parcialmente sobrepondo 
com esta amostra) (7). No entanto, longitudinais futuros
apatia em vez de disforia. Porque a disforia pode ser
dado que estudos transversais consistentemente demonstraram fortes 
associações entre apatia e WMLs
amostra mista de indivíduos com UC e indivíduos com CCL, o
ansiedade são prevalentes, como em idosos com risco de doença 
neurodegenerativa (3).
com níveis mais elevados de deposição de Ab (33). No entanto, de acordo com
ao longo do tempo (48).
eram semelhantes. Mas em participantes com MCI, a mediana para AES S foi 
menos aumentada em comparação com AES-I. Isso sugere que
Relatamos ainda associações entre apatia classificada por informante longitudinal 
e P-tau217 plasmático de linha de base interagindo com
Também demonstramos que os WMLs são inicialmente associados a
Nossos resultados divergem em relação à auto-avaliação e apatia do informante.
do CU ao MCI. Isso também está de acordo com um estudo comparando
resultados não foram válidos para a correção de Bonferroni e são apenas
uma amostra, maior é a frequência e gravidade dos NPSs
Além disso, a mudança na disforia não foi associada ao Ab. Semelhante
de forma semelhante porque esta perda foi relatada para afetar
tanto resultados quanto metodologias mistas (7,8,32,34,40,45,46). Dentro
limite de significância). No entanto, esta associação não se manteve
0,784 0,065 20,002 ,897 1,000 0,024
mPACC5 3 Horas 1,000 0,104 0,018 ,441
0,552 0,073 20,016 ,425 1,000 0,035
mPACC5 Inclinação 3 Tempo 20,227 ,001a,b 0,003 0,086 20,467 ,001a,b ,001 0,190 20,065 ,023a 0,092 0,079 20,040 ,059
Biológico
0,100 0,077 0,004 ,824 1,000 0,034
0,444 0,053 0,027 ,781
Psiquiatria
MMSE 3 Tempo
0,236 0,037
. _ _
Inclinação MMSE 3 Tempo
20,126 ,033a ,132 0,065 20,066 ,487
Desenvolvimento de apatia, ansiedade e depressão
p Valor significativo após correção para comparações múltiplas pelo método de Bonferroni.
Testes de função cognitiva
e incluiu inclinações e interceptações aleatórias. Os principais efeitos são relatados na Tabela S3. O limiar de significância foi estabelecido em p , 0,050. Bonferroni
Tempo). Os efeitos fixos foram centrados em zero. A mudança individual por ano (inclinação) na pontuação MMSE e mPACC5 foi gerada usando
Valor p significativo.
b p Valor p-adj mR2 b p Valor p-adj mR2 b p Valor p-adj mR2 b p Valor p-adj mR2
modelos de regressão nos quais o MMSE longitudinal e o mPACC5 foram previstos pelo tempo. Todos os modelos foram corrigidos para idade, sexo e escolaridade
modelos. Medidas cognitivas na linha de base, bem como inclinações cognitivas, foram inseridas uma a uma como efeitos fixos interagindo com o tempo (cognição 3
sintomas; p-adj, valor de p corrigido para comparações múltiplas; P-tau, tau fosforilada.
HADS-D LongitudinalAES-I Longitudinal
participantes. Medidas longitudinais NPS de apatia, ansiedade e sintomas depressivos foram inseridas como a variável dependente em separado
, marginal R-quadrado; NPSs, neuropsiquiátricos
HADS-A LongitudinalAES-S Longitudinal
Modelos lineares de efeitos mistos para investigar os efeitos da cognição ao longo do tempo (cognição por interação no tempo) no desenvolvimento de NPSs em UC
Exame estadual; mPACC5, Composto Cognitivo Pré-clínico de Alzheimer modificado; mR2
6 Psiquiatria Biológica - -, 2022; -:-–- www.sobp.org/journal
HADS-A, Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão – Ansiedade; HADS-D, Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão – Depressão; MMSE, Mini-Mental
AES-I, Apathy Evaluation Scale–Informant-Rated Version; AES-S, Escala de Avaliação de Apatia2 Versão Auto-avaliada; CU, cognitivamente intacto;
as correções foram executadas seccionalmente para cada variável dependente.
b
uma
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Psiquiatria Biológica - -, 2022; -:-–- www.sobp.org/journal 7
UMA B
O efeito direto do CSF Ab42/ Ab40 de linha de base no mediador mPACC5 ou MMSE é designado por a e foi obtido usando modelagem de regressão linear. O efeito direto do 
mediador mPACC5/MMSE no desenvolvimento de AES-I é designado b. Os modelos foram corrigidos para idade, sexo e escolaridade. Todos os efeitos fixos e aleatórios, bem 
como as covariáveis, foram centrados em zero. Os modelos lineares de efeitos mistos incluíram inclinações e interceptações aleatórias. Os intervalos de confiança (ICs) para 
efeitos de mediação foram obtidos usando bootstrapping com 1000 iterações. prop., proporção.
Biológico
Figura 2. Modeloslineares de efeitos mistos exibindo 
efeitos em medidas neuropsiquiátricas longitudinais por 
cognição longitudinal. Gráficos de médias marginais 
estimadas e intervalo de confiança de 95% das médias 
demonstrando efeitos significativos (também após ajuste 
para comparações múltiplas) em medidas longitudinais de 
sintomas neuropsiquiátricos por cognição longitudinal na 
Tabela 1. Em modelos lineares de efeito misto, medidas 
longitudinais de sintomas neuropsiquiátricos de apatia 
(Escala de Avaliação de Apatia Longitudinal2 Versão Auto-
avaliada [AES-S] por Composto Cognitivo Pré-clínico de 
Alzheimer modificado longitudinal [mPACC5] [n = 333], 
AES-S longitudinal por Mini-Exame do Estado Mental 
longitudinal [MMSE] [n = 333] ], Escala de Avaliação de 
Apatia longitudinal – Versão Informatizada [AES-I] por 
mPACC5 longitudinal [n = 300], AES-I longitudinal por 
MMSE longitudinal [n = 300]) foram, respectivamente, 
inseridas como variável dependente. Os termos de 
interação entre tempo e inclinações mPACC5 (mudança 
por ano) (A, B) ou inclinações MMSE (C, D) foram inseridos como efeitos fixos em modelos separados. Os participantes são agrupados de acordo com o tercil da variável de 
efeito fixo (T1, T2, T3 [quanto maior o valor, mais déficits cognitivos]). Todos os modelos foram corrigidos para idade, sexo e educação e incluíram inclinações e interceptos 
aleatórios.
Psiquiatria
Figura 3. Cognição medida com o Preclinical Alzheimer Cognition Composite modificado (mPACC5) como mediador estatístico da relação entre neuropatologia e sintomas 
neuropsiquiátricos longitudinais. Análises de mediação da relação entre neuropatologia, cognição e sintomas neuropsiquiátricos longitudinais em participantes inicialmente sem 
comprometimento cognitivo. Apenas modelos de regressão nas análises primárias (Tabelas 2 e 3) exibindo associações significativas da Escala de Avaliação de Apatia – 
Versão com Classificação do Informante [AES-I] entre medidas de sintomas neuropsiquiátricos longitudinais, neuropatologia de linha de base (líquido cefalorraquidiano [LCR] 
amilóide-b [Ab ]42/Ab40) e inclinações cognitivas (mPACC5 e Mini-Exame do Estado Mental [MMSE]) foram usados. O efeito direto (c) do LCR Ab42/Ab40 de linha de base no 
desenvolvimento de AES-I foi obtido usando modelos lineares de efeito misto. O efeito mediado das inclinações cognitivas, medido com mPACC5 (A) ou MMSE (B) é designado 
c–c0 . O efeito restante do CSF Ab42/Ab40 de linha de base no AES-I longitudinal é designado c0 .
Desenvolvimento de apatia, ansiedade e depressão
sensível o suficiente para capturar déficits mais sutis. Dado que NPSs 
basais parecem prever declínio cognitivo futuro (6,13), e não vice-versa, 
isso destaca a potencial utilidade clínica do monitoramento precoce de 
NPSs como marcadores prognósticos para progressão da doença. No 
entanto, esses achados baseiam-se em parte em estudos com amostras 
mistas de indivíduos com UC e indivíduos com CCL, o que limita a 
interpretação (6,13).
constituem marcadores de risco para declínio cognitivo mais rápido ou 
conversão para demência (6,11,12). Por exemplo, em um estudo 
anterior, demonstramos que apatia e ansiedade previam declínio 
cognitivo em indivíduos com CU e indivíduos com CCL (6).
Mostramos ainda que trajetórias elevadas de ansiedade estão 
associadas a inclinações mPACC5, mas essa associação não sobreviveu 
à correção de Bonferroni. Assim, a ansiedade longitudinal
Encontramos associações mais fortes entre apatia e inclinações 
cognitivas do que com patologia. Talvez isso seja explicado por fatores 
de resiliência contra déficits cognitivos e NPSs.
No entanto, poucos estudos abordaram o impacto da cognição em 
NPSs longitudinais. Em um estudo longitudinal sobre UC em indivíduos 
pelo AIBL Research Group, nem o desempenho do teste cognitivo nem 
as avaliações retrospectivas de mudança cognitiva dos informantes 
exerceram efeitos ao longo do tempo sobre a apatia (48). Aqui, por 
outro lado, mostramos um forte efeito estatístico pelo desempenho do 
teste cognitivo longitudinal na apatia longitudinal. No entanto, semelhante 
ao estudo anterior, não foi encontrado nenhum efeito ao longo do tempo 
pelo desempenho do teste cognitivo de linha de base. Talvez os testes 
cognitivos na linha de base não sejam afetados a tal ponto que as 
associações com NPSs longitudinais possam ser detectadas, ou os testes não sejam
Assim, aqueles que desenvolvem sintomas clínicos devido à patologia 
apresentam tanto déficits cognitivos quanto NPSs. Hipoteticamente, isso 
poderia inflar a relação estatística.
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INFORMAÇÕES DO ARTIGO
Conclusões
AGRADECIMENTOS E DIVULGAÇÕES
Em suma, com estudos anteriores demonstrando uma forte associação 
entre positividade de Ab e declínio cognitivo futuro (57), nossos achados 
fortalecem a ideia proposta de que déficits cognitivos e NPSs podem se 
desenvolver independentes, mas paralelos um ao outro, dado uma base 
comum. neuropatologia.
parece menos relacionado ao declínio cognitivo em comparação com a apatia.
Limitações e pontos fortes A força 
deste estudo é sua amostra bem caracterizada e suas medidas repetidas de 
NPSs e cognição. No entanto, existem limitações. Primeiro, faltam dados NPS.
A patologia precoce do Ab pode ser um fator significativo por trás do 
desenvolvimento de apatia e ansiedade em idosos com CU.
Indivíduos que começam com déficits cognitivos provavelmente podem ficar 
ansiosos com seu impacto funcional ou se preocupar com um transtorno 
neurocognitivo progressivo. No entanto, a ansiedade não acelera 
inevitavelmente devido à deterioração cognitiva progressiva. Em vez disso, a 
ansiedade ou seu aumento ao longo do tempo devido à mudança cognitiva 
pode permanecer estável, conforme indicado na Figura S4.
Os efeitos mediadores do declínio cognitivo para a patologia da DA em 
NPSs longitudinais A associação entre Ab e apatia longitudinal foi apenas 
parcialmente (23%) mediada por inclinações cognitivas. Isso indica que o Ab 
transmite principalmente seu efeito no desenvolvimento da apatia por meio de 
mecanismos diretos um pouco independentes do declínio cognitivo. Na DA, 
sabe-se que o Ab se acumula precocemente nos córtices parietal e frontal 
com efeitos na conectividade neuronal na rede de modo padrão e na rede de 
controle frontoparietal (52). Mesmo que essas redes sirvam a vários propósitos, 
a rede de modo padrão é considerada importante para o desempenho da 
tarefa cognitiva, enquanto a rede de controle frontoparietal relaciona-se 
predominantemente com o comportamento relacionado ao objetivo (53). Em 
apoio, a apatia mostrou estar associada à conectividade interrompida na rede 
de controle frontoparietal, mas não em qualquer outra rede (53). Alinhando-se 
com nossa descoberta de que a ansiedade longitudinal está associada ao Ab , 
mas apenas em um nível de tendência com a mudança cognitiva, certos NPSs 
e declínio cognitivo poderiam, hipoteticamente, compartilhar localizações 
anatômicascomuns da neuropatologia, mas surgir da disfunção em redes 
cerebrais funcionais separadas.
A associação entre patologia Ab e apatia longitudinal é apenas parcialmente 
transmitida pelo declínio cognitivo; portanto, a patologia Ab pode influenciar a 
apatia de forma direta e um tanto independente das alterações cognitivas.
No entanto, os modelos LME são conhecidos por serem vantajosos para lidar 
com valores ausentes, e nossas análises de sensibilidade e viés de 
sobrevivência argumentam contra um efeito tão forte. Em segundo lugar, os 
dados do NPS baseiam-se em avaliações, não em diagnósticos clínicos, e 
doenças psiquiátricas graves no início do estudo constituíram um critério de 
exclusão. Isso limita a generalização para indivíduos de UC com apenas NPSs 
subsindrômicos ou boa saúde mental. Terceiro, os achados não são 
controlados por uma história de doença psiquiátrica, embora tenhamos 
controlado os antidepressivos durante o acompanhamento do estudo (dados 
sobre outros tratamentos psicofarmacológicos não estavam disponíveis). 
Quarto, acredita-se que a tau e a neurodegeneração se desenvolvam um 
pouco mais tarde do que Ab na DA. Como esperado, os níveis de P-tau217 e 
NfL neste estudo em CU em indivíduos são, portanto, baixos, o que pode 
reduzir o poder de detectar associações muito precoces entre tau ou 
neurodegeneração com NPSs longitudinais. Quinto, as correções para 
comparações múltiplas aumentam o risco de erro tipo II. No entanto, exibimos 
associações entre NPSs, Ab e cognição, e valores de p não corrigidos também 
são fornecidos. Por fim, outras neuropatologias além das aqui estudadas 
podem ter contribuído para a evolução dos NPSs.
No entanto, nossas descobertas também apoiam um caminho indireto 
menos proeminente para a apatia, onde o Ab pode atuar através do declínio 
cognitivo. O mecanismo por trás dessa mediação precisa ser mais explorado. 
No entanto, os critérios diagnósticos para apatia enfatizam a mudança nas 
atividades cognitivas direcionadas a objetivos como uma parte essencial do 
construto (54), e associações entre apatia e funcionamento executivo foram 
relatadas (55,56). Mesmo assim, nossas análises post hoc apenas apoiam o 
papel da disfunção executiva no desenvolvimento da apatia auto-avaliada, 
mas não da apatia do informante. Portanto, se essas associações surgem 
devido a uma sobreposição nas estruturas teóricas dessas manifestações (por 
exemplo, a capacidade de tomar iniciativa ou concluir tarefas) (54,56) ou se 
são dadas por uma ruptura de rede funcional comum compartilhada, precisa 
ser mais explorada. Talvez a divergência entre as classificações seja atribuída 
ao potencial da versão autoavaliada em registrar a experiência interna de uma 
função executiva reduzida ou cognição direcionada a objetivos, enquanto a 
versão avaliada pelo informante é limitada a observações de comportamento 
externo direcionado a objetivos.
No entanto, eles também parecem reforçar um ao outro, mesmo que apenas 
de forma limitada (5).
O trabalho no centro de pesquisa dos autores foi apoiado pelo Conselho de Pesquisa Sueco 
(concessão nº 2016-00906 [para OH]), a Fundação Knut e Alice Wallenberg (concessão nº 
2017-0383 [para OH), Marianne e Marcus Wallenberg Fundação (Grant No. 2015.0125 [para 
OH], a Área de Pesquisa Estratégica MultiPark (Pesquisa Multidisciplinar em Doença de 
Parkinson) na Universidade de Lund (para OH), a Fundação Sueca Alzheimer (Grant No.
Departamento de Ciências Clínicas Malmö, Universidade de Lund, Lund; Diagnóstico
Radiologia (DvW), Departamento de Ciências Clínicas de Lund, Universidade de Lund,
Ciências Clínicas Lund, Universidade de Lund, Helsingborg; Imagem e função
Da Unidade de Pesquisa de Memória Clínica (MJ, ES, AS, SP, SJ, NMC, OH),
Arvoredo; Clínica da Memória (ES, AS, SP, OH), Skåne University Hospital, Malmö;
OH adquiriu apoio de pesquisa (para a instituição) da AVID Radiopharmaceuticals, 
Biogen, Eli Lilly, Eisai, GE Healthcare, Pfizer e Roche. Nos últimos 2 anos, ele recebeu 
honorários de consultoria/palestrante da Alzpath, Biogen, Cerveau e Roche. Todos os outros 
autores não relatam interesses financeiros biomédicos ou potenciais conflitos de interesse.
Psiquiatria
Biológico
Lund; Divisão de Ciências Clínicas Helsingborg (MJ, PMJ), Departamento de
AF-939932 [para OH], a Fundação Sueca para o Cérebro (Concessão No. FO2019-0326 
[para OH], a Fundação Parkinson da Suécia (Concessão No. 1280/20 [para OH], a Fundação 
do Hospital Universitário Skåne (Concessão No. 2020-O000028 [para OH], Regionalt 
Forskningsstöd (Concessão No. 2020-0314 [para OH], Fundação Gorthon (para MJ), 
Fundação Elly Berggren (para MJ), Fundação Thelma Zoega (para MJ) e Governo federal 
sueco sob o Acordo ALF (Concessão nº 2018-Projekt0279 [para OH] e ST-ALF 2019-2022 
[para MJ]).
Lund; Centro Wallenberg de Medicina Molecular (NMC), Universidade de Lund,
ClinicalTrials.gov: O Estudo Sueco BioFINDER; https://clinicaltrials. gov/ct2/show/
NCT01208675?term=NCT01208675&draw=2&rank=1; NCT01208675.
(DvW) e Departamento de Neurologia (NMC), Skåne University Hospital Lund,
8 Psiquiatria Biológica - -, 2022; -:-–- www.sobp.org/journal
Desenvolvimento de apatia, ansiedade e depressão
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9Psiquiatria Biológica - -, 2022; -:-–- www.sobp.org/journal
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Recebido em 4 de outubro de 2021; revisado em 12 de janeiro de 2022; aceito em 16 de janeiro de 2022.
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O material suplementar citado neste artigo está disponível online em https://doi.org/
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