9 - CITOCROMO P450

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Sistema Citocromo P450
Cyntia Alencar Fin
Esta aula foi preparada para a Disciplina de Bioquímica do 
Curso de Medicina da UFCSPA e deve ser assistida 
somente pelos alunos matriculados nesta disciplina. 
Ela NÃO deve ser compartilhada com pessoas que não 
participem da disciplina.
Os slides foram produzidos com base nos textos e/ou 
utilizando-se figuras dos seguintes livros:
- MARKS´BASIC MEDICAL BIOCHEMISTRY- A Clinical Approach, 2018
- BIOQUÍMICA ILUSTRADA (FERRER), 2017
- PRINCÍPIOS DE BIOQUÍMICA DE LEHNINGER, 2013 
- LEHNINGER PRINCIPLES OF BIOCHEMISTRY, 2018
- MANUAL DE BIOQUÍMICA E CORRELAÇÕES CLÍNICAS (DEVLIN), 2011
- NETTER´S ESSENTIAL BIOCHEMISTRY, 2018
- BIOQUÍMICA (BERG, TYMOCZKO & STRYER), 2012
Conceito de Sistemas Não Fosforilantes 
de Transpote de Elétrons
São sistemas cuja finalidade não é a obtenção de 
energia para a síntese de ATP, mas hidroxilar 
diferentes compostos através da ativação do oxigênio 
por um citocromo especializado conhecido como 
citocromo P450.
Conceito do Termo Citocromo P450
Refere-se a uma família de heme proteínas catalíticas presentes 
em bactérias, fungos, plantas, insetos, peixes, mamíferos e 
primatas que catalizam a monoxigenação (inserção de um átomo 
de oxigênio molecular) em uma série de substâncias endógenas e 
exógenas. 
• Formato triangular;
• 50% da estrutura em α-
hélice e 50% em folha β e
outras estruturas
secundárias.
• Formato triangular;
• 50% da estrutura em α-
hélice e 50% em folha β e
outras estruturas
secundárias.
Propriedades dos Citocromos P450
O ferro heme dos citocromo P450 é capaz de formar 6 ligações: 4 
ligações com cada um dos 4 átomos de N pirrólicos do anel 
porfirínico, 1 ligação axial com um grupo sulfidrila de um resíduo 
de Cys da extremidade C-terminal, e 1 ligação com o oxigênio, 
com CO, com NO ou com a água.
O CO liga-se com mais afinidade 
do que o oxigênio, sendo um 
potente inibidor do citocromo
P450.
Quando o CO liga-se à forma ferrosa (reduzida) do 
heme, o espectro de absorção apresenta um pico em 
450nm. Daí o nome P450, um pigmento com 
absorbância a 450nm.
Origem do Termo Citocromo P450
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Localização Celular
Encontrado nas mitocôndrias (7 das 57 isoformas) e no 
REL (50 das 57 isoformas) de todas as células de mamíferos. 
As células musculares e as hemáceas não possuem 
citocromo P450. 
Principais Tecidos
A maioria dos citocromos P450 (50 das 57 isoformas 
humanas) está localizada no lado citoplasmático do REL 
(fração microssomal) de hepatócitos, células renais e 
adreno-corticais, células ovarianas e testiculares e 
células do trato respiratório.
Funções dos Sistemas Citocromo P450
O Sistema Citocromo P450 está envolvido: 
1. Na produção de hormônios esteróides (incluindo a forma 
ativa da Vitamina D3).
2. No metabolismo de ácidos graxos, sais biliares, 
prostaglandinas, leucotrienos e retinóides.
3. Na inativação ou ativação de agentes terapêuticos. 
4. Na conversão de substâncias químicas ingeridas, inaladas 
ou absorvidas pela pele, em moléculas altamente reativas, 
os quais produzem danos celulares indesejados, como 
mutações e morte celular. 
5. Na inibição e indução enzimática, resultando em interações 
droga-droga e efeitos adversos.
Funções dos Sistemas Citocromo P450
Os Sistemas Citocromo P450 oxidam compostos 
lipofílicos (por hidroxilação, por exemplo) tornando-os 
mais polares e mais solúveis em ambiente aquoso da 
célula e, se for o caso, facilitando a sua excreção 
pelos rins, intestinos ou bile. 
Reação Geral Catalizada
(Reação de Monoxigenação: onde 1 átomo de oxigênio é 
incorporado ao substrato)
NADPH + H+ + O2 + SH NADP+ + H2O + SOH
Doador de elétrons Substrato 
Citocromo P450 = Monoxigenase
Substrato = endógenos (colesterol, esteróis, prostaglandinas, ácidos graxos) ou exógenos (drogas, 
compostos químicos, contaminantes ambientais ou aditivos alimentares que contenham grupos substitutivos que 
possam ser sítios de oxigenação, tipo alcano, alceno, anel aromático ou anel heterocíclico). 
Enquanto o NADoxd é usado no catabolismo oxidativo, o NADPred é utilizado em 
biossínteses redutoras. NADH e NADPH envolvem a transferência de um íon 
hidreto (um próton e dois elétrons). 
O NADPH participa das biossíntese redutoras
NADH NADPH
NAD
NADP
NADH
NADPH
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Nomenclatura
A classificação foi criada com base na identidade relativa das sequências de 
aminoácidos. 
As isoformas humanas conhecidas são em número de 57, divididas em 18 
famílias e em 41 subfamílias. 
• FAMÍLIA = CYP + NUMERAL ARÁBICO 
(identidade da sequência de aminoácidos superior a 40%). 
Ex: CYP1, CYP2, CYP3, etc.
•SUBFAMÍLIA = + LETRA MAIÚSCULA 
(identidade da sequência de aminoácidos superior a 55%). 
Ex: CYP1A, CYP1B, etc.
•MEMBRO = + NÚMERAL ARÁBICO. 
Ex: CYP1A1, CYP1A2, etc.
Manual de Bioquímica – Com Correlações Clínicas – Thomas M. Devlin
Isoformas Conhecidas de Citocromo P450 Humanos 
Isoformas Conhecidas de Citocromo P450 Humanos 
Componentes do Sistema Microssomal
Pode ser o doador 
do 2º elétron, 
recebendo-o da 
P450-redutase ou 
da NADH-
citococromo B5-
redutase
E´0= -324mV
E´0= -290mV
E´0= -270mV
s/ Substrato: E´0= -300mV
c/ Substrato: E´0= -230mV
Doador de dois 
elétrons.
Lado Citosólico
O FAD e o FMN podem existir nos estados oxidado, reduzido (com dois elétrons) e semi-
reduzido (com um elétron). O FAD aceita dois elétrons, simultaneamente, do NADPH, 
transferindo-os, individualmente, para o FMN. O FMN irá transferí-los, um por vez, para 
o cirtocromo P450.
Papel do FAD e do FMN na transferência de 
elétrons via citocromo P450 microssomal 
Componentes do Sistema Mitocondrial
Membrana 
Mitocondrial 
Interna
Doador de dois 
elétrons.
Aqui, o FAD recebe o par de elétrons 
do NADPH e os transfere, 
individualmente, para uma proteína 
contendo centros de Fe-S, a 
adrenodoxina.
Os componente 
são sintetizados 
no citosol.
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Componentes do Sistema Mitocondrial Seqüência de Reações do Citocromo P450
Metabolismo de Xenobióticos 
• Principais CYPs Envolvidos:
- A CYP3A4, metaboliza aproximadamente 50% de drogas terapêuticas; a
CYP2D6, 20%; as CYP2CP e CYP2C19 metabolizam 15%; e as CYP1A2, CYP2A6 e
CYP2B6, 15%.
- A CYP3A4 é o principal P450 que metaboliza drogas no homem, sendo expresso
no sistema gastrointestinal e no fígado.
- Como os citocromos P450 possuem ampla especificidade, um composto pode ser
metabolizado por mais de uma CYP e/ou em diferentes locais.
Metabolismo de Xenobióticos 
• Vias de Metabolização :
1. Fase I (reações de funcionalização oxidativa): um grupo funcional,
como hidroxila, é introduzido em ou exposto na droga pelo citocromo P450 (ou
por outras enzimas, como desidrogenases, oxidases, redutases, hidrolases)
2. Fase II (reações biossintéticas): esse grupo funcional é ligado a um
como ácido glucurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou acetato.
•Podem ser metabolizados por qualquer uma das fases ou por ambas;
•O resultado final de qualquer uma das fases ou de ambas é tornar o composto
mais solúvel em água, facilitando, desta forma, a sua eliminação pelos rins
(geralmente), e pelos intestinos (via bile).
Metabolismo de Xenobióticos 
Fase II
Fase I
Metabolismo de Xenobióticos
• Efeitos do Metabolismo pelos CYPs:
 Inativação: A forma ativa é inativada, diminuindo sua biodisponibilidade (fármaco)
ou seus efeitos deletérios (xenobiótico danoso). Ex: Ansiolítico diazepam (VALIUM®)
que é convertido em sua forma inativa, oxazepam;
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Metabolismo de Xenobióticos 
• Efeitos do Metabolismo pelos CYPs:
 Ativação: Substâncias biologicamente inativas são convertidas na sua forma
biologicamente ativa, ex: A forma inativa do antialérgico terfenadina (SELDANE®)
em sua forma biologicamente ativa, a fexofenadina ;
Metabolismo de Xenobióticos 
• Efeitos do Metabolismo pelos CYPs:
 Formação de Metabólito Tóxico: Formação de metabólito inadvertidamente
tóxico, como consequência inesperada deste processo, ex: o a ingestão de grandesquantidades do analgésico e antipirético acetaminofem (PARACETAMOL®,
TYLENOL®) leva à produção de seu metabólito tóxico, o NAPQI, que lesa o
hepatócito.
Interação Droga-Droga
São efeitos indesejados que podem ocorrer quando os níveis de citocromo P450 
são induzidos ou inibidos por outras drogas.
• Há substâncias indutoras:
Induzem a formação dos CYPs que os metaboliza (tolerância farmacocinética) .
• Há substâncias inibidoras:
Inibem da atividade dos CYPs.
• Se drogas indutoras ou inibidoras forem administradas com outras drogas que
normalmente são metabolizadas pelas CYPs, haverá um alteração no tempo de
vida dessas drogas, ou seja no seu metabolismo pela CYP.
• Alterar o metabolismo de uma droga pode causar efeitos inesperados e adversos,
sendo a preocupação especial em pacientes que tomam uma combinação de drogas.
• Certas drogas são dependentes do mesmo CYP para seu metabolismo. Neste
caso, a inibição leva ao acúmulo da droga original tornando-a tóxica e, a
indução, leva ao supermetabolismo e a concentrações subefetivas, reduzindo
o efeito terapêutico.
Interação Droga-Droga 
•Exemplos de interação droga-droga (indução):
 CYP2E1 – é induzida pelo álcool, que também é seu substrato. Portanto, o consumo de etanol interfere no
metabolismo do acetaminofen.
 CYP3A4 – é induzida pela erva de São João (fitoterápico). Quando associada com antiproteases de HIV,
com o imunossupressor ciclosporina e com pílulas anticoncepcionais reduz a eficácia desses medicamentos
Induz a CYP3A4, ligando-se
ao receptor PXR, que regula
o gene desta CYP.
O complexo ligante-PXR
liga-se a um parceiro RXR,
e o conjunto liga-se a um
elemento de resposta no
DNA, que codifica para a
CYP3A4.
Interação Droga-Droga 
•Exemplo de interação droga-droga (inibição):
 CYP3A4- Terfenadina (anti-histamínico, nome comercial SELDANE®) é metabolizado
pela CYP3A4, no fígado. Indivíduos que usam terfenadina associada com antibiótico
eritromicina ou com antifúngico cetoconazol, que são fortes inibidores da CYP3A4,
apresentam altos níveis plasmáticos de terfenadina. A terfenadina inibe canais de
potássio no coração, ocasionando problemas cardíacos. A fexofenadina, metabólito
ativo da terfenadina é o princípio ativo do ALEGRA®.