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Química 
Farmacêutica
Responsável pelo Conteúdo:
Prof.ª Dr.ª Carina Rodrigues Amorim
Revisão Textual:
Prof.ª Dr.ª Selma Aparecida Cesarin
Modifi cação Molecular e Relação Estrutura Atividade
Modificação Molecular e 
Relação Estrutura Atividade
 
 
• Estudar a importância do mecanismo molecular e de fatores moleculares e suas modifica-
ções no desenvolvimento de novos fármacos, com foco na relação estrutura atividade das 
principais classes farmacológicas.
OBJETIVO DE APRENDIZADO 
• Introdução;
• Métodos de Modificações Moleculares.
UNIDADE Modificação Molecular e 
Relação Estrutura Atividade
Introdução
Diferentes métodos de modificações moleculares são efetuados em fármacos protó-
tipos, ou seja, nos primeiros que foram desenvolvidos, essas modificações moleculares 
são realizadas por meio de síntese. 
Tais objetivos podem ser a melhora da ação biológica, facilidade e/ou alterações na 
farmacocinética ou, ainda, diminuir efeitos colaterais indesejados que estão presentes no 
fármaco protótipo. 
Estudos direcionados à alteração da molécula e sua ação farmacodinâmica e aos 
efeitos colaterais de um fármaco protótipo e seus derivados são chamados de Relação 
Estrutura Atividade (REA).
A identificação do grupo farmacofórico é a primeira etapa a ser estudada antes das 
supostas modificações moleculares. Lembrando-se de que o grupo farmacofórico é par-
te da molécula essencial para a interação com o receptor e, consequentemente, gerar 
uma resposta biológica. 
Essa identificação normalmente é efetuada com procedimentos de síntese, dados 
espectrométricos e computacionais acompanhados de ensaios biológicos. Após a iden-
tificação do grupo farmacofórico, ele é preservado e somente grupos substituintes são 
modificados na busca da melhoria farmacodinâmica, farmacocinética ou diminuição dos 
efeitos colaterais.
Nesta Unidade, vamos estudar os principais métodos de modificações moleculares e 
a relação estrutura atividade de algumas classes farmacológicas (MONTANARI, 2011).
Métodos de Modificações Moleculares
As modificações moleculares podem alterar a estereoquímica, as dimensões, a flexi-
bilidade, o número e o tipo de substituintes do fármaco protótipo, assim como as pro-
priedades físico-químicas: basicidade, lipofilicidade, distribuição eletrônica e tamanho 
molecular, entre outras.
Estereoquímica : É a disposição espacial relativa dos átomos que formam a estrutura das moléculas.
Entre os principais métodos de modificações moleculares, estão: introdução ou retira-
da de grupos metilênicos, introdução ou retirada de insaturações, introdução ou retirada 
de anel, introdução de grupos substituintes e bioisosterismo.
Introdução ou retirada de grupos metilênicos
Normalmente, espera-se que os grupos metilênicos aumentem a lipossolubilidade das 
moléculas. A alteração da solubilidade de um fármaco pode alterar sua ação farmacodi-
nâmica e/ou farmacocinética. 
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Como exemplo, temos a morfina, um potente analgésico. A substituição do grupo 
metilênico ligado ao átomo de nitrogênio por um átomo de hidrogênio (Figura 1) reduz 
sua potência por causa da diminuição da lipossolubilidade e, consequentemente, da me-
nor passagem pela barreira hematoencefálica. Essa barreira é altamente lipídica, sendo 
necessários compostos com maior lipossolubilidade para conseguir atravessá-la. Nesse 
caso, a presença do grupo metilênico é essencial para o aumento da potência analgésica 
da morfina (WERMUTH, 2015).
HO
O
HO
H
N
CH3
Substituição do 
grupo metilênico
reduz potência 
da mor�na
Figura 1 – Estrutura química da morfi na
Além de favorecer a passagem pelas membranas devido ao aumento da lipossolubilidade, 
a introdução de grupos metilênicos também pode alterar as propriedades farmacológicas. 
Por exemplo, a substituição do átomo de enxofre no fármaco antipsicótico clorpra-
mazina pelo grupo –CH2–CH2– produz ação antidepressiva gerando a clomipramina. 
Essa modificação é apresentada na Figura 2 (MONTANARI, 2011).
Cl
N Me
Me
Cl
N
S
N
CH3
CH3
N
Clorpromazina (antipsicótico) Clomipramina (antidepressivo)
Figura 2 – Estruturas químicas da clorpramazina e clomipramina
Introdução ou retirada de insaturações
A introdução de duplas ligações (instauração) aumenta a flexibilidade da molécula, 
enquanto a retirada das duplas ligações diminui a flexibilidade da molécula. Essas alte-
rações na flexibilidade podem favorecer um melhor ajuste do fármaco com o receptor.
Como exemplo, temos o corticoide prednisolona (Figura 3), no qual a introdução de 
uma dupla ligação aumentou trinta vezes a sua potência anti-inflamatória em relação à 
hidrocortisona (MONTANARI, 2011).
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UNIDADE Modificação Molecular e 
Relação Estrutura Atividade
O
O O
O
OH
OH
HO
OH
OHHO
HH
H
H
H
H
Hidrocortisona Prednisolona
Figura 3 – Estruturas químicas da hidrocortisona e da prednisolona
A introdução ou retirada de uma dupla ligação também pode promover uma diferença no 
perfil de atividade, como no caso dos benzodiazepínicos tetrazepam e diazepam (Figura 4). 
Tetrazepam é menos sedativo, hipnótico e anticonvulsivante do que o diazepam. Por 
outro lado, apresenta efeitos mais relaxantes musculares e analgésicos, daí sua indicação 
em dores viscerais e particulares (WERMUTH, 2015).
Cl Cl
N
N
OO
N
N
H3C
Tetrazepam Diazepam
Figura 4 – Estruturas químicas do tetrazepam e diazepam
Introdução ou retirada de anel
A introdução de um anel em uma estrutura química eleva o seu volume e pode alterar 
as propriedades bioativas dos fármacos. 
O aumento do volume pela introdução de um anel pode ser muito interessante quan-
do o sítio do receptor apresenta um bolso hidrofóbico, ou seja, um espaço capaz de com-
portar esse anel, realizando interações hidrofóbicas, como é o caso dos anti-inflamató-
rios seletivos da enzima ciclooxigenase 2 (COX 2). Como exemplo, temos o celecoxibe.
Na Figura 5, observe o esquema representativo das enzimas COX 1 e COX 2. Esta 
última caracteriza-se por um bolso lateral que pode acomodar grupos relativamente vo-
lumosos, como os adicionados no anti-inflamatório celecoxibe, o que impede a interação 
com a enzima COX 1, que não apresenta esse bolso.
Dessa forma, não ocorrem os efeitos de irritação gástrica que são presentes nos anti-
-inflamatórios não seletivos (inibidores das enzimas COX 1 e COX 2) como o caso do 
flurbiprofeno. A enzima COX 1 apresenta como ação fisiológica a produção da mucosa 
protetora gástrica (RANG, 2016).
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Figura 5 – Esquema representativo das enzimas COX 1 e COX 2
Fonte: RANG, 2016
Para conhecimentos adicionais, leia o Artigo Síntese e modelagem molecular do novo 
derivado indolinônico como candidato a anti-inflamatório COX-2 seletivo. 
Disponível em: https://bit.ly/3gPnhDI
A seletividade dos fármacos β-bloqueadores para o receptor β também se deve à 
introdução de um anel, que foi adicionado no local das hidroxilas presentes na estrutura 
química da adrenalina, como pode ser visto no fármaco pronetalol, na Figura 6. 
Sugere-se que esta atividade seletiva ocorre pelo fato de os receptores β apresenta-
rem um bolso hidrofóbico que não está presente nos receptores α, portanto, o aumento 
do volume proporcionado pela presença do anel impede a interação desse fármaco com 
os receptores α que têm menor cavidade (MONTANARI, 2011).
OH
OH
N
H
O
OH
HO
N
H
CH3
CH3
Adrenalina
(Atua em receptores α e β) (Seletivo para receptores β)
Pronetatol
Figura 6 – Estruturas químicas da adrenalina e pronetalol
Fonte: Adaptada de MONTANARI, 2011
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UNIDADE Modificação Molecular e 
Relação Estrutura Atividade
Introdução de substituintes
Introdução de halogênios
Atualmente, um em cada três medicamentos é um derivado halogenado, e os halo-
gênios são encontrados em medicamentos pertencentes a praticamente todas as classes 
terapêuticas sintéticas.
Importante!
Os átomos de halogênios mais encontrados nas estruturas químicas dos átomos são: 
flúor (F), cloro (Cl) e bromo (Br).
A adição de átomos de halogênios nas estruturas químicasdos fármacos resulta em 
aumento do caráter lipofílico e diminuição da solubilidade em água maior que a contri-
buição de um grupo metil. 
O aumento da lipossolubilidade promovida pelos halogênios favorece a passagem das 
biomembranas e o acesso ao Sistema Nervoso Central. Devido a isso, é frequente a pre-
sença dos átomos de halogênios nos fármacos que atuam no Sistema Nervoso Central.
Os halogênios também apresentam efeitos eletrônicos indutivos de atração de elé-
trons. Esses efeitos são maiores para o flúor, seguido do cloro e do bromo. 
A influência da atração de elétrons dos halogênios resulta no aumento da potência 
na inibição da enzima MAO (Mono Amino Oxidase) e do bloqueio da captação de dopa-
mina. Essas ações estão relacionadas a fármacos antidepressivos (WERMUTH, 2015).
Introdução de hidroxilas
Os grupos hidroxilas (–OH), quando introduzidos nas estruturas de fármacos, ao 
contrário do que ocorre com grupamentos metila e com os halogênios, geralmente, 
diminuem a lipossolubilidade e aumentam a solubilidade em água.
Como regra, a hidroxilação metabólica de um composto ativo na fase I de metabolis-
mo representa um mecanismo de desintoxicação, pois isso, geralmente, resulta de um 
efeito de primeira passagem e pode ser seguido ou não por uma reação de conjugação 
da fase II, facilitando a eliminação do fármaco. 
Exemplos clássicos de fármacos com menor toxicidade pela presença da hidroxila são 
paracetamol, oxifenbutazona e hidroxicloroquina.
Para alguns fármacos hidroxilados como morfina, dopamina, haloperidol, serotonina 
ou a maioria dos esteroides como os corticoides, o grupo hidroxila é um elemento es-
sencial para a ligação de hidrogênio com o receptor. Para outros, a ligação de um grupo 
hidroxila pode resultar em alterações de potência (WERMUTH, 2015).
Introdução de grupos ácidos e básicos
A introdução de grupos ácidos e básicos na estrutura dos fármacos é capaz de formar 
sais e aumentar a solubilidade em água. 
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Os grupos básicos, usualmente encontrados em fármacos, são aminas, inclusive algu-
mas cíclicas, amidinas e guanidinas. 
Os grupos ácidos mais utilizados são o ácido carboxílico e o ácido sulfônico (Figura 7).
H H
H
H
N
O O
O
C
C
OH
OHS
NH
NH2
NH
H2N NH2H3C
Amina Amidinas Guanidina
Ácido carboxílico Ácido sulfônico
Figura 7 – Grupos básicos e ácidos presentes 
nas estruturas dos fármacos
Os ácidos sulfônicos são, geralmente, ácidos fortes, como regra, ácidos fortes são 
altamente ionizados, fato que dificulta a passagem pelas membranas celulares e, desse 
modo, normalmente, não apresentam ação biológica.
Normalmente, a adição do ácido carboxílico aumenta a solubilidade em água e favo-
rece a velocidade de eliminação renal. 
Um efeito visível das modificações de solubilidade que acontecem após a introdução 
de um grupo carboxílico é encontrado nos compostos anti-histamínicos. 
A primeira geração de medicamentos anti-histamínicos, como hidroxizina, eram 
compostos lipofílicos. Eles foram capazes de cruzar a barreira hematoencefálica e tive-
ram ação sedativa. Hoje em dia, a hidroxizina ainda é usada como ansiolítico.
Na segunda geração de compostos anti-histamínicos, eles são menos lipofílicos, gra-
ças à substituição do grupo hidroxilo por um ácido carboxílico, o que limita a exposição 
do SNC e não provoca sono, como, por exemplo, a citirizina apresentada na Figura 8 
(WERMUTH, 2015).
Cl
N N O
OH
Cl
H
N
N
O
O
OH
Hidroxizina Citirizina
Figura 8 – Estruturas da hidroxizina e citirizina
As aminas primárias, frequentemente, demonstram efeitos menos específicos do que 
as aminas secundárias ou terciárias. A reação de metabolismo acilação desativa as ami-
nas fortemente. 
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UNIDADE Modificação Molecular e 
Relação Estrutura Atividade
Diaminas e poliaminas são, geralmente, mais ativas do que monoaminas. Já a adição 
das aminas aromáticas é evitada devido aos potenciais de toxicidade e de carcinoge-
nicidade, assim como os grupos contendo enxofre, como tiois e sulfetos, pela rápida 
oxidação nos sistemas biológicos.
Bioisosterismo
O conceito de bioisosterismo refere-se a átomos ou compostos estruturais de 
fármacos que apresentam volumes moleculares, formas, distribuições eletrônicas e 
propriedades físico-químicas semelhantes, capazes de apresentar propriedades bio-
lógicas similares.
É uma estratégia de modificação molecular de um fármaco, baseada na troca de 
determinado(s) fragmento(s) molecular(es), por exemplo, um grupamento funcional por 
outro(s) que apresente(m) propriedades físico-químicas similares.
O método de bioisosterismo é classificado em duas categorias:
• Bioisosterismo clássico: são átomos ou grupos monovalentes, divalentes, triva-
lentes e tetravalentes (Tabela 1), ou seja, apresentam o mesmo número total de 
elétrons de valência. 
Importante!
Lembrando-se de que a camada de valência de um átomo é a última camada. Os núme-
ros das famílias da Tabela Periódica são equivalentes ao número de elétrons da camada 
de valência. Por exemplo, todos os átomos da família 4ª apresentam 4 elétrons na ca-
mada de valência. 
Tabela 1 – Isósteros clássicos
Monovalentes Divalentes Trivalentes Tetravalentes
F, OH, NH2, CH3, OR –CH2 – =CH– =C=
CI, SH, PH2, SiH3, SR –O– =N – =Si=
Br –S – =P – =N+=
I –Se – =As – =P+=
–Te – =Sb – =As+=
=Sb+=
Fonte: Adaptada de BARREIRO, 2015
• Bioisosterismo não clássico: grupos que não obedecem às definições de dis-
tribuição eletrônica, forma e volume dos bioisósteros clássicos. Não possuem, 
necessariamente o mesmo número de átomos do substituinte original. São, em 
geral, estruturalmente distintos. Esses átomos e grupos são demonstrados na 
Tabela 2.
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Tabela 2 – Isósteros não clássicos
–CO – –COOH –SO2NH2 –H –CONH– –COOR– –CONH2
–CO2 – –SO3H –PO(OH)NH2 –F –NHCO– –ROCO– –CSNH2
–SO – Tetrazola
–SO2NR – –SO2NHR –OH –catecol
–CON – –3–hidroxi –isoxazola –CH2OH –benzimidazol
–CH(CN) – –2–hidroxicromano –NHCONH2 –C5H4N
R –S –R´ =N– –NH –CS –NH2
(R –O –R´) –C6H5
R –N(CN)–R´ –C(CN)= –NH –C(=CHNO2)–NH2 –C4H4N
R–C(CN)(CN)–R´ C4H4S
–halogênio
–CF3
–CN
–N(CN)2
–C(CN)3
Fonte: Adaptada de BARREIRO, 2015
Um fármaco de bioisosterismo de muito sucesso foi a ranitidina derivada da cimetidina. 
Ambas são anti-histamínicos H2 utilizados no tratamento de úlceras e gastrite. 
Na Figura 9, podemos verificar as estruturas químicas desses dois fármacos e o 
bioisoterismo que foi realizado.
Na cimetidina, podemos identificar três fragmentos estruturais principais, a saber: 
• O anel imidazólico orto-dissubstituído como a subunidade aromática; 
• Uma unidade espaçadora correspondendo ao grupo metil-tio-etila;
• Um término polar, representado pela subunidade ciano-guanidina.
Observem que o anel imidazólico da cimetidina também está presente na histamina, 
agonista dos receptores H1 e H2, eleitos como alvo terapêutico.
A cadeia etilamina da histamina como espaçadora, equivalente à unidade b da 
cimetidina e da ranitidina, e o término polar c correspondendo ao grupo amina pri-
mária, ionizável. 
Analisando a estrutura da ranitidina, é possível identificar nos fragmentos:
• A presença de anel aromático furânico dissubstituído, isóstero clássico do sistema 
imidazólico da cimetidina;
• A mesma subunidade espaçadora; 
• Um grupo nitro-vinila, isostérico à subunidade C da cimetidina (BARREIRO, 2015).
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UNIDADE Modificação Molecular e 
Relação Estrutura Atividade
NH2
N
HN
N
HN
CH3
S
ba H
N
H
N
CH3
CN
N H3C N
CH2
S
H
N
H
N
a
O
CH3
NO2
b
a c
c
Histamina
Cimetidina
espaçador
metil-tio-etila
anel
aromático
término
polar
bioisosterismo
Ranitidina
bioisosterismo de anéis
Figura 9 – Bioisosterismo realizado na cimetidina 
para a obtenção da ranitidina
Fonte: Adaptada de BARREIRO, 2015
Essas alterações proporcionaram maior potência para a ranitidina em relação à ci-
metidina, diminuição dos efeitos colaterais e inibição das interações medicamentosas 
ocasionadas pela cimetidina (RANG, 2016).
Fármacos com propriedades antidiabéticas comoos derivados tiazolidinedionas (TZD): 
troglitazona e rosiglitazona atuam como sensibilizadores de insulina por meio da modu-
lação dos receptores PPARγ.
A rosiglitazona é derivada da troglitazona, em que foi realizada mudança do grupo 
metila para a posição vizinha e substituição isostérica da função éter cíclico para amina 
terciária (Figura 10 A), além da substituição do anel benzênico de troglitazona por um 
anel piridínico isostérico na rosiglitazona (Figura 10 B). 
A troglitazona foi retirada do Mercado devido à hepatotoxicidade e à rosiglitazona 
tem uso restrito também por apresentar toxicidade relacionada ao fígado e ao Sistema 
Cardiovascular, além de apresentar problemas hematológicos. 
B
H3C
CH3
O
CH3
A
farmacóforo
S
O
NH
OO
HO
CH3
troglitazona
CH3 O
OO NH
S
N
N
B A
farmacóforo
rosiglitazona
Figura 10 – Substituições isóstericas da troglitazona obtendo a rosiglitazona
Fonte: Adaptada de BARREIRO, 2015
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Devido à toxicidade dos fármacos derivados TZD, novos fármacos com ação agonista 
nos receptores PPARγ estão sendo pesquisados, utilizando-se o método de bioisosterismo.
 Como exemplo, temos o derivado isoxazolidinodiona com anel isóstero ao Sistema 
TDZ (Figura 11), que foi desenvolvido a partir da pioglitazona. 
Identificou-se que a ação biológica da isoxazolidinodiona corresponde ao seu meta-
bólito ativo (1,2-oxazolidino-3,5-diona). Com essas alterações, novos fármacos agonistas 
do receptor PPARγ estão sendo introduzidos no Mercado (BARREIRO, 2015).
O
N O
CH3
H3C
O
O
NH
O
S
in vitro O
N O
metabólito ativo
O O
NH
O
isoxazolidinodiona
CO2H
CONH2CH3
pioglitazona
1,2-oxazolidino-3,5-diona
N
Figura 11 – Isoxazolidinodiona derivado isóstero da pioglitazona
Fonte: Adaptada de BARREIRO, 2015
Nesta Unidade, pudemos conhecer diversos métodos de modificações moleculares 
utilizados pelas indústrias farmacêuticas para a obtenção de novos fármacos. 
Os métodos de modificações moleculares são os mais aplicados na tentativa de de-
senvolvimento de fármacos, pois, por partirem de moléculas que já estão no Mercado, 
há maior chance de conseguir um novo fármaco com melhor farmacodinâmica, farma-
cocinética e com poucos efeitos colaterais em menor tempo e com baixo custo.
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UNIDADE Modificação Molecular e 
Relação Estrutura Atividade
Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:
 Vídeos
Química Medicinal na área de planejamento de fármacos
https://youtu.be/yOeQfGHHHHo
Planejamento De Ligantes Em Química Medicinal Inorgânica 
https://youtu.be/Uosw1ldNZEA
Relação Estrutura-Atividade Quantitativa (QSAR) Parte 1
https://youtu.be/K5lLxFM6heU.
Relação Estrutura-Atividade Quantitativa (QSAR) Parte 2
https://youtu.be/R3a4vjgssig
Relação Estrutura-Atividade Quantitativa (QSAR) Parte 3
https://youtu.be/BQGi-cHKZB8
Relação Estrutura-Atividade Quantitativa (QSAR) Parte 4
https://youtu.be/D-h7knyhxgM
 Leitura
Estratégia de simplificação molecular no planejamento racional de fármacos: 
a descoberta de novo agente cardioativo
https://bit.ly/3vmFqwL
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Referências
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: bases moleculares da ação 
dos fármacos. 3.ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.
MONTANARI, C. A. Química medicinal: Métodos e Fundamentos em Planejamento 
de Fármacos. São Paulo: Edusp, 2011.
RANG, H.P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 8.ed. Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2016.
WERMUTH, C. G.; et al. The Practice of Medicinal Chemistry 4.ed. Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2015.
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