NCS1-Tutoria 3 4 (A coisa está ficando difícil )

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NCS1 - Tutoria
1) Caracterizar a estrutura e funções das porfirinas.
As porfirinas são compostos cíclicos formados pela ligação de quatro anéis pirrólicos por meio de ligações de meteno (≠HC—). Nas porfirinas de ocorrência natural, várias cadeias laterais substituem os oito átomos de hidrogênios numerados dos anéis pirrólicos. As porfirinas formam complexos com íons metálicos que se ligam ao átomo de nitrogênio de cada um dos quatro anéis pirrólicos. 
Os exemplos incluem as ferro porfirinas, como a heme da hemoglobina, e a porfirina clorofila contendo magnésio, o pigmento fotossintético de plantas. As hemeproteínas estão por toda parte na biologia e atuam em diversas funções, incluindo, mas não limitadas a transporte e armazenamento de oxigênio (p. ex., hemoglobina e mioglobina) e transporte de elétrons (p. ex., citocromo c e citocromo P450). 
As hemes são tetrapirróis, dos quais dois tipos predominam, a heme b e o heme c. Na heme c, os grupos vinílicos da heme b estão substituídos por ligações covalentes tioéter a uma apoliproteína, comumente, via resíduos cisteinil. Ao contrário da heme b, a heme c não se dissocia prontamente de sua apoliproteína. 
Em geral, as holoproteínas de vertebrados ligam 1 mol de heme c por mol, embora as de invertebrados possam ligar significativamente mais moléculas de heme.
2) Caracterizar o metabolismo de síntese e degradação das porfirinas.
Biossíntese
Ocorre no processo de diferenciação das hemácias e das células musculares, com a finalidade de produzir hemoglobina e mioglobina. O lugar da síntese é a medula óssea, baço e o fígado e é dividida em quatro etapas:
1 etapa: formação do ALA – Ácido aminolevulínico e a enzima marcapasso é a Ala-sintetase.
2 etapa: 2 ALA formando o primeiro grupo pirrólico.
3 etapa: 4 PBG formando anel.
4 etapa: Adição do ferro.
A primeira reação para a síntese do grupo heme ocorre na mitocôndria pela união de uma molécula de succinil-CoA e uma molécula de glicina através da reação catalisada pela enzima aminolevulinato sintetase (ALA sintetase). Esta reação gera aminocetoadipato, que é então descarboxilado a aminolevulinato (nas plantas, algas e na maior parte das bactérias, o aminolevulinato é formado a partir do glutamato e não da glicina). Assim, esta etapa constitui o passo limitante para a biossíntese da heme. 
Logo, o aminolevulinato é transportado para o citosol havendo dimerização catalisada pela enzima ALA desidratase (também chamada porfibilinogênio sintetase) para produzir porfobilinogênio. Após, ocorre a condensação de quatro moléculas de porfobilinogênio para produzir o intermediário preuroporfirinogênio. 
A enzima que catalisa esta condensação é a porfobilinogênio desaminase (PBG desaminase), também chamada uroporfirinogênio I sintetase. O preuroporfirinogênio terá dois destinos: isômeros I e III do uroporfirinogênio. O isômero I é uma molécula não metabolizável e o isômero III se forma pela ação conjunta da uroporfirinogênio sintetase e da uroporfirinogênio III cosintase. 
O uroporfirinogênio é descarboxilado pela enzima uroporfirinogênio descarboxilase e no produto resultante há substituição de grupos acetil por grupos metil, passando a ser chamado de coproporfirinogênio.
 O coproporfirinogênio III é o intermediário mais comum na síntese do heme. O coproporfirinogênio III é transportado novamente para o interior da mitocôndria, onde dois grupos propiônicos são descarboxilados passando a grupos vinil por ação da
 protoporfirinogênio IX, um composto incolor. Logo, este é convertido em protoporfirina IX pela protoporfirinogênio IX oxidase. A etapa final da síntese do heme envolve a inserção de um átomo de ferro no anel tetrapirrólico catalisada pela enzima ferroquelatase.
Degradação
Acontece a cada 90 a 120 dias quando as hemácias circulantes são destruídas, o que acontece normalmente. As hemácias são degradadas liberando o grupo heme que, por sua vez, é degradado em cadeia globínica que é reaproveitada integralmente e a fração porfirínica que é convertida em pigmentos biliares que são excretados.
A maior parte dos grupos heme provém das hemácias senescentes, que são capturadas pelo sistema retículo endotelial e sofrem degradação enzimática. No organismo humano cerca de 1 a 2 milhões de hemácias são destruídas por hora, gerando 6 gramas de hemoglobina para degradação e posterior formação de 300 miligramas de bilirrubina por dia.
A hemoglobina é degradada em globina e grupos heme, onde a primeira é quebrada e transformada em aminoácidos para reutilização no organismo e, o segundo é fagocitado principalmente no fígado, baço e medula óssea, até a formação de bilirrubina. O átomo de ferro é carreado pela ferritina na circulação sanguínea e reutilizado para formação de outros grupos heme. 
A degradação do heme ocorre com a abertura do anel de tetrapirrol da porfirina pela ação da enzima heme oxigenase, onde há quebra da ponte metenil entre os pirróis I e II. Nesta reação ocorrem duas oxigenações e o NADPH, com seu poder redutor, libera Fe2+, CO e biliverdina, um pigmento verde. Tem sido estimado que mais de 86% do monóxido de carbono endógeno é derivado da quebra enzimática do heme, e a quantidade de monóxido de carbono respiratório tem sido usada como um mensurador indireto da produção de bilirrubina. 
Logo, através da enzima biliverdina redutase ocorre a formação de bilirrubina. Essa enzima adiciona um hidrogênio fornecido pelo NADPH reduzindo a dupla ligação entre os pirróis III e IV. O pigmento amarelo formado será carreado até o fígado pela albumina, onde será posteriormente conjugado e excretado. 
Em muitos mamíferos a atividade da biliverdina redutase hepática é suficiente para esta conversão e normalmente não há limite para a formação da bilirrubina.
3) Caracterizar a estrutura e funções das bases nitrogenadas.
Bases nitrogenadas são compostos químicos que possuem nitrogênio em sua composição. Com uma pentose e um ácido fosfórico, são responsáveis por formar o ácido ribonucleico (RNA) e o ácido desoxirribonucleico (DNA), ambos componentes das células dos seres vivos.
As bases nitrogenadas, certamente, são fundamentais para que haja a ligação com hidrogênio e para que as cadeias genéticas permaneçam unidas. 
Sobretudo, podem ser são classificadas em dois grupos: purinas (fazem parte do grupo a adenina e a guanina) e pirimidinas (fazem parte desse grupo a citosina, a uracila e a timina).
No primeiro grupo, elas são maiores e contém mais de um anel. Em contraste, o segundo grupo é menor e composto por apenas um anel. Além disso, os dois grupos se combinam para a formar o nucleotídeo.
Por fim, a adenina, timina, citosina, guanina, duas purinas e duas pirimidinas se ligam por meio de pontes de hidrogênio, para formar o DNA. Já a adenina se junta à uracila, para formar o RNA.
As bases nitrogenadas, como vimos acima, são formadas por dois grandes grupos: as purinas (Adenina e Guanina) e as pirimidinas (Citosina, Timina e Uracila).
Veja as características de cada uma:
• Adenina (A) – 9H-purin-6-amine (nomenclatura IUPAC) e 6-aminopurine, possui fórmula molecular C5H5N5 e compõe o DNA, (pareando-se com a tinina) e o RNA (pareando-se com a uracila).
Além disso, ela tem como função atuar no processo de respiração celular e fotossíntese. Para isso, utiliza-se das formas de adenosina trifosfato (ATP), dinucleotídeo nicotinamida-adenina (NAD) e dinucleotídeo flavina-adenina (FAD).
• Guanina (G) – 2-amino-1H-purin-6(9H)-one (nomenclatura IUPAC), 2-amino-6- hydroxypurine e 2-aminohypoxanthine, apresenta fórmula molecular C5H5N5O e se encontra no DNA e RNA, sempre ligada à citosina.
• Citosina (C) – 4-aminopyrimidin-2(1H)-one (nomenclatura IUPAC) e 4-amino-1H- pyrimidine-2-one, possui base cristalina e fórmula molecular C4H5N3O. Pode ser combinada com a guanina tanto no DNA quanto no RNA.
• Timina (T) – 5-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione (nomenclatura IUPAC) e 5-metil-uracil, tem em sua composição substâncias que originam a uma molécula em único anel. Sua fórmula molecular é C5H6N2O2.
Primeiramente, a Timina é encontrada no DNA,além de se parear com a adenina. Em contraste, no RNA, é encontrada a uracila. Em síntese, essa mudança, é o que previne mutações genéticas fatais.
• Uracila (U) – pirimidino-2,4 (1H,3H)-diona (nomenclatura IUPAC) e 2,4-diidroxipirimidina, tem em sua base um anel simples e difere-se da timina por sua ausência de um grupo metila. Sua fórmula molecular C4H4N2O2 e compõe par com a adenina no RNA.
• O DNA é representado por dois filamentos de açúcar fosfato que são unidos pelas bases nitrogenadas e ligações de hidrogênio. As bases que compõem o DNA são: adenina, guanina, citosina e timina. Esse conceito, proposto por Watson e Crick, é chamado de dupla hélice, pois as fitas estariam girando em espiral e se combinariam entre si. Como as bases são complementares, não é necessário codificar os 2 filamentos
• O RNA é muito semelhante ao DNA na composição. Porém, apresenta a uracila no lugar da timina. Além disso, é composto por apenas um filamento de açúcar fosfato.
4) Caracterizar o metabolismo de síntese e degradação das bases nitrogenadas.
Lehninger, Introdução a Bioquimica, capitulo 22, pagina 945
Síntese de Purinas
As matérias-primas para a síntese de purina são: CO2, aminoácidos não essenciais (Asp, Glu, Gly), e derivativos de ácido fólico que atuam como doadores de um único átomo de carbono. Cinco moléculas de ATP são necessárias para a síntese de IMP, o primeiro produto de purina e precursor comum de AMP e GMP. 
O material inicial para a síntese de IMP é a ribose 5-fosfato, um produto da via de pentose fosfato. A primeira etapa, catalisada pela ribose fosfato pirofosfocinase (ou PRPP sintetase), gera a forma ativada da pentose fosfato pela transferência de um grupo pirofosfato do ATP para formar 5-fosforribosil-pirofosfato (PRPP).
 Em uma série de dez reações, o PRPP é convertido em IMP. A maioria dos carbonos e todos os nitrogênios do anel de purina são de derivativos dos aminoácidos: um carbono é derivado de CO2 e dois de N10 -formiltetra-hidrofolato (THF), um derivado do ácido fólico. A deficiência de folato pode comprometer a síntese de purinas, o que pode resultar em doença ou pode ser explorada clinicamente para matar células que se dividem rapidamente, as quais têm uma alta demanda da biossíntese de purinas. 
O produto final desta sequência de reações é o ribonucleotídio IMP; o nucleosídio é inosina e a base purínica é chamada hipoxantina. Além da síntese de novo, as células podem usar nucleotídios pré-formados, obtidos da dieta ou da quebra de ácidos nucleicos endógenos, por meio de vias de recuperação. 
Em mamíferos, existem duas enzimas na via de recuperação de purina. A adenina fosforibosil transferase (APRT) converte a adenina livre em AMP. A hipoxantina-guanina fosforribosil transferase (HGPRT) catalisa uma reação similar para hipoxantina (a base purínica no IMP) e guanina. 
Os nucleotídios purínicos são sintetizados preferencialmente por vias de recuperação, contanto que as bases livres estejam disponíveis. Esta preferência é mediada por inibição pela hipoxantina da amidofosforribosil transferase, etapa 2 da via de novo. 
Observe que essa etapa é o ponto de inibição da biossíntese de purina, uma vez que o PRPP é também usado em outros processos biossintéticos, incluindo vias de recuperação de nucleotídios.
Síntese das Pirimidinas
Como ocorre com as purinas, as pirimidinas (uracil, citosina e timina) também são sintetizadas por meio de uma série complexa de reações usando matéria-prima comum disponível nas células. Uma importante diferença é que a base de pirimidina é produzida primeiramente e o açúcar é adicionado depois, enquanto as purinas são construídas em um esqueleto de ribose-5-P. 
O monofosfato de uridina (UMP) é o precursor de todos os nucleotídios pirimidínicos. A via de novo produz UMP, que é, então, convertido em
trifosfato de citidina (CTP) e trifosfato de timidina (TTP). As vias de recuperação também usam pirimidinas pré- formadas.
5) Conceituar e caracterizar o processo da gota úrica.
O que é a gota?
A gota é uma doença inflamatória que acomete sobretudo as articulações e ocorre quando a taxa de ácido úrico no sangue está em níveis acima do normal (hiperuricemia).
O que causa a gota?
O aumento nas taxas de ácido úrico no sangue pode ocorrer tanto pela produção excessiva quando pela eliminação deficiente da substância. É importante saber que nem todas as pessoas que estiverem com a taxa de ácido úrica elevada (hiperucemia) desenvolverão a gota. 
A maioria dos portadores de gota é composta por homens adultos com maior incidência entre 40 e 50 anos e, principalmente em indivíduos com sobrepeso ou obesos, com vida sedentária e usuários de bebidas alcoólicas com freqüência. As mulheres raramente desenvolvem gota antes da menopausa e geralmente tem mais de 60 anos de idade quando a desenvolvem.
Quais são os sintomas?
Com o aumento da concentração de ácido úrico no sangue, ocorre a deposição de cristais nos tecidos, principalmente nas articulações, causando inflamação e consequentemente dor e inchaço acometendo principalmente as articulações do dedão, tornozelos e joelhos. A gota é caracterizada, inicialmente, por ataques recorrentes de artrite aguda, provocados pela precipitação, nos espaços articulares, de cristais de ácido úrico. O quadro clássico consiste em dor que freqüentemente começa durante a madrugada e é intensa o suficiente para despertar o paciente. 
Embora qualquer articulação possa ser afetada, sobretudo as dos membros inferiores, o hálux (dedão) é a articulação mais frequentemente envolvida na primeira crise. Além da dor a articulação comumente apresenta-se inflamada com presença de calor, rubor (vermelhidão) e inchaço. Também pode haver formação de cálculos, produzindo cólicas renais e depósitos de cristais de ácido úrico debaixo da pele, formando protuberâncias localizadas nos dedos, cotovelos, joelhos, pés e orelhas (tofos).
O que pode desencadear as crises de gota?
Alguns fatores podem desencadear uma crise de gota em pessoas hiperuricêmicas como ingestão de álcool, principalmente vinho tinto e cerveja, dieta rica em determinados tipos de alimentos (ricos em purina), trauma físico, cirurgias, quimioterapia e uso de diurético.
E se eu não tratar?
Sem tratamento as crises leves geralmente desaparecem depois de um ou dois dias, enquanto as crises mais graves evoluem rapidamente para uma dor crescente em algumas horas e podem permanecer nesse nível durante uma semana ou mais. 
O desaparecimento completo dos sintomas pode levar várias semanas. Após a primeira crise em geral o paciente volta a levar uma vida normal, o que geralmente faz com que ele não procure ajuda médica imediata. Uma nova crise pode surgir em meses ou anos e a mesma ou outras articulações. 
Sem tratamento, o intervalo entre as crises tende a diminuir e a intensidade a aumentar. O paciente que não se trata pode ter suas articulações deformadas e ainda apresentar depósitos de cristais de monourato de sódio em cartilagens, tendões, articulações e bursas. Recomendações para os portadores de gota:
• Evitar o consumo de frutos do mar, sardinha, miúdos (rim e fígado), excesso de carne vermelha e pele de aves quando os níveis de ácido úrico estiverem altos porque você pode desencadear uma crise. Sob tratamento, esses alimentos podem ser ingeridos sem exagero
• O consumo de bebidas alcoólicas também pode ser feito sem exageros quando os níveis de ácido úrico estiverem controlados
• Evitar uma dieta hipercalórica, pois leva à obesidade que é um fator de risco para os portadores de gota além do excesso de peso sobrecarregar as articulações inflamadas
• Aumentar a ingesta hídrica
• Procure o tratamento e acompanhamento médico adequado caso haja doenças associadas como hipertensão arterial, diabetes, etc.
• Pode haver diversos tipos de apresentação clínica no paciente com hiperuricemia.
• Hiperuricemia Assintomática
• Caracteriza-se por níveis elevados de ácido úrico sérico (> 7 mg/dL), entretanto sem manifestação da doença. O ácido úrico por ser um produto normal do catabolismo das purinas,excretado basicamente pelo rim. Acima do nível normal, a solubilidade do ácido úrico reduz-se e aumenta progressivamente a possibilidade dele depositar-se nos tecidos sob a forma de cristais.
Hiperuricemia ocorre em 10% da população masculina acima dos 40 anos de idade, sendo também observada em mulheres após a menopausa. Indivíduos hiperuricêmicos têm maior chance de desenvolver gota que normouricêmicos, porém a maioria permanece assintomática, não necessitando de nenhuma medida terapêutica. Por outro lado, sugere-se que níveis de ácido úrico extremamente elevados (> 13 mg/dL) devam ser tratados, devido ao risco de complicações (nefrite intersticial).
• Artrite Gotosa Aguda
• A descrição clássica da gota é a crise de artrite noturna monoarticular da primeira metatarsofalângica (podagra), extremamente dolorosa e com duração de 5 a 7 dias. Isso ocorre em cerca de 70% dos pacientes como primeira manifestação. Com a evolução da doença, articulações tarsometatársicas, tornozelos, joelhos, punhos, dedos e cotovelos são acometidos, nesta ordem de frequência. O indivíduo pode apresentar febre com calafrios, fazendo diagnóstico diferencial com artrite infecciosa. 
Alguns fatores podem desencadear a crise aguda, tais como ingestão de álcool e de excesso de purinas, exercícios, desidratação, trauma, cirurgia, radioterapia, diuréticos tiazídicos e flutuações nos níveis de ácido úrico (como as que ocorrem com o início ou a parada de terapia com alopurinol).
• Período Intercrítico
• Após a crise aguda, o paciente pode entrar no período intercrítico, que tem duração variável e imprevisível. Caso não receba tratamento adequado, as crises tendem a ser oligoarticulares e, depois, poliarticulares, com menores intervalos intercríticos até o momento em que se torna uma condição poliarticular crônica, inclusive com destruição das estruturas articulares.
• Gota Tofácea Crônica
• Um achado bastante característico da gota é a presença de nódulos cutâneos denominados tofos, de localização preferencial sobre os joelhos, cotovelos e dedos. A localização mais conhecida, porém não a mais comum, é o pavilhão auricular.
• Gota Renal e Urolitíase
• Outro órgão que sofre agressão pela deposição dos cristais são os rins, sendo o acometimento extra-articular mais comum nessa doença. Os achados podem variar entre nefrolitíase por urato em 33% dos casos, precipitação intratubular com oclusão do lúmen (nefropatia aguda por urato) e comprometimento do interstício (nefropatia intersticial por urato).
Síndrome Metabólica
• Uma característica bastante conhecida da gota e da hiperuricemia é a sua participação na síndrome metabólica, portanto, existe uma associação de indivíduos gotosos com hipertensão arterial, diabetes, intolerância à glicose, resistência à insulina e dislipidemia. Entretanto, o ácido úrico é apenas um marcador de risco, não sendo considerado um fator de risco para doença cardiovascular. Um estudo recente demonstrou que havia um pequeno, mas independente, risco de infarto agudo do miocárdio em homens com gota, e não apenas hiperuricemia.
• A apresentação clínica pode variar de hiperuricemia assintomática a casos graves de artrite tofosa e até mesmo insuficiência renal por depósitos de sais de ácido úrico.
6) Discutir o mecanismo de ação da Colchicina e Alopurinol (Zyloric).
Colchicina 
A colchicina é uma substância que apresenta potente efeito anti-inflamatório. Seu mecanismo de ação ainda não está totalmente esclarecido, mas se dá através da inibição de vários processos envolvidos na produção de inflamação pelo organismo, incluindo ação inibitória sobre células de defesa, como neutrófilos e monócitos. 
A colchicina não age diretamente sobre a causa da gota, que são os níveis elevados de ácido úrico no sangue.
Alopuprinol
Alopurinol inibe a xantina-oxidase, a enzima que cataliza a conversão da hipoxantina em xantina e a conversão da xantina em ácido úrico, reduzindo as concentrações séricas do ácido úrico. O oxipurinol, metabólito do alopurinol, também inibe a xantina-oxidase. 
A droga difere, portanto, dos agentes uricosúricos que diminuem as concentrações de urato por aumento da excreção urinária do ácido úrico. Alopurinol não interfere diretamente na síntese de purina ou ácido nucléico.
O Alopurinol e seu principal metabólito ativo, o oxipurinol (aloxantina), inibem a xantina oxidase que é a enzima que catalisa a conversão da hipoxantina em xantina e a conversão da xantina em ácido úrico; assim a síntese de ácido úrico se reduz, diminuindo os níveis plasmáticos e a excreção renal deste. A redução dos níveis de ácido úrico auxilia a mobilização dos depósitos de uratos dos tecidos. 
A síntese de purinas também é inibida. Em baixas concentrações, o Alopurinol é um substrato e inibidor competitivo dessa enzima; em altas concentrações, atua como inibidor não-competitivo. O oxipurinol é um inibidor não-competitivo da enzima; a produção desse composto, associada à sua longa permanência nos tecidos, é responsável por grande parte da atividade farmacológica do Alopurinol. 
Na ausência de Alopurinol, o conteúdo urinário de purinas consiste quase unicamente em ácido úrico. Durante o tratamento com Alopurinol, as purinas urinárias dividem-se entre a hipoxantina, a xantina e o ácido úrico. Como cada um deles tem sua solubilidade independente, a concentração de ácido úrico no plasma é reduzida sem expor o trato urinário a uma sobrecarga excessiva de ácido úrico e à probabilidade de formação de cálculos. 
Ao reduzir a concentração plasmática de ácido úrico abaixo de seu limite de solubilidade, o Alopurinol facilita a dissolução dos tofos e impede o desenvolvimento ou a progressão da artrite gotosa crônica. 
A formação de cálculos de ácido úrico praticamente desaparece com a terapia, impedindo o desenvolvimento da nefropatia.
7) Discutir o metabolismo do álcool.
A maior parte do álcool ingerido é metabolizado no fígado pela ação da enzima álcool desidrogenase (ADH). Esta enzima converte o álcool em acetaldeído, que mesmo em pequenas concentrações, é tóxico para o organismo. A enzima aldeído desidrogenase (ALDH), por sua vez, converte o acetaldeído em acetato. A maior parte do acetato produzido atinge outras partes do organismo pela corrente sanguínea, onde participa de outros ciclos metabólicos.
O álcool (etanol) é uma pequena molécula, solúvel em água e em lipídios sendo desintoxicado e eliminado através de uma série de reações oxidativas em que a primeira é catalisada por uma enzima, a Álcooldesidrogenase (ADH).
Quando o indivíduo já é um alcoólico crônico ou bebe excessivamente a atividade do ADH é suprimida, esse bloqueio trás a tona duas outras vias, “vias de recurso”: a via do Sistema Mitocondrial de oxidação do etanol (MEOS) e a da catalase.
Pode ser dividida em duas fases. A primeira fase ocorre ainda no citoplasma, iniciada pela enzima alcooldesidrogenase (ADH) que converte o etanol em acetaldeído. Em uma segunda fase, agora na mitocôndria, a enzima aldeído desidrogenase (ALDH) converte o aldeído em ácido acético (acetato), que é finalmente convertido em dióxido de carbono e água, liberando energia.
É importante observar que, o consumo de etanol leva ao acúmulo de NADH. Essa alta concentração de NADH, inibe a gliconeogênese, pois impede a oxidação do lactato a piruvato. Com efeito, as altas concentrações de NADH determinarão o predomínio da reação inversa, com acúmulo de lactato. As consequências podem ser hipoglicemia e acidose láctica.
A fartura de NADH também inibe a oxidação de ácidos graxos. O propósito metabólico da oxidação de ácidos graxos é gerar NADH para a produção de ATP pela fosforilação oxidativa, porém as necessidades de NADH do indivíduo que consome álcool são supridas pelo metabolismo do etanol.
Dessa forma, o excesso de NADH sinaliza que as condições estão corretas para a síntese de ácidos graxos. 
Como consequência, há acúmulo de triacilgliceróis no fígado, o que causa uma condição conhecida como “fígado gorduroso” ou esteatose hepática, que é exacerbada nos indivíduos obesos.
Importante lembrar queos efeitos bioquímicos do consumo de etanol podem ser muito rápidos. Por exemplo, a gordura acumula-se no fígado dentro de poucos dias de consumo moderado de álcool. Esse acúmulo é reversível com a diminuição do consumo de álcool.
Nesse mecanismo oxidativo, a hemeproteína citocromo P- 450 que atua no reticulo endoplasmático liso é quem irá converter o etanol em acetaldeído. Vale destacar que há consumo de NADPH e O2 (podendo levar o indivíduo alcoolista crônico à hipóxia) e produção de H2O e radicais livres (devido ao grande uso de NADPH, envolvido na retenção de radicais livres no organismo).
Relembrando que essa vai atua no alcoolismo crônico sendo responsável pelo aumento da degradação do etanol nestas condições o que irá provocar o aumento da concentração de acetaldeído e acetato na corrente sanguínea.
As mitocôndrias hepáticas podem converter o acetato em acetil-CoA, em uma reação que necessita de ATP. 
Acetato + coenzima A + ATP → acetil-CoA + AMP + PPi PPi → 2 Pi
Entretanto, o processamento posterior da acetil-CoA pelo ciclo do ácido cítrico é bloqueado, visto que o NADH inibe duas enzimas reguladoras importantes do ciclo do ácido cítrico.
8) Discutir os mecanismos de regulação metabólica associados ao jejum e à ingestão de álcool.
O crescimento e a sobrevivência da célula dependem do uso eficiente dos recursos. Esta eficiência é possível graças às enzimas regulatórias. As células precisam alterar continuamente seu ritmo e atividade metabólica de acordo com suas necessidades e condições. 
Na maioria dos sistemas multienzimáticos, a primeira enzima da sequência é a regulatória. Isso torna o controle do processo mais efetivo, pois a catálise das primeiras reações da sequência que leva até um produto desnecessário desvia a energia e os metabólitos para processos mais importantes. 
A atividade das enzimas regulatórias ocorre de várias formas. As enzimas alostéricas funcionam através de ligações não covalentes e reversíveis. Outras enzimas são reguladas por modificação reversível de sua polaridade. Ambas as classes de enzimas regulatórias costumam ser subunidades de proteínas e, em alguns casos, o sítio regulatório e o sítio ativo encontram-se em subunidades separadas. 
Algumas enzimas são estimuladas ou inibidas quando estão ligadas por proteínas regulatórias. Outras são ativadas quando segmentos de peptídeos são removidos por clivagem proteolítica, que é irreversível. Estes mecanismos ocorrem em processos fisiológicos como digestão, coagulação sanguínea, atividade hormonal e visão. 
Controle fisiológico Em alguns sistemas multienzimáticos, a enzima regulatória é especificamente inibida pelo produto final da rota metabólica. Quando a velocidade da atividade de tal enzima é reduzida, todas as enzimas subsequentes trabalham em ritmo mais lento, uma vez que seus substratos estão esgotados. 
A taxa de produção do produto final é equilibrada com as necessidades da célula. Este tipo de regulação chama-se inibição feedback. Este é um exemplo na conversão do aminoácido L-treonina em Lisoleucina, catalisada por uma sequência de cinco enzimas. 
Em outra classe importante de enzimas regulatórias, a atividade é regulada por mudança de polaridade, através de grupos reguladores como fosforil, adenilil, uridilil, metil e grupos de adenosina difosfato ribosil. Fosforilação é a adição de um grupo fosfato (PO4) a uma proteína ou outra molécula. 
A fosforilação é um dos principais participantes nos mecanismos de regulação das proteínas, de um terço a metade de todas as proteínas em células eucarióticas são fosforiladas. Esta forma de controle regulatório é essencial em um grande número de vias regulatórias. 
Um exemplo importante deste controle enzimático por fosforilação ocorre na glicogêniofosforilase, enzima responsável por uma das etapas da glicogenólise, nos músculos e no fígado. A fosforilase como enzima alostérica tem metabólitos reguladores que a fosforilam ou a desfosforilam, que são realizados por duas enzimas, fosforilasequinase e fosforilase-fosfatase. 
Essas enzimas são reguladas pela adrenalina, glucagon e insulina, e, portanto, esses elementos contribuem no controle da glicogenólise. Um exemplo de enzima regulada por metilação é a proteína aceptora de metilas da quimiotaxia de bactérias. 
Essa proteína é parte de um sistema que permite as bactérias de irem em direção de um atraente ou se afastarem de um repelente químico. O agente metilante é a S-adenosilmetionina. Certas enzimas, cujo local de ação é extracelular, são sintetizadas na forma de precursores inativos, chamado zimogênios. 
Para que um zimogênio se torne ativo é preciso que ocorra hidrólise de determinadas ligações peptídicas, com a consequente remoção de um segmento da cadeia e nova reestruturação espacial, onde aparecerá um sítio ativo funcional. 
Várias enzimas proteolíticas são sintetizadas e armazenadas como zimogênios, transformadas em enzimas somente fora destas células e no local onde exercerão atividade digestiva. Muitas enzimas proteolíticas são reguladas desta forma, por clivagem proteolítica. 
Quimotripsina e tripsina são inicialmente sintetizadas como quimotripsinogênio e tripsinogênio. A glutamina é a doadora do grupo amina para a formação de vários produtos e também funciona como um estoque de amônia nos animais. 
A glutamina sintetase de mamíferos é ativada por α-cetoglutarato, o produto da desaminação oxidativa do glutamato. Este controle previne a acumulação da amônia produzida pela reação. 
A glutamina sintetase bacteriana tem um controle muito mais elaborado. Nove inibidores alostéricos por feedback (histidina, triptofano, carbamil-fosfato, glicosamino-6-fosfato, AMP e CTP), cada um com seu sítio de ligação, controlam a atividade da enzima. 
A glutamina sintetase é covalentemente modificada por adenilação de um resíduo específico de tirosina, aumentando sua susceptibilidade à inibição por feedback, ou seja, a enzima fica menos ativa