Ciclo celular

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Ciclo Celular
O ciclo celular é um conjunto de processos ordenados através dos quais uma célula cresce e se divide em
duas células filhas. A duplicação dos cromossomos ocorre durante a fase S (S de síntese de DNA), que
requer de 10 a 12 horas e ocupa cerca de metade do tempo do ciclo celular. Após a fase S, a segregação dos
cromossomos e a divisão celular ocorrem na fase M (M de mitose), que requer muito menos tempo (menos
de 1h). A fase M compreende dois eventos principais: a divisão nuclear, ou mitose, durante a qual os
cromossomos copiados são distribuídos em um par de núcleos-filhos; e a divisão citoplasmática, ou
citocinese, quando a própria célula se divide em duas.
 Sistema de Controle
 Pontos de verificação
Para assegurar que replicarão todo o seu DNA e organelas e se dividirão de maneira ordenada, as células
eucarióticas possuem uma rede complexa de proteínas reguladoras conhecidas como sistema de controle
do ciclo celular. Esse sistema garante que os eventos do ciclo celular ocorram na sequência estabelecida e
que cada processo tenha sido completado antes que o próximo se inicie. O sistema de controle do ciclo
celular controla a progressão do ciclo celular em três principais pontos de transição reguladora.
1. G1 para S (ponto de restrição): O sistema de controle confirma que o meio é favorável para a
proliferação antes de prosseguir para a replicação do DNA, caso tais condições extracelulares sejam
desfavoráveis, as células podem atrasar seu progresso em G1 e até mesmo entrar em um estado
especializado de repouso conhecido como G0. Controla se entra ou não no ciclo.
2. G2 para M (checkpoint): O sistema de controle confirma que o DNA não apresenta danos e está
totalmente replicado, assegurando que a célula não entre em mitose, a menos que o seu DNA esteja
intacto
3. Metáfase para Anáfase (checkpoint): O sistema de controle durante a mitose, assegura que os
cromossomos duplicados estão apropriadamente ligados a uma máquina citoesquelética, chamada
de fuso mitótico, antes que o fuso separe os cromossomos e os segregue para as duas células-filhas.
 Proteínas Reguladoras
O sistema de controle do ciclo celular ativa e inibe toda essa maquinaria nos momentos corretos e coordena
as várias etapas do ciclo. O cerne do sistema de controle do ciclo celular é uma série de interruptores
moleculares que operam em uma sequência definida e orquestram os eventos principais do ciclo. A
regulação é feita pela inibição e ativações cíclicas das proteínas-chave e dos complexos proteicos que
iniciam ou regulam a replicação de DNA, mitose e citocinese. Tal regulação é realizada em grande parte pela
fosforilação e desfosforilação de proteínas envolvidas nesses processos essenciais.
As proteínas cinase essenciais ao sistema de controle do ciclo celular estão presentes nas células em
proliferação durante todo o ciclo celular. Contudo, elas são ativadas apenas em momentos apropriados no
ciclo, após o qual elas são rapidamente inibidas.
A ativação e a inibição das cinases (CDK) no momento apropriado são de responsabilidade, em parte, de
outro grupo de proteínas no sistema de controle – as ciclinas. As ciclinas não têm atividade enzimática por si
mesmas, elas precisam ligar-se às cinases (constantes) do ciclo celular antes que as cinases possam tornar-
se enzimaticamente ativas. As ciclinas são assim chamadas porque, diferentemente das Cdks, as suas
concentrações variam de maneira cíclica durante o ciclo celular. As alterações cíclicas nas concentrações de
ciclina ajudam a promover a formação cíclica e a ativação dos complexos ciclina-Cdk. Uma vez ativados, os
complexos ciclina-Cdk desencadeiam vários eventos do ciclo celular.
Diferentes complexos ciclina-Cdk promovem o início de diferentes etapas do ciclo celular. Cada um desses
complexos ciclina-Cdk fosforila um grupo diferente de proteínas-alvo na célula. Por meio da ativação de
diferentes conjuntos de proteínas-alvo, cada tipo de complexo promove o início de uma etapa de transição
diferente no ciclo.
Existem quatro classes de ciclinas, cada uma definida pelo estágio do ciclo celular no qual se ligam às Cdks e
em que atuam:
1. As G1/S-ciclinas ativam Cdks no final de G1 e, com isso, ajudam a desencadear a progressão ao Início,
resultando no comprometimento à entrada no ciclo celular. Seus níveis diminuem na fase S.
2. As S-ciclinas se ligam a Cdks logo após a progressão ao Início e ajudam a estimular a duplicação dos
cromossomos. Os níveis das S-ciclinas permanecem elevados até a mitose, e essas ciclinas também
contribuem ao controle de alguns eventos mitóticos iniciais.
3. As M-ciclinas ativam Cdks que estimulam a entrada na mitose na transição G2/M. Os níveis de M-ciclinas
diminuem na metade da mitose.
4. Na maioria das células, uma quarta classe de ciclinas, as G1-ciclinas, ajuda a regular as atividades das
G1/S-ciclinas, as quais controlam, no final de G1, a progressão ao Início.
 Fatores de Crescimento
Cada célula responde a um conjunto de sinais: a comunicação celular faz com que a célula sobreviva e
exerça sua função. Quando ela recebe estímulo de um fator de crescimento ou citocina ela se prolifera.
Quando nenhum estímulo chega nela (não está sendo útil) sobre apoptose ou morte celular programada.
Fatores de crescimento, que estimulam o crescimento celular (aumento da massa celular) promovem a
síntese de proteínas e outras macromoléculas.
Fator de crescimento é sintetizado devido a demanda e se liga a um receptor. A informação tem que chegar
no núcleo para começar a transcrição e tradução para produzir proteínas. O fator de crescimento vai gerar
uma cascata de sinalização de informação via Ras/Raf/ERK (2º mensageiros) que passa no citoplasma e
chega no núcleo, onde sintetiza a primeira ciclina para ativar CDK que transfere o fosfato para regular a
síntese da próxima ciclina e desativa Rb (mecanismo de controle de todas as células) que regula o E2F (fator
de transcrição, DNA para RNA). Quando o fosfato se liga ao Rb ele libera E2F que continua o ciclo fazendo a
síntese da próxima ciclina onde deixa o G1 e vai para S. Se não tiver um fator de crescimento o E2F, não vai
ser ativado.
 Fase G1
A fim de reservar, em parte, tempo para o crescimento, a maioria dos ciclos celulares possui fases de
intervalo – a fase G1 entre a fase M e a fase S, e a fase G2 entre a fase S e a mitose. Assim, o ciclo celular
eucariótico é tradicionalmente dividido em quatro fases sequenciais: G1, S, G2 e M. As fases G1, S e G2 são,
em conjunto, chamadas de interfase.
Além de ser um período de elevada atividade metabólica, crescimento celular e reparo, G1 é um ponto
importante de tomada de decisões para a célula. Com base nos sinais intracelulares que fornecem
informação sobre o tamanho da célula, e nos sinais extracelulares que refletem o meio, a maquinaria de
controle do ciclo celular pode pausar a célula de forma transitória em G1 (ou em um estado não
proliferativo prolongado, G0), ou permitir que ela se prepare para entrar na fase S de outro ciclo celular.
Uma vez passada essa transição crítica G1-para-S, a célula costuma prosseguir por todo o resto do ciclo
celular.
 Danos no DNA
Os danos ao DNA em G1 causam um aumento tanto na concentração quanto na atividade de uma proteína
chamada p53 (supressor de tumor), um regulador de transcrição que ativa a transcrição de um gene que
codifica uma proteína inibidora de CDK chamada de p21. A proteína p 21 se liga aos complexos G1/S – Cdk e
S – Cdk impedindo que eles conduzam a célula para a fase S. O aprisionamento do ciclo celular em
G1 permite que a célula tenha tempo para reparar o DNA danificado antes de replicá-lo. Se o dano ao DNA
for muito severo para ser reparado, p53 pode induzir a célula a iniciar o processo de morte celular
programada, chamado de apoptose. Caso p53 não esteja presente ou esteja defeituosa, a replicação do
DNA danificado conduz a uma alta taxa de mutações e à produção de células que tendem a se tornar
cancerosas. Mutações no gene p53 são encontradas em cerca da metade de todosos cânceres humanos.
 Fase S
Antes que a célula se divida, ela deve replicar seu DNA. Essa replicação deve ocorrer com extrema acuidade
para minimizar o risco de mutações na próxima geração de células. Para as células eucarióticas, a
preparação inicia-se cedo em G1, quando o DNA é preparado para a replicação por meio do recrutamento
de proteínas para os locais ao longo de cada cromossomo onde a replicação terá início. O sinal para iniciar a
replicação vem a partir de S-Cdk (complexo ciclina-Cdk que ativa a fase S), que é ativada no final de G1.
Replicação: A replicação de DNA ocorre de forma semiconservativa. As duas fitas de DNA parental devem
ser separadas, pela ação da enzima DNA helicase (quebra as pontes de hidrogênio) e cada uma servirá de
molde para a síntese das novas fitas de DNA. A síntese do DNA é catalisada pela enzima DNA-polimerase. Ela
utiliza um único sítio ativo para catalisar a síntese do DNA (primer/origens de replicação). O pareamento
correto das bases é necessário para que a DNA-polimerase catalise a adição do nucleotídeo. Ambas as fitas
do DNA são sintetizadas juntas na forquilha de replicação, com orientação antiparalela.
Transcrição: Envolve a cópia da sequência de DNA de um gene para produzir uma molécula de RNA. A
transcrição é realizada por enzimas chamadas RNA polimerases, que ligam nucleotídeos para produzir uma
cadeia de RNA (usando uma cadeia de DNA como modelo). A RNA polimerase liga-se a uma sequência de
DNA chamada promotor, encontrada próximo ao início de um gene. Uma vez ligada, a RNA polimerase
separa as fitas de DNA, um filamento de DNA, a fita molde, age como molde para a RNA polimerase.
Conforme ela "lê" esse molde uma base por vez, a polimerase constrói uma molécula de RNA feita de
nucleotídeos complementares, formando uma cadeia que cresce de 5´para 3’. Uma vez transcritos os
finalizadores, o transcrito se libera da RNA polimerase. 
Tradução: A mensagem genética está contida em um código triplo, não sobreposto, sem vírgulas,
degenerado e universal. Somente uma combinação das quatro bases existentes no RNA (A, T, C e U) três a
três pode gerar o número de combinações ou códons (64) necessários para codificar cada um dos 20
aminoácidos que podem ocorrer nas proteínas.
O ribossomo move-se ao longo de três bases por vez e como não existe qualquer base interveniente entre
os códons, o código é denominado sem vírgulas. O código é degenerado, porque mais de um códon podem
codificar o mesmo aminoácido e universal, porque é o mesmo seja em bactérias ou no homem.
O processo de tradução gênica consiste em unir aminoácidos de acordo com a sequência de códons do RNA
mensageiro. Códon é uma trinca de bases nitrogenadas do mRNA, que tem sua trinca complementar
(anticódon) no RNA transportador correspondente. A tradução ocorre nos ribossomos, que estão situados
no citoplasma.
 Fase G2
G2 é o intervalo entre a duplicação do DNA e o início da divisão celular. Ocorre a duplicação dos
centrossomos, onde a célula terá sua estrutura básica para montar o fuso mitótico e iniciar a mitose. O
ponto de checagem dessa fase: verifica realmente se o DNA foi duplicado. A célula pode receber sinais que
podem impedir a mitose e com isso ela pode receber sinais apoptóticos.
 Mitose
A mitose é tradicionalmente dividida em cinco etapas – prófase, pró-metáfase, metáfase, anáfase e telófase.
Uma vez concluída a mitose, o segundo principal evento da fase M – citocinese – divide a célula em duas
metades, cada uma com um núcleo idêntico.
 Prófase: Na prófase, os cromossomos replicados, cada um consistindo em duas cromátides-irmãs
intimamente associadas, se condensam. Fora do núcleo, o fuso mitótico se forma entre os dois
centrossomos, os quais começaram a se separar.
 Pró-metáfase: A pró-metáfase se inicia repentinamente com a fragmentação do envelope nuclear.
Os cromossomos podem agora se ligar aos microtúbulos do fuso pelo cinetocoro, e sofrem
movimentos ativos.
 Metáfase: Na metáfase, os cromossomos estão alinhados no equador do fuso, exatamente na
metade entre os dois polos. Os microtúbulos dos cinetocoros em cada cromátide-irmã se ligam aos
polos opostos do fuso.
 Anáfase: Na anáfase, as cromátides-irmãs se separam sincronicamente, e cada uma delas é puxada
lentamente para o polo do fuso ao qual está ligada. Os microtúbulos do cinetocoro encurtam, e os
polos do fuso também se distanciam, contribuindo para a segregação dos cromossomos
 Telófase: Durante a telófase, os dois conjuntos de cromossomos chegam aos polos do fuso. Um novo
envelope nuclear é formado em torno de cada conjunto, completando a formação dos dois núcleos
e marcando o fim da mitose. A divisão do citoplasma começa com a formação do anel contrátil.
 Citocinese: Durante a citocinese de uma célula animal, o citoplasma é dividido em dois por um anel
contrátil de filamentos de actina e miosina, o qual divide a célula em duas células-filhas, cada uma
com um núcleo.
Carcinogênese
A história natural da maioria dos tumores malignos pode ser dividida em 4 fases: (1) transformação maligna,
(2) crescimento da célula transformada, (3) invasão local e (4) metástase. O processo de transformação
maligna ocorre em vários estágios e resulta do acúmulo de alterações genéticas. Essas alterações genéticas
conhecidas como mutações podem ocorrer por ação de agentes ambientais como substâncias químicas,
radiação ou vírus.
 Oncogenes e genes supressores de tumor
As alterações genéticas que promovem o desenvolvimento de câncer ocorrem em duas classes de genes
reguladores do crescimento, que estão presentes em células normais: os proto-oncogenes, que promovem
o crescimento (proliferativo) e os genes supressores de tumor, que inibem o crescimento celular (anti-
proliferativo). Alterações nos proto-oncogenes e nos genes supressores de tumor podem provocar
desenvolvimento de células com crescimento descontrolado.
Os oncogenes apresentavam sequências muito semelhantes ao DNA das células normais, chegando-se a
conclusão que os vírus provocam mudanças na sequência de DNA da célula normal que foram infectadas. A
partir deste achado os genes normais foram chamados de proto-oncogenes.
Os proto-oncogenes podem transformar-se em oncogenes através de 2 formas:
- Mudanças na estrutura do gene, resultando na síntese de oncoproteínas tendo função anormal.
- Mudanças na regulação da expressão do gene, resultando um aumento ou produção inadequada de
proteínas promotoras de crescimento estruturalmente normais.
Os oncogenes codificam proteínas chamadas oncoproteínas que participam na transdução de sinais durante
várias etapas do ciclo celular. Existem 4 categorias de oncogenes que estão associados a divisão celular e
desenvolvimento de câncer que são: fator de crescimento, receptor de fator de crescimento, proteínas
envolvidas na transdução de sinais (Ras) e proteínas reguladoras nucleares.
Os genes supressores de tumor (anti-oncogenes) codificam proteínas que inibem a divisão celular. O
primeiro gene supressor de tumor descrito foi o Rb. O p53 é o gene supressor de tumor mais comumente
relacionado aos cânceres humanos.