Transformação Maligna

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Transformação Maligna
07/07/2022
Nathalie Cella
ncella@usp.br
Câncer – definição
• Conjunto de doenças resultantes de alterações genéticas que levam 
ao descontrole da proliferação celular
• As alterações genéticas são principalmente em:
• oncogenes
• genes supressores de tumor 
• genes de reparo de DNA
• Alterações na linhagem germinativa – câncer hereditário
• Alterações na linhagem somática – câncer esporádico
✓ Enrique 
62% Cell cycle related genes
38% Non cell cycle related genes
Whitfield ML et al. Nature Rev Cancer, 6:99, 2006
A maioria dos genes mutados está envolvido no 
controle da proliferação
Origem do Câncer
• Epitelial – carcinomas
• Mesenquimal – sarcomas
• Hematopoiéticos – células do sistema hematopoiético (sangue)
• Neuroectodérmicos – células do sistema nervoso
carcinomas
sarcomas
classificação e nomenclatura baseado
 na morfologia dos tumores
• Hiperplasia: aumento do número de células
• Metaplasia: presença de um tipo celular diferente do que é usual em um dado 
tecido
• Displasia: alterações morfológicas das células
• Carcinoma in situ : a lesão permanece confinada a um local (“encapsulado”)
• Carcinoma invasivo: tumor avança além dos limites normais (primeiro passo para 
formação de metástase)
Incidência é maior do que seria esperado
 no resto da população
Gene herdado 
de um dos pais
Uma mutação não basta...tumores 
demoram para aparecer
Apesar de ser uma doença genética, 80-90% dos 
tumores poderiam ser evitados OU adiados
BENIGNO VERSUS MALIGNO
Hanahan & Weinberg Cell 2011
Vias intracelulares que operam na célula tumoral
Figure 2.17 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
Teoricamente, os tumores poderiam se originar de duas maneiras:
Tumores têm origem monoclonal 
(isto é, têm origem em uma única célula)
Como sabemos disso?
Modelo de evolução clonal
Modelo de
 célula-tronco tumoral
Modelo de evolução clonal
A evolução clonal
DANO AO DNA
O DANO AO 
DNA PODE SER 
REPARADO?
MORTE 
CELULAR
HOMEOSTASE
HOMEOSTASE
CÉLULA NORMAL
DANO AO DNA
O DANO AO 
DNA NÃO 
PODE SER 
REPARADO OU
A MORTE 
CELULAR NÃO 
PODE SER 
EXECUTADA
CÉLULA NORMAL
CÉLULA “não” NORMAL
MUTAÇÃO INICIADORA
p
r
o
m
o
t
o
r
e
s
MITOSE
CÉLULA
 TUMORAL
Instabilidade
genética
• Iniciadores – agentes carcinogênicos
•Promotores – agentes tóxicos ou mitógenos
Indução de tumor 
na pele de camundongos
DMBA – dimethylbenzanthraceno
TPA- tetraecanoylphorbol-13-acetate
Interpretação
 do ensaio:
Quanto mais uma PROLIFERAÇÃO, mais EXPOSIÇÃO a danos internos e/ou externos:
Aumento da 
tendência (ou da 
probabilidade) 
de sofrer 
mutações
Instabilidade
genética
Muitas alterações se acumulam 
durante a progressão tumoral
Modelo de
 célula-tronco tumoral
oligodendrócito
neurônio
Célula 
progenitora
Célula-tronco
Células 
precursoras
Relembrando...
célula-tronco
 tumorais
Como se identifica células-tronco tumorais?
Mark Shackleton et al, 2009. Heterogeneity in Cancer: Cancer Stem Cells versus Clonal Evolution, Cell, 138, 822
Al-Hajj M, WichaMS, Benito-Hernandez A,Morrison SJ, Clarke MF. 2003. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. PNAS 100:3983–88
Progressão tumoral
Tumor primário – células proliferativas
Tumor secundário – células invasivas e que sobrevivem em ambientes diferentes do ambiente original
Transição epitélio-mesenquimal – EMT
Transição mesenquimo-epitelial – MET
Na EMT ocorre perda da adesão célula-célula mediada por
 E-caderina e degradação da matriz extracelular
metaloproteasesMatriz extracelular E-caderinas
Células metastáticas resistentes à anoikis (= morte celular induzida por perda de adesão à matriz):
Imortalidade replicativa
vida eterna!
• Proliferar continuamente + não morrer + não diferenciar - COMO ?
• Evadir os sinais de parada do ciclo celular pelos genes supressores de tumor
• Evadir os sinais indutores de morte celular
• Ser independente de fatores de proliferação = ativação de oncogenes
• Ajuste metabólico
• Gerar um tumor secundário = metástase
Células tumorais metabolizam glicose MESMO na presença de O2 – EFEITO WARBURG
Fundamentos de Oncologia Molecular, Saito RF, Lana MVG, Medrano, RFV, Chammas R 
Editora Atheneu 2016
Várias vantagens:
• Produção de ATP é mais rápida pela glicólise, apesar de render menos
• Células tumorais superexpressam os genes dos transportadores de glicose
• Minimizar o acúmulo de espécies reativas de oxigênio (= menos danos)
• Aumento da via das pentoses → ↑NADPH → aumento de GSH, que é um 
antioxidante e auxilia na detoxificação, aumentando a resistência aos 
quimioterápicos
• Diminuição da apoptose, por que há menos liberação de proteínas pró-apotóticas
• ACIDIFICAÇÃO DO MEIO
As células-tronco tumorais têm 
algum papel na metástase?
Lawson et al, 2015. Nature, 526, 131
O papel do estroma na 
metástase
A metástase depende da interação do
 tumor com o seu microambiente
só células tumorais
células tumorais+matriz extracelular
células tumorais+fibroblastos
Diversidade 
tumoral e resposta 
ao tratamento
Fundamentos da Oncologia Molecular, 2015 
https://www.bbc.com/news/health-
65252510
9 anos de rastreamento de câncer de pulmão 
Projeto TRACERx - tracking cancer evolution through therapy (Rx)
https://www.nature.com/articles/d41586-023-00934-0#ref-CR19
https://cancerprev.ch/about/
Capítulos 20
Nathalie
ncella@usp.br
	Slide 1: Transformação Maligna
	Slide 2: Câncer – definição
	Slide 3
	Slide 4: A maioria dos genes mutados está envolvido no controle da proliferação
	Slide 5: Origem do Câncer
	Slide 6
	Slide 7
	Slide 8
	Slide 9: classificação e nomenclatura baseado na morfologia dos tumores
	Slide 10
	Slide 11: Uma mutação não basta...tumores demoram para aparecer
	Slide 12
	Slide 13
	Slide 14
	Slide 15
	Slide 16
	Slide 17
	Slide 18
	Slide 19
	Slide 20: Tumores têm origem monoclonal (isto é, têm origem em uma única célula)
	Slide 21: Modelo de evolução clonal
	Slide 22: Modelo de evolução clonal
	Slide 23: A evolução clonal
	Slide 24
	Slide 25
	Slide 26
	Slide 27: Indução de tumor na pele de camundongos
	Slide 28
	Slide 29
	Slide 30
	Slide 31: Muitas alterações se acumulam durante a progressão tumoral
	Slide 32: Modelo de célula-tronco tumoral
	Slide 33
	Slide 34: célula-tronco tumorais
	Slide 35
	Slide 36
	Slide 37
	Slide 38
	Slide 39
	Slide 40
	Slide 41: Na EMT ocorre perda da adesão célula-célula mediada por E-caderina e degradação da matriz extracelular
	Slide 42
	Slide 43: Imortalidade replicativa vida eterna!
	Slide 44
	Slide 45
	Slide 46: As células-tronco tumorais têm algum papel na metástase?
	Slide 47
	Slide 48: O papel do estroma na metástase
	Slide 49
	Slide 50
	Slide 51: Diversidade tumoral e resposta ao tratamento
	Slide 52
	Slide 53
	Slide 54
	Slide 55