Revisao anti-inflamatorios

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Revisão anti-inflamatórios!
Inflamação:
É uma reação do organismo frente a um agente estranho que ocorre de maneira
independente da natureza do estímulo lesivo
● calor: aumento da vascularização e temperatura local
● rubor, vermelhidão e maior fluxo de sangue no local
● edema: aumento da permeabilidade vascular - extravasamento de plasma
● dor: histamina, BK, PGs, citocinas que geram.
● Perda de função: caso a inflamação não seja resolvida
Resposta inflamatória:
Ativação leucocitária
Pode ocorrer por dois eventos: vasculares e celulares.
● Fenômenos vasculares:
○ Mediados por: Histamina, (serotonina) 5HT, (bradicininas) Bk, (leucotrienos)
LTs, (prostaglandinas) PGs, (fator de agregação plaquetária) PAF
○ Essas substâncias são liberadas dos grânulos
de mastócitos que estão nos tecidos (ficam
de sentinela)
○ substâncias que causam vasodilatação
○ Histamina, 5HT, Bk→ substância algésicas (causam dor)
○ As PGs → reduzem o limiar da dor fazendo a sensibilização dos nossos
receptores
○ Os LTs, assim como as PGs e o PAF são liberados a partir do metabolismo de
fosfolipídeos de membrana .
■ Os LTs principais responsáveis pela quimiotaxia - ↑ células no local da
inflamação
○ PGs e PAF→ síntese pelas células inflamatórias.
○ Como ocorre o aumento da permeabilidade vascular:
■ Ocorre devido ao aumento do espaço das células epiteliais. Mas porque
precisa desse aumento? Para permitir a migração de células. Porém,
junto com as células têm o extravasamento de plasma o que gera a
formação de edema.
● Eventos celulares:
○ Assim como os mastócitos, os macrófagos são células sentinelas. Elas estão
presentes nos tecidos e vão identificar no primeiro momento o agente
inflamatório. Uma vez feito essa identificação elas sintetizam citocinas que
são moléculas mensageiras. Essas citocinas
que vão fazer com que o endotélio expresse
moléculas de adesão. Através da interação
dessas moléculas que os leucócitos entendem
que precisam se deslocar para a periferia do vaso.
○ Só que essas células não podem ficar ali sempre, elas precisam de um sinal
para parar. Quem dá esse “stop“ são as, também moléculas de adesão,
ICAM-1 e PECAM-1. Sendo assim elas conseguem migrar de dentro do vaso
para o tecido inflamado.
Cascata do ácido araquidônico:
Essas células chamadas de dentro do vaso para o tecido, elas possuem em sua membrana
fosfolipídica. Na resposta inflamatória uma enzima chamada Fosfolipase A2 que cliva
esses lipídeos de membrana e com isso gera um produto chamado ácido araquidônico. O
ácido araquidônico, por sua vez, produz: ciclooxigenases (COX) e Lipoxigenases (LOX).
COX→ PGs e tromboxanos
LOX→ Leucotrienos
Embora a resposta inflamatória seja benéfica o uso do AINEs tem o objetivo de modular
essa resposta
Mediadores da inflamação:
COX:
● PGs existem várias, mas as principais
○ PGE2 → fisiológica: vasodilatação, hiperalgesia (pq reduz o limiar para dor),
contração da musculatura uterina e proteção gástrica (↓H+ e ↑ muco e
bicarbonato)
○ PGI2 (prostaciclina)→ inibição da agregação plaquetária
● Tromboxano→ vasoconstrição e agregação plaquetária
AINEs
● COX-1: constitutiva expressa na maioria dos tecidos→ atuam no estômago,
endotélio, rins
● COX-2: enzima induzida → surge durante o processo inflamatório
● COX-3: hipotálamo e atua no controle térmico do corpo→ Febre
Qual a ação dos AINEs?
m. ação geral dos AINEs→ bloqueio não seletivo de COX
● Tem efeito analgesico e antipirético:
○ Efeito analgésico→ está relacionado a PGs pq elas reduzem a sensibilidade
da terminações nervosas
○ Efeito Antipirético→ pq reduz COX 3
pq eu tenho efeito antiinflamatório por reduzir PGs?
R: Porque quando eu inibo a PGs eu reduzo a vasodilatação e, por consequência, reduz a
permeabilidade vascular o que impede a transmigração celular das citocinas
pró-inflamatórias. Além disso, tem uma resposta analgésica já que as PGs reduzem o limiar
da dor e seu efeito antipirético devido a inibição da cox-3.
Asmáticos devem evitar AINEs:
R: Por causa do pronunciamento da via da COX. Porque se eu bloqueio a COX acaba
“sobrando“ mais ácido araquidônico para a via dos leucotrienos e pronunciando seu efeito
que é a broncoconstrição.
Principais AINES:
Aspirina/ASS
● Primeiro a ser identificado, salgueiro
● Bloqueio COX 1 e 2
○ Usado como antiagregante plaquetário (COX-1)
■ Não usar em terapia com anticoagulante e cirurgias → aumenta risco
de hemorragia pois temos COX-1 nas plaquetas.
■ Não usar em pacientes com úlcera e gastrite pois a COX-1 que faz a
gastroproteção→ chances de sangramento
■ Não usar em grávidas pelo risco de sangramento
○ Anti-hiperalgésico e antiinflamatório (COX-2)
Diclofenaco Na/K
● Bloqueio de COX 1 e 2
● Mas porque ele não usado antiagregante plaquetário? pq o aas faz bloqueio
reversível
● Não dá injeção no braço
Ibuprofeno/Naproxeno
● Faz o bloqueio principalmente de COX-3
○ efeitos:
■ dose menor→ Antiinflamatório
■ dose maior→ Antipirético
Acido mefenamico
● Bloqueio de COX 1 e 2
Piroxicam e afins
● Bloqueio principal da COX-2, mas tbm faz da COX-1
Inibidores seletivos da COX-2:
● Bloquear apenas a COX-2 reduzir efeito colateral
● Explicação para risco cardiovascular:
○ pessoas com doenças cardíacas expressavam COX-2 fisiológicas no endotélio.
Isso devido a um efeito compensatório para evitar a formação de trombos.
Porém, o uso de COX-2 aumentava suas chances de ter agregação
plaquetária.
■ Por isso, são prescritos apenas com retenção de receita
● Dor→ causada por transdução de sinal, mas tbm tem componente emocional
○ PGE2→ reduz limiar para a dor, mas não causa dor.
○ Bradicinina (Bk)→ é uma substancia algésica
Mas como ocorre essa sensibilização da dor pelas PGs?
A PGs fazem ativação de receptores específicos para ela presentes na terminação nervosa.
Então por ativação direta desses receptores, aumento do AMPc que ativa proteínas,
quinases que fazem abertura dos canais de Na + e o influxo desses íons para a terminação
leva a despolarização e sensibilização do receptor de dor→ AUMENTO DA DOR.
Dipirona:
● COX-2 e COX-3
● Aumenta o metabolismo da arginina que forma o óxido nítrico (ON). Além de ser
vasodilatador, o ON leva a formação de GMPc e ativa as proteínas quinases que
levam a abertura de canais de K + e ao efluxo desse íons. Quando eu tenho esse
efluxo eu causo uma hiperpolarização → REDUZ DOR.
● Faz o mesmo que o paracetamol, mas ela aumenta os níveis de ON
● EUA: aumentam aplasia de medula
Paracetamol:
● Evitar a sensibilização de receptores por bloqueio de COX-3→ redução de PGs
● Tem baixa afinidade antiinflamatória.
● É hepatotóxico
● Não altera tempo de sangramento porque não atua em COX-1
● São usados em casos de DENV (paracetamol e dipirona)
Interações medicamentosas:
AINES:
● Antimicrobiano bacteriostático: porque ele para a replicação, mas não elimina
esse microrganismos e eu preciso das minhas células de defesa contra esse agente
● Anticoagulante: aumenta risco de sangramento uma vez que a COX-1 ja tem efeito
antiagregante plaquetário
● Aines: porque não tem comprovação de benefício algum associar dois
medicamentos da mesma classe e posso aumentar o efeito colateral
● Anti-hipertensivo: Aumenta a PA pois quando uso AINES eu bloqueio COX que
produz as PGs que fazem a vasodilatação. Isso deixa os vasos sanguíneos mais
suscetíveis a vasoconstrição.
● Álcool: piora a muco proteção. Ele reduz a muco proteção e pode causar dor
gástrica. Não tomar Envog® p/ ressaca pq ele tem aas.
Corticoides:
Síntese do cortisol
● Cortisol → ele é uma substância endógena. Ele é produzido no córtex da supra-renal
e contribui para o funcionamento do sistema imune, regular a glicemia e a PA.
Em condições de estresse eu tenho o ↑ de cortisol:
● Efeito antiinflamatorio
● Acao analgesica→ reduz a sensibilzicao dos receptores
● Provoca hiperglicemia → estimula a gliconeogênese no
fígado, reduzir secreção de insulina e aumentar o
glucagon e reduzir captação de glicose
● Faz aumento da PA● A síntese do cortisol regulado por retroalimentação→ faz
auto regulação
● Pico ocorre pela manhã - 8h
Como o corticoide age?
● Ele bloqueia de forma indireta as fosfolipases → por ser lipossolúvel ele permeia as
membranas biológicas e vai se ligar a um receptor no citoplasma. Nisso ele se
transloca até o núcleo e coordena a síntese de proteínas (lipocortina-1 - responsável
pela inibição da fosfolipases).
○ Reduz a expressão de COX-2 → contribui para o efeito anti-inflamatório pq
vou ter menos mediadores.
○ Reduz a síntese de citocinas→ efeito modulador
M.A. → suprimir os sinais da inflamação, inibe COX 2, inibe células de adesão e expressão
de citocinas e reduz o acúmulo de leucócitos (porque inibe a via lipoxigenase (LOX) que o
COX não faz).
● Os corticoides acabam sendo mais potente que os AINES, impede a produção
Indicações terapêuticas
● Reposição hormonal
● Cirurgias de retirada da adrenal → para compensar a retirado da glândula que
produz esse hormônio
● Processos alérgicos→ reduz a participação celular
● Asma/rinite alérgica→ não tem participação dos leucotrienos (via da LOX)
● Artrite/processos inflamatórios → tem esse efeito imunossupressor uma vez que sao
as células do corpo atacando ele mesmo
● Transplante de órgãos→ reduz a participação celular
● E.M.
● Septicemia
Problemas → Tratamento prolongado
síndrome de cushing
● face de lua cheia
● corcunda de búfalo
● hipertricose
● Retenção de sódio e água
● hiperglicemia → Reduz a captação de glicose e aumenta gliconeogênese Reduz
síntese proteica e aumenta a degradação protéica → Retardo de cicatrização e
estrias
● osteoporose → diminuição da atividade osteoclastos e aumento de osteoblasto e
por reduzir a absorção óssea de Ca++
● Aumenta da PA → bloqueio COX que produz as PGs (lipocortina) que fazem a
vasodilatação. Isso deixa os vasos sanguíneos mais suscetíveis a vasoconstrição.
Além disso, tem a ação mineralocorticóide que de ↑ aldosterona.
● irritação gástrica/ulceração
indicação terapêutica
● efeito anti-inflamatório
● terapia imunossupressora
● pulsoterapia - dose alta por tempo curto
Planejamento/Esquema de retirada:
Preciso fazer esquema de retirada, porque acaba tendo uma supressão da eixo hipotálamo
hipófise
1. Reduz a uma dose diária
2. Reduz a dosagem
3. Muda para a hidrocortisona→ pq ela mimetiza a fisiológica
4. 10mg pela manhã
5. 10mg em dias alternados
A partir de 30 dias já precisa fazer esquema de retirada, mas depende da dose