Tutoria 1 - Biologia dos cânceres

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(
TUTORIA 1: BIOLOGIA DOS CÂNCERES
 
DAVID COELHO – MEDICINA FAP
) Objetivos 
1- Caracterizar as neoplasias (conceito, classificação, nomenclatura)
2- Descrever a biologia dos cânceres e os mecanismos de carcinogênese 
3- Compreender o neuroblastoma (etiologia, epidemiologia, características clínicas diagnóstico, conduta terapêutica). 
1- CARACTERIZAR AS NEOPLASIAS 
Neoplasia significa literalmente o processo de um novo crescimento e um novo crescimento é chamado de neoplasma. 
Oncologia é o estudo dos tumores ou dos neoplasmas.
Biologicamente, neoplasia é o termo utilizado para proliferações locais de clones celulares atípicos que, devido alterações nos processos de divisão e proliferação, acontece uma replicação celular excessiva, desregulada e progressiva, tendendo para a perda da diferenciação celular. 
Normalmente, as células se proliferam de forma coordenada por mecanismos genéticos, porém alterações nesses mecanismo geram descontrole da proliferação, fazendo com que as células acometidas se proliferem descontroladamente ultrapassando os limites teciduais COM TENDÊNCIA a perder a diferenciação celular, ie, perder as características histológicas e funcionais do tecido de origem. 
Do ponto de vista clínico e de comportamento, as neoplasias são divididas em duas grandes categorias: neoplasias benignas e malignas. 
Para essa classificação leva-se em consideração características macro e microscópicas das células neoplásicas. Ambas possuem 2 componentes:
· Parênquima parte funcional do tecido. 
· Estroma conjuntivovascular
As propriedades biológicas das neoplasias dependem das características e das interações entre esses dois componentes. 
Dois termos importantes na caracterização dos tumores é a diferenciação e anaplasia. Diferenciação refere-se a quanto as células neoplásicas lembram as células normais daquele tecido, tanto morfológica, quanto funcionalmente; por outro lado, a falta de diferenciação, indica que a células da neoplasia em questão estão muito distantes do esperado para o tecido (anaplasia ou desdiferenciação). Exemplos: 
· Tumor bem diferenciado: as células lembram as células normais maduras do tecido de origem
· Tumor com células em desdiferenciação, anaplásicas ou pouco diferenciadas: apresenta células não especializadas e pouco semelhante ao tecido de origem. 
· Características diferenciais entre neoplasmas benignos e malignos
Os neoplasmas malignos e benignos se diferenciam entre si em muitos aspectos, são eles: 
➥ Biologia do crescimento tumoral: 
· O tumor benigno tende a cresce de forma regular e bem delimitada
· O tumor maligno não apresenta ordem de crescimento regular, apresenta formas variáveis, com bordas irregulares e digitalizadas. 
➥ Ritmo de crescimento 
· Nos tumores benignos o ritmo de crescimento tende a ser lento e expansivo, de forma a comprimir os tecidos adjacentes
· Nos tumores malignos, o ritmo tende a ser rápido e progressivo, de forma a invadir os tecidos adjacentes. 
➥ Presença de pseudocápsula 
· Nos tumores benigno há a presença de pseudocápsula formada pelo tecido adjacente. 
· Nos tumores malignos não há a presença de pseudocápsula devido o caráter invasivo.
É por esse motivo que nos casos de retirada de tumores malignos, para se ter uma margem de segurança, retiro todo o tecido circunvizinho. 
➥ Mitoses
· São pouco frequentes nos tumores benignos 
· Muito frequentes nos tumores malignos, indicando a maior atividade proliferativa. 
Contudo, somente a presença de mitoses não indica se um tumor é maligno ou benigno. A mais importante característica neoplásica maligna são as mitoses atípicas, bizarras, produzindo as vezes fusos tripolares, quadripolares ou multipolares. 
➥ Forma da célula 
· Nos tumores benignos, tende a ser preservada
· Nos tumores malignos, as células apresentam uma grande variação de tamanho e forma pleomorfismo celular.
➥ Cromatina
· Nos tumores benigno, tende a ser homogênea
· Apresenta-se com aspecto grosseiro nos tumores malignos, fazendo com que os núcleos mostrem-se hipercromados. 
➥ Volume das células
· Nos tumores benignos, as células tendem a manter o volume a forma semelhantes às células do tecido de origem, aumentando somente em número de células (hiperplasia). 
· Os tumores malignos tendem a apresentam células tumorais gigantes, com células possuindo dois ou mais núcleos polimórficos enormes. 
Obs.: as células neoplásicas malignas não devem ser confundidas com células inflamatórias de Langhans ou células gigantes de corpo estranho, que são derivados de macrófagos e contêm diversos núcleos pequenos de aspecto normal.
➥ Relação núcleo/citoplasma
· Tende a ser normal nas células neoplásicas benignas, entre 1:4 e 1:6
· Tendem a ser extremamente diferentes em células neoplásicas malignas, podendo apresentar proporção núcleo/citoplasma de 1:1. 
➥ Diferenciação 
· Nas neoplasias benignas, a diferenciação é quase que preservada. 
· Nas neoplasias malignas o tecido é menos diferenciado e, por consequência, é mais diferente do tecido o originou (com isso dizemos que é um tecido indiferenciado). 
As tumorações malignas tendem a perder a diferenciação do tecido de origem de tal modo que é quase impossível, histologicamente, determinar qual o tecido de origem daquele campo neoplásico. 
O tumor maligno apresenta desorganização estrutural natural ou habitual representada pela proliferação neoplásica constituída de trabéculas ou ninhos de células solidas. Isso ocorre porque a arquitetura do tecido neoplásico maligno é perdida devido a falta de diferenciação. 
➥ Invasão dos vasos
· O tumor benigno não invade vasos, mas fica in situ, ie, não ultrapassa a membrana basal. 
· Já o tumor maligno apresenta capacidade de ultrapassar a membrana basal a partir do momento de suas células começam a secretar colagenase e proteases. A partir de então, podem alcançar um vaso e promover metástase.
➥ Necrose, hemorragia, ulcerações
· São mais frequentes em tumorações malignas, tendo em vista apresentarem um maior potencial proliferativo. 
O estroma vascularizado não se prolifera na mesma velocidade, o que culmina em necrose e isquemia das células. 
➥ Recidiva 
· Acontece principalmente em tumores maligno, devido seu caráter de crescimento irregular e invasivo. 
➥ Repercussão sobre o estado geral 
· Nos tumores benignos, a repercussão não é tão preocupante. Ex.: certos leiomiomas uterinos causam alterações menstruais e cólicas. 
· Já as neoplasias benignas apresentam uma maior repercussão sobre o estado geral. Ex.: existem tumores pulmonares em que se tem sarcoma de pequenas células (oat cells) que produzem hormônios paraneoplásicos com capacidade de promover a produção de hormônios (ADH, corticosteroides) que influenciam na homeostasia do paciente. 
Em suma, observando a imagem abaixo temos o exemplo de dois tumores da musculatura lisa no útero: o leiomioma (benigno), e o leiomiosarcoma (maligno). 
· Leiomioma: pequeno, bem delimitado macroscopicamente, crescimento lento, não-invasivo, não-metastático, bem diferenciado 
· Leiomiosarcoma: grande e irregular, difícil delimitação, rápido crescimento expansivo com hemorragias e necrose, invasivo (se infiltra por todo o miométrio), metastático e pouco diferenciado. 
· Características macroscópicas gerais 
As neoplasias, de uma forma geral, podem apresentar tamanho, peso, forma, cor, consistência e superfície de cortes variados. 
· O tamanho da massa tumoral (sendo ela capaz de secretar colagenase) e o grau de diferenciação são diretamente proporcionais à disseminação. Dessa forma: 
Quanto maior a massa tumoral e o grau de diferenciação, maior a disseminação. 
Muito embora tumores pequenos apresentam menor probabilidade de disseminação, não devem ser menosprezados, tendo em vista que em tumores malignos muito pequenos podem existir células potencialmente capazes de formar metástase. 
· Quanto a forma, os tumores podem ser sólidos rígidos
· A cor do tumor vai depender da vascularização e a presença de necrose
· Quando a consistência, depende da formação ou não de fibrose.· Características microscópicas
➥ Componentes básicos 
Os componentes básicos de uma neoplasia são dois: 
· O componente que compõe o estroma 
· Componente vascular
Em um carcinoma, por exemplo, o componente epitelial seria o componente estroma e o componente vascular responsável por nutrir essa neoplasia em proliferação. Quando há crescimento tumoral, é necessária uma nutrição bastante regular e para isso o próprio tumor é capaz de secretar fatores angiogênicos que induzem a formação de vasos (neovascularização). As principais terapias utilizadas contra tumores são quimioterápico que induzem uma diminuição da angiogênese. 
➥ Disposição arquitetural 
Varia conforme o grau de diferenciação, isso porque, quanto mais diferenciado, melhor a neoplasia vai lembrar o tecido natural de origem (o que acontece na maioria das neoplasias benignas). 
Já em neoplasias pouco diferenciadas, como ocorre mais frequentemente, mas neoplasias malignas, a arquitetura da célula estará pouco diferenciada, e muito longe daquele tecido de origem.
Em laudos, usa-se os termos: 
· Tumor bem diferenciado 
· Tumor pouco diferenciado 
➥ Grau de malignidade 
O grau de malignidade está relacionado à sua arquitetura tumoral: quanto maior for o grau de malignidade, pior é a sua arquitetura tumoral e menor diferenciado ele é. 
A medida que o tempo de desenvolvimento tumoral é maior, as células se multiplicam mais e, com isso, as aberrações cromossômicas (alterações genéticas) aumentam a cada divisão e como consequência temos que a formação neoplásica passa a apresentar novas características e podem se tornar mais resistentes à ação de quimioterápicos, realizar metástases com maior facilidade e se tornar ainda mais malignos do que já era no início. 
· Metástase 
A metástase significa o desenvolvimento de uma segunda população tumoral a partir da primeira, mas sem uma conexão direta entre as duas. 
Ocorre quando um tumor adquire a capacidade de invadir a membrana basal (produzindo colagenase e protease) e cair na circulação onde as células desse tumor sofrem ação de células do sistema imunitário. Sobrevivendo a ação do sistema imune, as células neoplásicas continuam migrando até chegar a um novo sítio de instalação. 
Para que ocorra metástase, são necessárias algumas ações tanto pelas células tumorais, quanto pelo sangue. Isso porque, no local onde ocorre o extravasamento, ocorre a liberação de fatores angiogênicos, para promover a nutrição do tumor e seu crescimento. 
Acredita-se que alguns tumores tem maior predileção para desenvolver metástase devido a interação de vasos sanguíneos entre o local sede e o local hospedeiro. Ex.: 
· Tumores de pulmão dão metástase para suprarrenal 
· Tumores de mama dão metástase para a parede intestinal ou útero
· Osteosarcoma dão metástase para o pulmão. 
No entanto, nem toda neoplasia maligna promove metástase, como os tumores do SNC e o carcinoma basocelular da pele.
O tamanho e a característica de diferenciação, pode-se perceber ou não se a neoplasia pode desenvolver metástase. Em um laudo médico pode-se perceber ou não se a neoplasia pode desenvolver metástase. 
· Vias de disseminação
➥ Disseminação hematogênica: é a via preferencial dos sarcomas, sendo o fígado (devido a veia porta) e pulmões (sangue do corpo todo) os principais órgãos de predileção
➥ Disseminação linfática: é a principal via de disseminação dos carcinomas. 
Todo os órgãos apresentam uma cadeia ganglionar relacionada para onde a sua linfa será drenada em um primeiro plano. Um tumor invasivo que se origina em um determinado órgão, quando chega a via linfática, segue para o primeiro linfonodo da cadeia ganglionar. Esse primeiro linfonodo é chamado de linfonodo sentinela (LNS), que por definição seria o primeiro linfonodo a drenar o cancer e, por esta razão, será o primeiro sítio a receber metástases se corre ocorrer disseminação linfática.
Atualmente, se o tumor não for muito grande e o paciente não apresentar nódulos palpáveis, pode-se optar por realizar um exame pré-operatório que consiste na congelação e infusão de corante para identificar o linfonodo sentinela e avaliar se seria realmente necessária a retirada (isso porque a retirada traz complicações adversas, como o surgimento de edemas). 
Se o exame histopatológico do LNS evidenciar que este está livre de comprometimento tumoral, então o restante dos linfonodos tem menor probabilidade.
➥ Disseminação por esfoliação (por cavidades corporais): 
 A metástase pode ocorrer por implantação pelas cavidades corporais. A principal disseminação pelas cavidades corporais ocorre pela cavidade peritoneal (principalmente em tumores de ovário e apêndice). O ovário é um órgão que está livre dentro do próprio peritônio, daí que é facilmente disseminado. 
· Nomenclatura 
A nomenclatura dos tumores é baseada no componente parenquimatoso dos mesmos 
Benignos: em geral os tumores benignos são designados com a inclusão do sufixo OMA na célula de origem.
➥ Tumores benignos mesenquimais: 
[origem do tecido] + OMA + topografia Ex.:
· Fibroblasto fibroma 
· Tecido adiposo lipoma
· Cartilagens condroma
· Osteoblastos osteoma 
➥ Tumores benignos epiteliais: 
Os tumores benignos epiteliais podem ser nomeados de modos diversos: 
· Quanto à origem das células adenoma (neoplasia epitelial benigna que forma padrões glandulares)
· Quanto a arquitetura microscópica papiloma (neoplasma epiteliais que produzem projeções digitiformes). 
· Quanto ao seu padrão macroscópico cistoadenomas (lesões que formam grandes massas císticas no ovário). 
Malignos: A nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente o mesmo esquema usado para neoplasmas benignos, com a adição de algumas expressões: 
➥ Tumores malignos mesenquimais 
São geralmente chamados de sarcomas (do grego Sar= carne), isso porque esses tumores apresentam pouco estroma, o que os deixa com aspecto carnoso. Ex.: 
· Fibrosarcoma
· Lipossarcoma
· Leiomiossarcoma 
· Rabdomiossarcoma 
➥ Tumores malignos epiteliais 
Os neoplasmas malignas originadas a partir das células epiteliais, derivados de qualquer uma das três camadas germinativas, são chamados de carcinomas. Ex.: 
· Adenocarcinoma para padrões glandulares
· Carcinoma de células escamosas para qualquer tumor que produza células escamosas identificáveis 
➥ Outros tipos de neoplasias malignas
Outros tipos de tumores malignos apresentm nomenclatura semelhante à dos tumores benignos
· Melanoma tumor maligno de melanócitos 
· Mesotelioma tumor maligno que se origina em qualquer mesotélio. 
· Linfoma tumor maligno de células do tecido linfoide 
· Semioma tumor maligno nos túbulos seminíferos. 
2- DESCREVER A BIOLOGIA DOS CÂNCERES E OS MECANISMOS DE CARCINOGÊNESE 
Um cancer se forma a partir das alterações genéticas (mutações) dos genes que contribuem para a proliferação celular normal. Dentre os genes, destacam-se: 
· Proto-oncogenes (promotores de crescimento): genes que condificam fatores de crescimento que estimula o seu próprio crescimento ou crescimento de células vizinhas promove aceleração do crescimento celular (que predispõe alterações de outros genes celulares). 
· Genes supressoras de tumor/inibidores de crescimento
· Genes que regulam a apoptose 
· Genes envolvido no reparo do DNA. 
Os proto-oncogenes e o antiocogenes funcionam respectivamente como um acelerado e um freio para a proliferação celular. Na neoplasia maligna ocorre a mutação combinada , ie, várias mutações que ocorrem em vários genes concomitantemente. Caso ocorra mutação em somente um dos genes, não e possível a transformação neoplásica. 
A carcinogênese está demonstrada a seguir:
Em (a), percebe-se a ativação de oncogenes que codifica um fator de crescimento, o qual se liga ao receptor (ativando o fator de crescimento). Então, ocorre a sinalização de crescimento que estimulam a divisão da célula. 
Em (b) percebe a ampliação de oncogenes, os quais codificam mais receptores para fatores de crescimento. Basicamente o que ocorre é o aumento da taxa de proliferação celular e com isso aumento da probabilidadede ocorrerem mutações em outro gene. Isso ocorre porque a multiplicação celular está muito rápida, o que favorece a mutação de outros genes. 
Em (c) percebe-se que o proto-oncogenes sofreu mutação e se transformou em onogenes, produzindo proteinas que simulam a ligação dos receptores com os fatores de crescimento Aumento ainda maior da multiplicação celular, agora não precisa mas sequer de fatores de crescimento. 
Em (d), percebe-se que que o oncogenes produziu um agente ativador da transcrição estimulação inadequada do crescimento celular pela ativação da transcrição. 
Em (e) e (f) observa-se a carcinogênese mediada pela inativação dos genes responsáveis pela apoptose. 
A própria célula determina através de mecanismo genéticos a sua morte. 
Por exemplo, o gene bcl-2 que codifica um fator que inibe a morte celular (determina uma enzima que estabiliza a membrana mitocrondrial, impedindo o escape das caspases mitocondriais que iniciariam a apoptose). 
Enquanto que o gene BAX atua de forma contraria, ie, favorece a saída das caspases que vão destruir o núcleo. 
Outro gene importante é o gene P53, responsável por inibir a multiplicação celular quando há um erro no metabolismo do DNA. Logo quando esse gene sofre mutações, o DNA não passará por suas correções necessárias. Esse gene é ativado quando um DNA sofre mutação: quando ocorre um erro no metabolismo do DNA, o gene P53 vai agir inibindo a multiplicação celular, diminuindo a mitose para que haja correção dos ácidos nucleicos por enzimas. Caso não seja corrigido, o P53 induz a expressão do gene BAX, que vai induzir a apoptose. 
Quando ocorre mutação do gene P53, ocorre repercussão em uma série de outros genes e na proliferação celular. Nesse sentido, a proliferação celular já não teria seu gene guardião e ainda ocorre mutações em outros genes. 
· Biologia dos cânceres
O processo de desenvolvimento neoplásico pode ser divido em 3 etapas: iniciação, promoção e progressão tumoral. Na iniciação, ocorrem modificações no genótipo da célula que a levam a imortalização; na promoção, essa célula gera um clone com vantagens proliferativas que promoverão, enfim, a progressão tumoral. 
➥ Estágio de iniciação
· A célula sofre efeito de um agente carcinogênico, que provoca modificações em alguns dos seus genes 
· Nesse estágio, a célula encontra-se geneticamente alterada, porém não existem sinais clínicos ainda. 
Exemplos de substancias carcinogênicas:
Sulfato de dimetila, metilnitrossureia, cloreto de vinila, aflotaxinas, dimetilnitrosoamina e benzopireno.
➥Estágio de promoção 
· As células geneticamente alteradas sofrem efeito de agentes oncopromotores. A célula iniciada é transformada em uma célula maligna de forma lenta e gradual, e para que isso ocorre é necessário um contato longo e continuado com o oncopromotor. A suspensão do contato muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. 
➥ Estágio de progressão: 
· 
· Caracteriza-se pela multiplicação descontrolada, sendo um processo irreversível. 
· Nesse estágio, o cancer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença. 
· Ciclo celular e câncer
O ciclo celular pode ser definido como o conjunto de processos moleculares que uma célula eucariótica passa para crescer, duplicar seu material genético e se dividir. O feito mais importante é fazer o que todo o material genético da célula mãe seja duplicado sem erros e igualmente divididos para as duas células filhas. 
De um modo geral, o ciclo celular pode ser divido em 2 partes: intérfase e a mitose. 
➥ Interfase 
· Periodo que ocorre toda a preparação da célula para divisão: duplicação do DNA
· Pode ser dividia em G1, S (fase de síntese, na qual ocorre de fato a duplicação do DNA), G2 e cada uma delas é bem determina pelas enzimas quinases. 
➥ Mitose (fase M)
· Consiste na divisão célula propriamente dita 
· É divida em prófase, metáfase, anáfase e telófase. 
Podemos considerar, ainda, que existe uma fase denominada G0, na qual a célula permanece em estado quiescente, ate receber um estímulo externo, como de um fator de crescimento para então iniciar o ciclo celular e entrar em G1. 
Outro ponto importante acerca do ciclo celular é que ele conta com pontos de checagem, cuja função é avaliar se determinados requisitos moleculares atendem a demanda necessárias, tais como : tamanho da célula, bateria enzimática, fatores de crescimento, DNA duplicado.
Os principais pontos de checagem estão localizados nas seguintes etapas: 
· G1: mecanismo ativos nessa etapa verificam danos no próprio DNA e seu bloqueio é mediado pelo gene P53, o qual age de duas maneiras:
1- Inibe a multiplicação celular pela estimulação da expressão de P21, quando ocorre algum erro no metabolismo do DNA . Então ocorre a tentativa de reparação do DNA. 
2- Caso não seja possível, a P53 vai induzir a expressão do gene BAX, o qual vai induzir apoptose da célula com DNA defeituoso. 
· G2: nessa etapa, ocorre a prevenção da iniciação da mitose antes que o DNA seja completamente replicado.
Previne que o início da fase M antes que a fase S esteja devidamente completa, de modo que a célula permaneça em G2 ate que o genoma seja replicado totalmente. 
· Mitose: o ponto de verificação na fase M monitora o alinhamento dos cromossomos no fuso mitótico, assegurando que um conjunto completo de cromossomos seja distribuído com exatidão para as células filhas. 
De maneira geral, o desenvolvimento e a progressão dos canceres envolvem processos que evitam a diferenciação e previvem a quiescência celular, bem como aqueles que promovem a proliferação. Permitindo, assim, a imortalização celular. 
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