AULA_ANTIBITICOS__2023_2

Prévia do material em texto

QUÍMICA MEDICINAL DOS ANTIMICROBIANOS
Quimioterápicos anti-infecciosos
Antibióticos
1928 1940
QUÍMICA MEDICINAL DOS ANTIMICROBIANOS
1940
$
Uso tópico
Uso irracional
D
E
S
C
O
B
E
R
T
A
 E
 I
N
T
R
O
D
U
Ç
Ã
O
 N
A
 T
E
R
A
P
Ê
U
T
IC
A
Parede Celular
De constituição rígida e complexa, este envoltório funciona como barreira com 
permeabilidade seletiva às substâncias de interesse do microrganismo, fornecendo 
resistência às variações osmóticas do ambiente externo, bem como protegendo o 
organismo da ação de enzimas líticas do hospedeiro.
Parede Celular
Síntese da parede celular Inibição
x
Parede Celular
DIFERENÇAS ESTRUTURAIS
Parede Celular
• Ácido resistente
• Lento crescimento
• Resistência a detergentes
• Resistência a desinfetantes comuns
• Antigenicidade
Parede Micobactéria
Micobactérias
Parede Celular
Micoplasma
• Bactérias : Parede celular sólida de forma definida e identificação 
fácil no microscópio.
• Micoplasma : Possuem apenas uma membrana flexível, muito 
pequena que dificulta a sua identificação no microscópio.
• Não coram. .
Mycoplasma pneumoniae
Parede Celular
β-lactâmicos
β-lactâmicos
Antibióticos β-Lactâmicos Clássicos
• Penicilinas
 - Penicilina G (1928 – 1940)
• Cefalosporinas
 - Cefalosporina C (1948)
Não utilizada na terapêutica !!!!
A¹
A¹
Antibióticos β-Lactâmicos Não Clássicos
• Carbapanemas
 - Tienamicina (1976)
 - Imipeném
 - Meropenén
 - Ertapeném (2002)
• Monobactamas
 - Aztreonam
• Inibidores de ß-Lactamase
 - Ácido Clavulânico
 - Sulbactam
B
A²
A²
B
Penicilinas
Complexo E. coli PBP 4 com o antibiótico ampicilina 
As penicilinas são antibióticos beta-lactâmicos clássicos que apresentam a lactama fundida a um sistema cíclico de cinco membros, a tiazolidina. 
Seu núcleo básico é representado pelo ácido 6-aminopenicilânico, (6-APA) o qual foi primeiramente obtido por meio de processo de fermentação em 
presença do fungo Penicillium chrysogenum em meio de cultura acrescido de adjuvantes, como o ácido fenilacético ou o fenoxiacético
NÚCLEO DAS PENICILINAS
Hidrólise química
NOMECLATURA
β – lactâmicos (Penicilinas)
Estruturas das Penicilinas Naturais 
Ácido (+)-6-aminopenicilânico
( 6-APA )
Anel tiazolidínicoAnel β-lactâmico
Benzilpenicilina (G)
Fenoximetilpenicilina (V)
V.O 
V.O X
Ângulo de 90º
Estrutura Plana é 
Impossível ( tensionada). 
Pois, a estrutura é 
curvada !!
Amida não usual
Par de e- não entra em ressonância
..
Par de e- entra em ressonância
Pois bem !!!!
Instabilidade
Nu-
Hipersensibilidade : reação imunitária excessiva a um antígeno
ALERGIA
“
“
aztreonam
ceftazidima
(Golan David E.)
imipenem
•Sensibilidade á acidez
•Susceptibilidade às β-lactamases
•Espectro de ação (Gram )
• Tempo de ½ vida
Penicilina G e suas limitações de uso na prática clínica.
Penicilina V ?
+
MODIFICAÇÃO MOLECULAR DA PENICILINA G
Penicilinas ác 
resistentes
Penicilinas β-lactamases 
resistentes
Penicilinas de amplo 
espectro
Penicilinas ácido e β-lactamases 
resistentes
Sensibilidade à acidez
Tensão do anel aumenta a reatividade em meio ácido
H+
Penicilina G
α
grupos retiradores de elétrons ligados a esta amida deslocam a nuvem 
eletrônica do oxigênio carbonílico, diminuindo a capacidade nucleofílica 
deste último.
Por basear-se apenas em efeito indutivo, a modulação é moderada de forma a 
preservar a capacidade reacional da beta-lactama, porém diminuindo a instabilidade 
química desses compostos.
Biodisponibilidade por via oral ( V.O )
( V.O )
HIDRÓLISE ENZIMÁTICA DO ANEL β-LACTÂMICO
Quanto à instabilidade frente às β-lactamases, esta pode ser contornada 
pela adição de grupos volumosos nas redondezas do anel beta-lactâmico.
β- lactamase
β- lactamases de espectro estendido
Ácido e β- Lactamase - Resistente
anel isoxazolil 
isoxazolilpenicilinas
Hidrofobia da cadeia lateral
Esquema de 
membrana/parede
de bactéria Gram-negativa
Aumento de hidrossolubilidade
da molécula
Difusão por porinas da parede
cadeia lateral 
com
grupamentos
hidrofílicos ex : -COOH; -NH2
Por outro lado, grupos mais hidrofílicos, particularmente -NH2, -OH e -COOH, quando acoplados ao carbono 
alfa carbonílico à amida em C6 levam ao aumento de atividade contra bactérias Gram-negativas.
Inibidor de β- lactamase
Tazobactam
Piperacilina
+
CLAVULIN
®
Sensível as β-lactamases
• METAMPICILINA (pravacilin®/grancilina®)
• UNASYN®
Sultamicilina
SULTAMICILINA - pró-fármaco duplo ou recíproco
AÇÃO ANTIBIÓTICA E INIBIDORA DE b-LACTAMASE
hidrólise
ampicilina
sulbactama
I- Sais de Penicilina G com Aminas Orgânicas
t½
FARMACOCINÉTICA ( VIA DE ADMINISTRAÇÃO E SAL ADMINISTRADO).
A polivinilpirrolidona (PVP, PNVP; também referida 
como povidona ou pelo nome comercial Betadine) é 
um polímero solúvel em água formado por múltiplas 
cadeias de vinilpirrolidonas.
https://pt.wikipedia.org/wiki/Pol%C3%ADmero
https://pt.wikipedia.org/wiki/Vinilpirrolidona
II-LATENCIAÇÃO (Pró- fármacos da ampicilina)
Maior absorção por via oral
Resumo de Aspectos Estruturais Relevantes
Classificação das penicilinas quanto suas resistências.
Classificação das penicilinas quanto ao espectro de ação.
Exemplos de pró-fármacos de penicilinas.
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
Probenecida
.
Uricosúrico: antigotoso (derivado de sulfonamida ); inibidor da secreção 
tubular de ácidos orgânicos fracos como penicilinas e outros β-lactâmicos.
IMCOMPATIBILIDADE
Giuseppe Brotzu
Cefalosporinas
TRIAGEM EMPÍRICA RACIONALMENTE DIRIGIDA
Cefalosporina C
Cefemas
penicilina cefalosporina
Maior tensão angular Menor tensão
Cefalosporinas
Cefamicinas
Cefalosporina C
Menor tensão
1/1000 da atividade da penicilina G
cefalosporina
Semelhança da cadeia lateral
natural
Cefalosporina c
O
N
H
O
R
N
S
O OH
O
O
OH
O
NH
2
R = 
cis
val
A B
7-ACAcadeia lateral de acila
cefalosporina C
= anel -lactâmico
= anel diidrotiazínico
A
B
b
❑ Não é suficientemente potente para ser empregada como 
antibiótico.
❑ Interesse ECONÔMICO: a remoção da cadeia lateral R dá origem ao 
7ACA.
ÁCIDO 7-AMINOCEFALOSPORÂNICO = Obtido de fermentação (fungos), constitui no 
material de partida para obtenção das cefalosporinas semi-sintéticas.
A primeira etapa do procedimento requer a formação de um cloreto de imino pelo mecanismo mostrado. 
Obtenção usual das cefalosporinas
Interferência dos b-lactâmicos na formação da parede 
celular bacteriana
1
2 3
1 2 3
Cefalosporinas são menos reativas que penicilinas, por isso deve haver um bom grupo abandonador 
em C-3 para facilitar a abertura do anel b-lactâmico quando este for atacado pela transpeptidase.
Penicilinas
Cefalosporinas
Modificação molecular
• Variações na cadeia lateral 7- acilamino;
• Variações da cadeia lateral 3- acetoximetil;
• Substituição extra no carbono 7.
• Variações na cadeia lateral 7- acilamino;
• Variações da cadeia lateral 3- acetoximetil;
• Substituição extra no carbono 7.
c7
farmacocinética
Farmacodinâmica (espectro)
ADME
c3
Modificação molecular
Modificações no núcleo da cefalosporina 
cefalosporina
cefamicina
oxacefema
BIOISOSTERISMO
substituintes
CH3cefalexina
cefalotina
cefaloridina
C7
(c7) (c3)
Cefalosporina de Quinta Geração
A ceftarolina fosamil, marca Teflaro nos EUA e Zinforo na Europa, é um antibiótico com atividade anti-MRSA e outras bactérias Gram-positivas.
pró-fármaco solúvel em água que é prontamente hidrolisado na ceftarolina ativa (perda do éster de fosfato). 
Cefalosporina de Quinta Geração
Ceftobiprole: cefalosporina parenteral com alta afinidade para a maioria das proteínas de 
ligação à penicilina, incluindo , mecA (PBP) 2-A, tornando-a ativa contra MRSA
Processo de Latenciação nasCefalosporinas
Absorção p/ Via Oral
CEFETAMET PIVOXILA : Globocef
Cefetamet
CEFPODOXIMA PROXETIL: Orelox
Associação de Inibidores de β- lactamases com cefalosporinas
Ác.Clavulânico
substratos suicidas
Avibactam
A ceftazidima / avibactam, vendida sob a marca Avycaz, é utilizado para tratar 
infecções intra abdominais complicadas, infecções do trato urinário e pneumonia
O avibactam inativa as beta-lactamases que acabariam por levar à degradação da ceftazidima, o que 
confere à ceftazidima um perfil de cobertura ESBL mais amplo.
+
Ambler class A (ESBLs), Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs) e classe C β-lactamases (AmpC).
β-lactâmicos não clássicos
x
Metabolismo Renal do Imipenem
Imipenem (N-formidoiltienamicina)
CARBAPANEMAS
Doripenem
Meropenem
INVANZ (Ertapeném sódico), MSD 
®
Interação do β-lactâmico com as porinas
Meropenem // Vaborbactam
Varbobactam
Atividade contra uma ampla variedade de:
bactérias Gram-negativas, Gram-positivas e anaeróbicas multirresistentes
Regime posológico conveniente para evitar hospitalização.
Potencial para uma transição conveniente de IV para oral para ajudar na saída de pacientes do 
hospital e reduzir o tempo de permanência
Latenciação
Monobactâmicos
Nenhuma monobactama de origem natural apresentou importante atividade antimicrobiana,
 porém inspiraram a síntese do aztreonam.
R.E.A MONOBACTÂMICOS
 RESUMO
GLICOPEPTÍDEOS 
Vancomicina 
Lado de fora
Lado de dentro
Vancomicina
-β-Lactâmicos
Mecanismo de Ação
Biossíntese
DIMERIZAÇÃO
Teicoplamina
Teicoplamina
I.M e I.V
1/2: 𝟒𝟓 𝒂 𝟕𝟎 𝒉t
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA E O IMPACTO NA POLÍTICA DE USO DE ANTIMICROBIANOS
ANTIBIÓTICOS INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA
Ribossomo humano: 60 S + 40S
Ribossomo bacteriano
ALVO
Resistência Bacteriana
Eritromicina
MACROLÍDEOS
fonte:
Streptomyces erythreus
MACROLÍDEOS
aminoaçúcar
açúcar
macrolactona
3
Cladinose
H+
1 )
3 )
2 )
(14) (14)
(14) (15)
Solução
Mecanismo de resistência bacteriana
ERITROMICINA
TELITROMICINA
cetolídeos
RESUMO
Novo Macrolídio
OH
N
H
O
Cl
Cl
O
2
N
OH
cloranfenicol:
principal representante da classe
isolado de Streptomyces venezuelae
fármaco de reserva terapêutica
ANFENICÓIS
➢ 1º exemplo de antibacteriano natural halogenado
➢ 1º exemplo de produto natural nitrado
Samonella typhi, Haemophilus influenzae, 
bacteremias e meningites por Gram-negativas
ANFENICÓIS
Relações estrutura-atividade
UNICAMP, 2009
ANFENICÓIS
Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição bioisostérica
palmitato de cloranfenicol hemisuccinato de cloranfenicol
CLORANFENICOL
lipases esterases
PRÓ-FÁRMACOS DE CLORANFENICOL
essa hidroxila faz parte
do farmacóforo
ANFENICÓIS
Solução injetável
Suspensão oral
acetilação
Mecanismo de Resistência
TETRACICLINAS
tetraciclina – protótipo de classe
isolada de
 Streptomyces aureofaciens
região com liberdade para modificação molecular
INTERAÇÃO COM O SITIO ALVO
tetraciclina
ativa
H+
OH CH
3
O
NH
2
OH
H
OO
OH
OOH
HH
H
N(CH
3
)
2
H
5a
6 5
1
2
3
4
O
NH
2
OH
OO
OH
OHOH
HH N(CH
3
)
2
H
CH
3
anidrotetraciclina
inativa
H2O
instabilidade química em meio ácido: desidratação
TETRACICLINAS
Solução: uso de 6-desoxitetraciclinas
 (ex: doxiciclina)
Log P
OH H
O
NH
2
OH
N
H
H
OOH
OH
OOH
HCl
demeclociclina
isolada de Staphylococcus aureofaciens
geneticamente modificado
H
O
NH
2
OH
N
H
H
OOH
OH
OOH
HN H
minociclina
obtido por semi-síntese
a partir da demeclociclina
OH
O
NH
2
OH
N
H
H
OOH
OH
OOH
OHH CH
3
oxitetraciclina
isolada de Streptomyces rimosis
H
O
NH
2
OH
N
H
H
OOH
OH
OOH
OHH CH
3
doxiciclina
obtida por semi-síntese
TETRACICLINAS
RESUMO
“ amplo espectro”
TIGECICLINA
TIGECICLINA
?
Novas Glicilciclinas
Age onde a tetraciclina perdeu a eficácia
Gram-positivas bacteria aeróbicas
OmadaciclinaEravaciclina
Amplo espectro de ação
Uso em pneumonia bacteriana adquirida na comunidade e infecções agudas da pele e da estrutura da pele.
Excelente opção para infecções intrabdominais e infecções complicadas de pele e partes moles
Aminociclitóis AMINOGLICOSÍDEOS
Estreptomicina
protótipo da série
(Streptomyces griseus, 1944)
• Substâncias muito hidrossolúveis
• Usadas em geral na forma de sais sulfato
• Ativas contra bactérias Gram-negativas aeróbicas
• Causam nefro e ototoxicidade
Aminociclitóis
Mecanismo de Ação
Aminociclitóis Aminoglicosídeos
aminociclitol
Amino glicosídeo
Aminociclitóis Semissintético
Novo Aminociclitól (Multidrug-resistant (MDR) Enterobacteriaceae )
Aminoglicosídeos e b-lactâmicos: 
associação x incompatibilidade
b-lactâmico
estrutura geral
gentamicina
(aminoglicosídeo)
+
O
O
NH
2
O
NH
2
O
OH
NH
2
CH
3
NH
2
OHOH
CH
3
NH
CH
3
N
O
N
H
O
R
COOH
O
O
NH
2
O
NH
O
OH
NH
2
CH
3
NH
2
OHOH
CH
3
NH
CH
3
O
N
H
N
R
O
COOH
complexo
aminoglicosídeo - b-lactâmico
inativo
Vantagem: 
o b-lactâmico fragiliza a parede bacteriana,
aumentando a permeação do aminoglicosídeo.
Desvantagem: 
incompatibilidade química,
não administrar concomitantemente
pela mesma via
Atenção !!!!
(Livro de interações medicamentosas).
*
*
Oxazolidinonas
Linezolida - 2000
OXAZOLIDINONAS (LINEZOLIDA) A linezolida é um agente antimicrobiano sintético da classe das oxazolidinonas.
.
A linezolida deve ser reservada como agente alternativo para o tratamento de infecções 
causadas por cepas resistentes a múltiplos fármacos. Não deve ser utilizada quando houver 
outros agentes provavelmente eficazes
PERFIL ( espectro geral )
	Slide 1
	Slide 2
	Slide 3
	Slide 4
	Slide 5
	Slide 6
	Slide 7
	Slide 8
	Slide 9
	Slide 10
	Slide 11
	Slide 12
	Slide 13
	Slide 14
	Slide 15
	Slide 16
	Slide 17: Antibióticos β-Lactâmicos Clássicos
	Slide 18: Antibióticos β-Lactâmicos Não Clássicos
	Slide 19
	Slide 20
	Slide 21
	Slide 22
	Slide 23
	Slide 24
	Slide 25: Estruturas das Penicilinas Naturais 
	Slide 26
	Slide 27
	Slide 28
	Slide 29
	Slide 30
	Slide 31
	Slide 32
	Slide 33
	Slide 34
	Slide 35
	Slide 36
	Slide 37
	Slide 38
	Slide 39
	Slide 40: Sensibilidade à acidez
	Slide 41
	Slide 42
	Slide 43
	Slide 44
	Slide 45
	Slide 46
	Slide 47
	Slide 48
	Slide 49
	Slide 50
	Slide 51
	Slide 52
	Slide 53
	Slide 54
	Slide 55
	Slide 56
	Slide 57
	Slide 58
	Slide 59
	Slide 60
	Slide 61
	Slide 62
	Slide 63
	Slide 64
	Slide 65
	Slide 66
	Slide 67
	Slide 68: 
	Slide 69
	Slide 70
	Slide 71
	Slide 72: 
	Slide 73
	Slide 74
	Slide 75
	Slide 76: INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
	Slide 77
	Slide 78
	Slide 79
	Slide 80
	Slide 81
	Slide 82
	Slide 83
	Slide 84
	Slide 85
	Slide 86
	Slide 87: Cefalosporina C
	Slide 88: Cefalosporina c
	Slide 89
	Slide 90
	Slide 91
	Slide 92
	Slide 93
	Slide 94
	Slide 95
	Slide 96
	Slide 97
	Slide 98
	Slide 99
	Slide 100
	Slide 101
	Slide 102
	Slide 103
	Slide 104
	Slide 105
	Slide 106
	Slide 107
	Slide 108
	Slide 109
	Slide 110
	Slide 111
	Slide 112: CEFETAMET PIVOXILA : Globocef
	Slide 113: CEFPODOXIMA PROXETIL: Orelox
	Slide 114
	Slide 115
	Slide 116
	Slide 117
	Slide 118
	Slide 119
	Slide 120
	Slide 121
	Slide 122
	Slide 123
	Slide 124: CARBAPANEMAS
	Slide 125: INVANZ (Ertapeném sódico), MSD 
	Slide 126
	Slide 127
	Slide 128
	Slide 129
	Slide 130
	Slide 131
	Slide 132
	Slide 133: GLICOPEPTÍDEOS Vancomicina 
	Slide 134
	Slide 135
	Slide 136
	Slide 137
	Slide 138
	Slide 139
	Slide 140
	Slide 141
	Slide 142
	Slide 143
	Slide 144
	Slide 145
	Slide 146
	Slide 147
	Slide 148
	Slide 149
	Slide 150
	Slide 151
	Slide 152
	Slide 153
	Slide 154
	Slide 155
	Slide 156
	Slide 157
	Slide 158
	Slide 159
	Slide 160
	Slide 161
	Slide 162
	Slide 163: 
	Slide 164
	Slide 165
	Slide 166
	Slide 167: Novo Macrolídio
	Slide 168
	Slide 169
	Slide 170
	Slide 171
	Slide 172
	Slide 173
	Slide 174
	Slide 175
	Slide 176
	Slide 177Slide 178
	Slide 179
	Slide 180
	Slide 181
	Slide 182
	Slide 183
	Slide 184
	Slide 185
	Slide 186
	Slide 187
	Slide 188
	Slide 189
	Slide 190
	Slide 191
	Slide 192
	Slide 193
	Slide 194
	Slide 195
	Slide 196
	Slide 197
	Slide 198: Aminociclitóis Aminoglicosídeos
	Slide 199
	Slide 200
	Slide 201
	Slide 202
	Slide 203: 
	Slide 204
	Slide 205
	Slide 206
	Slide 207
	Slide 208
	Slide 209
	Slide 210
	Slide 211
	Slide 212
	Slide 213: Oxazolidinonas
	Slide 214
	Slide 215
	Slide 216