sinalização celular Biomédicas

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Sinalização Celular
Nathalie Cella
ncella@usp.br
Elementos da comunicação celular
LIGANTE
RECEPTOR
Sinalização upstream e downstream
Há dois tipos de receptores
Formas de comunicação intercelular I
justácrina
Comunicação via gap junction
Formas de comunicação intercelular II
Comunicação autócrina
Fatores que modulam 
a resposta celular
Resposta celular pode 
ser rápida ou lenta
Controle de transcrição:
resposta primária e secundária
A resposta primária e secundária podem 
ocorrer em células diferentes
WIREs Dev Biol 2015. doi: 10.1002/wdev.172
Resposta celular depende da integração 
de diversos sinais
✓ Migra
✓ Secreta
✓ Contrai
✓ Despolariza
• Fagocita/endocita
• etc etc etc
Mesmo sinal → diferentes respostas
origem 
do ‘sinal’
[sinal]
células indiferenciadas
células diferenciadas e de 
identidades diferentes
No desenvolvimento (embrião)
Mesmo sinal → diferentes respostas
Os arcabouços tornam 
a resposta ao sinal mais eficiente
Ativação seletiva, eficiente e rápida
INATIVO ATIVO
complexos de sinalização intracelulares
INATIVO
ATIVO
interruptores
ATENÇÃO: nem sempre a forma 
fosforilada é a forma ativa !!!
Fosforilação – quinases e fosfatases
Proteínas G - ligantes de GTP 
AQUI, SEMPRE a forma ligada a GTP 
é a forma ativa !!!
Há 2 tipos de proteínas G
Proteína G GTPases monoméricas
GTPase
activating
proteins
GTP
exchange
factors
Domínios modulares
Proteínas podem ser 
compostas por módulos 
Domínios modulares que reconhecem sequência 
modificadas por alterações pós-traducionais
Domínios modulares que reconhecem
sequências de aminoácidos específicas
A
receptor
de membrana
Domínio SH2 (Src homology-2)
Exemplo (receptor de insulina)
IRS1 - insulin receptor substrate 1
receptores
hormônios esteróides
óxido nítrico
Receptores intracelulares
Receptores intracelulares
Ligantes de receptores intracelulares
(ou receptores nucleares)
es
te
ró
id
es
ATENÇÃO: nem todos os 
receptores estão no núcleo
Receptores intracelulares se mantêm 
inativos na ausência do seu ligante
...mas são ativados na
presença do ligante
coregulator
proteins
HRE = 
Uma vez ativos, são reconhecidos pelos 
CORREGULADORES
McKenna & O'malley, 2002. Cell, 108, 465–474
✓hormônios esteróides
óxido nítrico
✓ hormônios esteróides
óxido nítrico
relaxado
NO sintase
acetilcolina
PDE5 = cGMP-specific phosphodiesterase
receptores acoplados 
ou associados a 
canais iônicos
proteína G
enzimas
Receptores acoplados a canais iônicos
(na verdade o receptor é o próprio canal iônico!)
proteína G
Receptores acoplados a proteína G (GPCR)
enzima
enzima
enzima
Hopkins & Groom (2002) Nature Reviews Drug Discovery 1:727
Alvos terapêuticos
Receptores acoplados a enzimas
Aqui o receptor tem atividade enzimática, 
isto é, ele é a enzima!
Via de sinalização 
intracelular hipotética
coincidence detector
Qual é a 
vantagem 
disso?
As células podem ajustar a sua 
sensibilidade aos estímulos
✓
• Receptores acoplados a proteína G
– Quem são
– Segundos mensageiros
– Desensibilização/inativação
• Receptores acoplados a enzimas
– Receptores com atividade de Tyr quinase RTKs
• Domínios SH2, SH3, PTB
• Ras
• Vias de MAPK e PI3K
– Receptores sem atividade de quinase intrínsica
Receptor acoplado a
proteína G (GPCR)
Proteína G
• A classe mais numerosa de receptores 
superfície (fungos - mamíferos)
• Humanos: ~800 genes codificantes para 
GPCRs;
•Uma mesma molécula pode ativar ≠ 
GPCRs
Adrenalina → 9
Serotonina → 14
Acetilcolina → 5
Há vários tipos de GPCRs...
...e vários tipos de proteína G
1. Odor e paladar
2. Percepção da luz
3. Neurotransmissores
4. Funções endócrinas
5. Quimiotaxia
6. Exocitose
7. Controle da pressão arterial
8. Embriogênese
9. Crescimento e diferenciação celulares
10. Oncogênese
Funções biológicas dos GPCRs
Segundos mensageiros de GPCRs
• AMP cíclico (cAMP)
• Inositol trifosfato (IP3)
• Diacilglicerol (DAG)
cAMP ativa a PKA – proteína quinase
depentende de cAMP
Respostas celulares mediadas pelo cAMP
• Adrenalina→coração →ritmo cardíaco e força de contração
• Adrenalina→músculo esquelético→degradação de glicogênio
• Adrenalina, ACTH, glucagon→ tecido adiposo →degradação de gordura
• ACTH→adrenal→secreção de cortisol
Segundos mensageiros de GPCRs
• AMP cíclico (cAMP)
• Inositol trifosfato (IP3)
• Diacilglicerol (DAG)
IP3
DAG
PKC
PKC – proteina quinase
dependente de Ca+2
 Ca+2
Desenvolvimento embrionário
Contração muscular
Secreção
Aprendizado
memória
Inativação de GPCRs
• Receptores acoplados a proteína G
– Quem são
– Segundos mensageiros
– Desensibilização/inativação
• Receptores acoplados a enzimas
– Receptores com atividade de Tyr quinase RTKs
• Domínios SH2, SH3, PTB
• Ras
• Vias de MAPK e PI3K
– Receptores sem atividade de quinase intrínsica
Receptor é
uma quinase
(família RTK)
Receptor está associado
a uma quinase
Receptores do tipo tirosina-quinase (RTK)
Ativação dos RTKs
moléculas de 
sinalização 
intracelular
propagação do sinal
para outras moléculas
sinalizadoras
Ex: 
fosfolipase C
proteína Ras
Crescimento
Proliferação
Diferenciação
Migração e extensão de axônios
Morte e sobrevivência celular
Exemplo:
Ras
Via das MAPKs
(mitogen-activated protein kinase module)
Raf
Mek
Erk
Exemplo em Saccharomyces
Via de PI3K-AKT
Sobrevivência
crescimento
PDK1AKT
As vias das RTKs e dos GPCRs se cruzam
(cross-talk) 
Receptor é
uma quinase
(família RTK)
Receptor está associado
a uma quinase
Via de JAK-STAT
Bibliografia
Capítulo 15
http://cshperspectives.cshlp.org/sit
e/misc/signal_transduction.xhtml
Nathalie
ncella@usp.br
	Slide 1
	Slide 2
	Slide 3: Elementos da comunicação celular
	Slide 4: Sinalização upstream e downstream
	Slide 5: Há dois tipos de receptores
	Slide 6
	Slide 7
	Slide 8: Comunicação autócrina
	Slide 9: Fatores que modulam a resposta celular
	Slide 10
	Slide 11: Controle de transcrição: resposta primária e secundária
	Slide 12: A resposta primária e secundária podem ocorrer em células diferentes
	Slide 13
	Slide 14
	Slide 15
	Slide 16
	Slide 17: Os arcabouços tornam a resposta ao sinal mais eficiente
	Slide 18: complexos de sinalização intracelulares
	Slide 19: interruptores
	Slide 20: Fosforilação – quinases e fosfatases
	Slide 21
	Slide 22: Há 2 tipos de proteínas G
	Slide 23: Domínios modulares
	Slide 24: Proteínas podem ser compostas por módulos 
	Slide 25
	Slide 26: Domínio SH2 (Src homology-2)
	Slide 27
	Slide 28
	Slide 29: receptores
	Slide 30
	Slide 31: Receptores intracelulares
	Slide 32
	Slide 33
	Slide 34
	Slide 35: Receptores intracelulares se mantêm inativos na ausência do seu ligante
	Slide 36: ...mas são ativados na presença do ligante
	Slide 37: Uma vez ativos, são reconhecidos pelos CORREGULADORES
	Slide 38
	Slide 39
	Slide 40
	Slide 41
	Slide 42
	Slide 43
	Slide 44
	Slide 45
	Slide 46
	Slide 47
	Slide 48: Alvos terapêuticos
	Slide 49
	Slide 50
	Slide 51: As células podem ajustar a sua sensibilidade aos estímulos
	Slide 52
	Slide 53
	Slide 54
	Slide 55: Receptor acoplado a proteína G (GPCR)
	Slide 56: Há vários tipos de GPCRs...
	Slide 57: ...e vários tipos de proteína G
	Slide 58: Funções biológicas dos GPCRs
	Slide 59
	Slide 60: Segundos mensageiros de GPCRs
	Slide 61
	Slide 62
	Slide 63: cAMP ativa a PKA – proteína quinase depentende de cAMP
	Slide 64
	Slide 65: Respostas celulares mediadas pelo cAMP
	Slide 66: Segundos mensageiros de GPCRs
	Slide 67
	Slide 68: Inativação de GPCRs
	Slide 69
	Slide 70
	Slide 71
	Slide 72
	Slide 73: Ativação dos RTKs
	Slide 74
	Slide 75
	Slide 76
	Slide 77: Ras 
	Slide 78
	Slide 79
	Slide 80: Via de PI3K-AKT
	Slide 81
	Slide 82
	Slide 83
	Slide 84
	Slide 85: Bibliografia