Dissertacao_PPGV 2023_Izabel Keller Moreira Lima_para novas correcoes_03nov2023 (1) (1)

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INSTITUTO EVANDRO CHAGAS 
SEÇÃO DE ENSINO, INFORMAÇÃO CIENTÍFICA E MEMÓRIA 
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM VIROLOGIA 
 
 
IZABEL KELLER MOREIRA LIMA 
 
 
 
 
 
 
AVALIAÇÃO DAS PRINCIPAIS CITOCINAS SÉRICAS DOS PERFIS TH1, TH2 E 
TH17 EM PACIENTES COM COVID-19 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ananindeua 
2023 
 
 
IZABEL KELLER MOREIRA LIMA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AVALIAÇÃO DAS PRINCIPAIS CITOCINAS SÉRICAS DOS PERFIS TH1, TH2 E 
TH17 EM PACIENTES COM COVID-19 
 
 
 
 
 
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
graduação em Virologia do Instituto Evandro 
Chagas, como requisito para a obtenção do 
título de mestre em Virologia 
Orientador: Prof. Dr. Igor Brasil Costa 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ananindeua 
2023 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) 
Biblioteca do Instituto Evandro Chagas 
 
Lima, Izabel Keller Moreira. 
 Avaliação das principais citocinas séricas dos perfis Th1, Th2 e Th17 em 
pacientes com COVID-19. / Izabel Keller Moreira Lima. – Ananindeua, 2023. 
 
 66 f.: il.; 30 cm 
 
 Orientador: Dr. Igor Brasil Costa 
 Dissertação (Mestrado em Virologia) – Instituto Evandro Chagas, Programa 
de Pós-Graduação em Virologia, 2023. 
 
 1. Citocinas. 2. Citometria de fluxo. 3. COVID-19. 4. Imunologia. I. Costa, 
Igor Brasil, orient. II. Instituto Evandro Chagas. III. Título. 
 
 CDD: 616.2 
 
 
 
IZABEL KELLER MOREIRA LIMA 
 
 
 
AVALIAÇÃO DAS PRINCIPAIS CITOCINAS SÉRICAS DOS PERFIS TH1, TH2 E 
TH17 EM PACIENTES COM COVID-19 
 
 
 
 
 
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
graduação em Virologia do Instituto Evandro 
Chagas, como requisito para a obtenção do 
título de mestre em Virologia 
 
Aprovada em 20 / 06 / 2023 
 
 
BANCA EXAMINADORA 
 
______________________________________________ 
Prof. Dr. Igor Brasil Costa 
(Orientador) 
 
______________________________________________ 
Profª Lívia Medeiros Neves Casseb 
(Membro interno) 
______________________________________________ 
Prof. Rogério Valois Laurentino 
(Membro externo) 
 
 
 
 
 
 
RESUMO 
 
No final de dezembro de 2019 cientistas chineses identificaram um novo vírus pertencente à 
família Coronaviridae, sendo denominado SARS-CoV-2, responsável pela COVID-19. No 
contexto da COVID-19, uma resposta imunológica desregulada pode resultar em uma 
"tempestade de citocinas". Portanto, entender o perfil das citocinas liberadas durante a infecção 
por SARS-CoV-2 e sua interação complexa é crucial para compreender os mecanismos 
imunológicos subjacentes à COVID-19. O estudo teve como objetivos: (1) quantificar as 
principais citocinas séricas dos perfis de resposta Th1, Th2 e Th17 em pacientes com 
diagnóstico para SARS-CoV-2 e pacientes com síndrome gripal não SARS-CoV-2; (2) avaliar 
a positividade dos pacientes suspeitos para infecção por SARS-CoV-2; (3) comparar os sinais 
e sintomas com a dosagem de citocinas; (4) comparar a quantificação das citocinas séricas dos 
perfis de resposta Th1, Th2 e Th17 entre os pacientes com SARS-CoV-2 e pacientes com 
síndrome gripal; (5) comparar a quantificação das citocinas séricas dos perfis de resposta Th1, 
Th2 e Th17 entre os pacientes com SARS-CoV-2 e pacientes do grupo controle. O estudo 
utilizou a técnica de citometria de fluxo para analisar as citocinas e foi dividido em diferentes 
etapas, incluindo a coleta de amostras de pacientes com COVID-19, a determinação dos perfis 
TH1, TH2 e TH17 por meio das citocinas avaliadas e a comparação dos resultados com 
parâmetros clínicos. Os resultados revelaram uma desregulação da resposta imune, com um 
aumento significativo na produção de citocinas inflamatórias, como IL-6, IL-1β e TNF-α, 
caracterizando a "tempestade de citocinas" observada em pacientes graves. Além disso, foi 
observado um desequilíbrio entre os perfis TH1, TH2 e TH17, com um predomínio da resposta 
inflamatória. Essas alterações podem contribuir para danos nos tecidos e órgãos, resultando em 
complicações graves da doença. A discussão abordou a importância desses achados na 
compreensão da fisiopatologia da COVID-19 e no desenvolvimento de estratégias terapêuticas 
direcionadas. Em conclusão, a avaliação das citocinas séricas pode fornecer informações 
relevantes sobre a resposta imunológica na COVID-19 e auxiliar na avaliação da gravidade da 
doença. No entanto, é necessário um maior aprofundamento e mais pesquisas para compreender 
completamente o papel dessas citocinas na fisiopatologia da doença. 
Palavras-chave: Citocinas; Citometria de Fluxo; COVID-19; Perfis TH1; TH2; TH17; 
Resposta Imunológica; Imunologia. 
 
 
 
 
ABSTRACT 
 
At the end of December 2019, the Chinese identified a new virus belonging to the 
Coronaviridae family, being named SARS-CoV-2, responsible for COVID-19. In the context 
of COVID-19, a dysregulated immune response can result in a "cytokine storm". Therefore, 
understanding the profile of cytokines released during SARS-CoV-2 infection and their 
complex interaction is crucial to understanding the immunological democracy underlying 
COVID-19. The study aimed to: (1) quantify the main serum cytokines of the Th1, Th2 and 
Th17 response profiles in patients diagnosed with SARS-CoV-2 and patients with non-SARS-
CoV-2 flu syndrome; (2) evaluate the positivity of patients suspected of having SARS-CoV-2 
infection; (3) compare signs and symptoms with cytokine dosage; (4) compare serum cytokine 
quantification of Th1, Th2 and Th17 response profiles among patients with SARS-CoV-2 CoV-
2 and flu-like illness patients; (5) compare serum cytokine quantification of Th1, Th2 and Th17 
response profiles between patients with SARS-CoV-2 and control patients. Flow to analyze the 
cytokines and was divided into different steps, including the collection of selection of patients 
with COVID-19, the intelligence of the TH1, TH2 and TH17 profiles through the cytokines 
evaluations and comparison of the results with clinical criteria. The results revealed a 
dysregulation of the immune response, with a significant increase in the production of 
inflammatory cytokines, such as IL-6, IL-1β and TNF-α, characterizing a "cytokine storm" 
observed in critically ill patients. Furthermore, a balance between TH1, TH2 and TH17 profiles 
was observed, with a domain of the inflammatory response. These alterations can contribute to 
tissue and organ damage resulting from serious complications of the disease. The discussion 
addressed the importance of these findings in understanding the pathophysiology of COVID-
19 and in developing targeted therapeutic strategies. In conclusion, the assessment of serum 
cytokines can provide relevant information about the immune response in COVID-19 and help 
in assessing the severity of the disease. However, further in-depth research is needed to fully 
understand the role of these cytokines in the pathophysiology of the disease. 
 
Keywords: Cytokines; Flow cytometry; COVID-19; Profiles TH1, TH2, TH17; Immune 
Response; Immunology. 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE ILUSTRAÇÕES 
 
Figura 1 – Estrutura da partícula viral do SARS-CoV-2 com suas partes estruturais 
mais importantes .......................................................................................... 
 
20 
Figura 2 – Entrada do vírus SARS-CoV-2 na célula humana por meio da interação 
entre proteína S e receptores ECA II ........................................................... 
 
22 
Figura 3 – Representação do genoma do SARS-CoV-2 e suas principais proteínas .... 23 
Figura 4 – Fluxograma de seleção de pacientes e divisão de grupos de pesquisa ........ 39 
Figura 5 – Sinais e sintomas apresentados entre os grupos de pacientes positivos para 
Covid-19 e pacientes com síndrome gripal não COVID19 ......................... 
 
44 
Figura 6 –Comparação dos níveis das citocinas entre os grupos do estudo ................ 46 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE TABELAS 
 
Tabela 1 – Etapas para a realização da RT-qPCR de acordo com as normas descritas 
no Kit ........................................................................................................... 
 
41 
Tabela 2 – Grupos do estudo e quantidade de indivíduos presente em cada grupo ...... 43 
Tabela 3 – Média de quantificação das citocinas entre os grupos do estudo com os 
valores maiores em destaque ....................................................................... 
 
44 
Tabela 4 – Análise de variância dos níveis séricos de citocinas entre os grupos 
estudados ..................................................................................................................... 
 
47 
Tabela 5 – Resultado da comparação entre os sinais e sintomas e a quantificação de 
citocinas entre os grupos .............................................................................. 
 
49 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 
 
COVID-19 Coronavírus-19 
IFN- γ Interferon-gama 
IL-2 Interleucina-2 
IL-4 Interleucina-4 
IL-6 Interleucina-6 
IL-10 Interleucina-10 
IL-17A Interleucina-17A 
SARS-CoV-2 Coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave 
TH1 Linfócitos T helper 1 
TH2 Linfócitos T helper 2 
TH17 Linfócitos T helper 17 
TNF-α Fator de necrose tumoral alfa 
ECA II Enzima conversora de angiotensina II 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SUMÁRIO 
 
1 INTRODUÇÃO ............................................................................................................ 10 
2 REVISÃO DA LITERATURA ................................................................................... 15 
2.1 Taxonomia do SARS-CoV-2 ............................................................................. 16 
2.2 Biologia do Vírus/Morfologia .................................................................................... 19 
2.3 Genoma e estratégia de replicação .............................................................................. 21 
2.4 Epidemiologia ............................................................................................................. 24 
2.5 Resposta Imune à Infecção por SARS-CoV-2 ............................................................. 25 
2.6 Patogenia do SARS-CoV-2 ......................................................................................... 27 
2.7 Citocinas ...................................................................................................................... 28 
2.7.1 Citocinas do Perfil TH1 ............................................................................................ 28 
2.7.2 Citocinas do Perfil TH2 ............................................................................................ 29 
2.7.3 Citocinas do Perfil TH17 .......................................................................................... 31 
2.8 Tempestade de Citocinas ............................................................................................. 32 
2.8.1 IL-17A ...................................................................................................................... 33 
2.8.2 TNF-α ....................................................................................................................... 33 
2.8.3 IFN-ɣ ........................................................................................................................ 34 
2.8.4 IL-10 ......................................................................................................................... 34 
2.8.5 IL-6 ........................................................................................................................... 35 
2.8.6 IL-4 ........................................................................................................................... 35 
2.8.7 IL-2 ........................................................................................................................... 36 
3 OBJETIVOS ................................................................................................................. 38 
3.1 Objetivo Geral ............................................................................................................. 38 
3.2 Objetivos Específicos .................................................................................................. 38 
4 MATERIAL E MÉTODOS ......................................................................................... 39 
4.1 População do Estudo e Obtenção de Amostras ........................................................... 39 
4.2 Critérios de Inclusão e Exclusão ................................................................................. 40 
4.3 Transporte de Amostras .............................................................................................. 40 
4.4 Extração do Àcido Nucleico ........................................................................................ 41 
4.5 Dosagem de Citocinas ................................................................................................. 41 
4.6 Análise Estatística ....................................................................................................... 42 
5 RESULTADOS ............................................................................................................. 43 
 
 
6 DISCUSSÃO ................................................................................................................. 48 
6.1 IL-17A ......................................................................................................................... 48 
6.2 IFN- γ .......................................................................................................................... 48 
6.3 TNF-α .......................................................................................................................... 49 
6.4 IL-10 ............................................................................................................................ 50 
6.5 IL-6 .............................................................................................................................. 50 
6.6 IL-4 .............................................................................................................................. 51 
6.7 IL-2 .............................................................................................................................. 52 
7 CONCLUSÃO .............................................................................................................. 54 
REFERÊNCIAS .............................................................................................................. 55 
ANEXO A – PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP ....................................... 59 
ANEXO B – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIMENTO .. 
 
 
65 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10 
 
1 INTRODUÇÃO 
 
No final de dezembro de 2019, as autoridades de saúde pública chinesas relataram vários 
casos de pneumonia de causa desconhecida que evoluíam para síndrome respiratória aguda 
grave, na cidade de Wuhan, província de Hubei, China. Cientistas chineses, por meio de 
sequenciamento genômico, logo identificaram um novo vírus pertencente à família 
Coronaviridae, gênero Betacoronavirus, sendo denominado de SARS-CoV-2, responsável pela 
COVID-19 (SEADE, 2022; SOUZA, 2020; FELTRIN, 2021; TAIT, 2020). 
Desde a comunicação das autoridades chinesas dos casos de COVID-19 à Organização 
Mundial da Saúde, relatórios diários com o número de casos nos diferentes países, regiões ou 
territórios vêm sendo publicados e demonstram a marcada capacidadede disseminação do 
SARS-CoV-2. Em março de 2020 a OMS decretou a pandemia de COVID-19 e a tualmente, o 
mundo contabiliza aproximadamente de 760 milhões de casos de COVID-19, com cerca de 6 
milhões de óbitos registrados (SEADE, 2022; SOUZA, 2020; WHO, 2023 FELTRIN, 2021; 
TAIT, 2020). 
Infortunadamente no cenário atual, o Brasil é um dos países mais afetados em todo o 
mundo, tendo registrado mais de 37 milhões de casos e aproximadamente de 700 mil óbitos 
(CONASS, 2023). 
De acordo com boletins oficiais da Secretaria de Saúde do Pará, o estado soma mais de 
881 mil casos confirmados laboratorialmente, com cerca de 19 mil óbitos (SESPA, 2023). 
Diante da gravidade vista em muitos casos de infecção pelo SARS-CoV-2, explicações 
têm sido aventadas para explicar tal fato, entre estas, uma das mais fortes hipóteses para o 
agravamento dos casos da doença é a resposta imunológica guiada contra o vírus SARS-COV-
2, que pode desencadear uma tempestade de citocinas (TC) (SÁNCHEZ-DÍEZ, 2023). 
O termo “tempestade de citocinas” tornou-se cada vez mais usado não apenas por autores 
de artigos científicos, mas também pela mídia popular. A TC refere-se à liberação excessiva e 
desregulada de citocinas pró-inflamatórias, que contribui para manifestações clínicas das 
formas graves da COVID-19 e evolução à óbito. A síndrome da tempestade de citocinas tem 
sido observada em várias doenças, incluindo doenças infecciosas e doenças reumáticas, além 
de imunoterapia em oncologia. Clinicamente, a TC pode implicar na inflamação sistêmica, 
falência de múltiplos órgãos e altos parâmetros inflamatórios (SÁNCHEZ-DÍEZ, 2023; 
BERAUD, 2022; BERGANTINI, 2022). 
Em doenças agudas graves desencadeadas por coronavírus, como a síndrome respiratória 
aguda grave (SARS) e síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS), associada à rápida 
11 
 
replicação viral, um grande número de infiltrado de inflamatório e TC foram observados, que 
levaram a lesão pulmonar aguda, síndrome da angústia respiratória aguda (SDRA) e morte 
(BERGANTINI, 2022). 
Assim como visto na SARS e MERS, nos casos graves de COVID-19 tem sido visto 
alterações nos níveis das citocinas e quimiocinas, como IL-17A, TNF-α, IFN-ɣ., IL-10, IL-4, 
IL-2, entre outras (Huang, 2020). Além destas, um estudo multicêntrico de corte apontou o 
aumento dos níveis de IL-6, especialmente, em pacientes graves que não sobreviveram à 
infecção (ZHOU, 2020; BERGANTINI, 2022). 
Frente à infecção por SARS-CoV-2, tem sido descrito que as células envolvidas na 
resposta, tais como os linfócitos T e Células NK, as mais especializadas na eliminação de vírus 
se mostram em baixos níveis, especialmente, em pacientes que desenvolvem quadros graves da 
doença (QIN, 2020; BERGANTINI, 2022). 
Entre os principais perfis de resposta imunológica orquestrada por linfócitos T, temos Th1, 
Th2 e Th17. Destas, a resposta Th1 é a mais eficiente na eliminação de patógenos virais. 
Entretanto, como mecanismo de escape, alguns vírus direcionam o perfil de resposta para Th2 
ou Th17 (ZHOU, 2020; BERGANTINI, 2022). 
Sabe-se que o controle da infecção viral depende potencialmente da resposta celular via 
linfócitos T CD4+ e CD8+. Evoluções clínicas para quadros mais severos da COVID-19 são 
caracterizadas por intensa resposta inflamatória sistêmica com elevada produção de citocinas 
(tempestade de citocinas) IL-1β, INFγ, IP-10 e MCP-1, sugerindo hiperativação da resposta 
mediada pelo perfil Th1 (HUANG, 2020). 
Durante a infecção pelo SARS-CoV-2, células Th1 e Th17 agem na tentativa de eliminar 
a replicação viral e células infectadas, através da síntese de citocinas pró-inflamatórias, as quais 
potencializam a resposta. As células Th17 sintetizam IL-17 e GM-CSF, que apresentam 
diversos efeitos pró-inflamatórios, logo, a resposta Th17 em sinergismo com a resposta Th1 
pode contribuir para exacerbação da síntese de citocinas inflamatórias durante a infecção pelo 
SARS-CoV-2 e consequentemente em danos teciduais e edema pulmonar (WU; YANG, 2020; 
ZHANG, 2020). 
Neste cenário, a resposta imunológica exacerbada contra a infecção pode agravar o 
quadro clínico do paciente. Desta forma, o uso de terapia anti-inflamatória é uma estratégia 
interessante para manejo de casos greves. Entretanto, existe a necessidade de uma avaliação 
minuciosa dos casos, pois na medida em que a terapia evita uma piora clínica ela pode 
favorecer também a persistência viral e a suscetibilidade a novas infecções (Zhang, 2020). 
Entretanto, a infecção pelo SARS-CoV-2 também pode estimular a síntese aumentada 
12 
 
de citocinas do perfil Th2, como a IL-4 e IL-10, as quais desencadeiam a supressão da resposta 
inflamatória. Potentes repostas mediadas por citocinas do perfil Th2 apresentam relação direta 
com a elevada síntese de anticorpos neutralizantes, uma vez que a elevação sérica das citocinas 
IL-4, IL-5 e IL-10 viabiliza o aumento da produção de anticorpos (HUANG, 2020; ROKNI, 
2020). 
Relatórios diários demonstram o aumento acentuado no número de novos casos em 
muitos países/regiões, todavia os esforços para conter a disseminação do vírus são dificultados 
pela falta de conhecimento de vários aspectos importantes da infecção por SARS-CoV-2, desde 
a biologia do patógeno, bem como a resposta do hospedeiro, e ainda as lacunas quanto às 
possíveis opções de tratamento. Portanto, há uma necessidade urgente de entender melhor a 
biologia da interação patógeno-hospedeiro no contexto da COVID-19. Isto oferecerá 
informações importantes sobre o tratamento e o manejo da doença, incluindo o detalhamento 
dos mecanismos moleculares associados à patogenia, identificação de alvos terapêuticos e 
entendimento do desenvolvimento da memória imunológica (ZHOU, 2020; BERGANTINI, 
2022). 
A avaliação das principais citocinas séricas dos perfis TH1, TH2 e TH17 em pacientes 
com COVID-19 tem sido objeto de estudo para compreender melhor a resposta imunológica 
associada à doença. As citocinas são proteínas liberadas por células do sistema imunológico em 
resposta a estímulos, desempenhando um papel crucial na regulação da resposta imune (ZHOU, 
2020; BERGANTINI, 2022). 
O perfil TH1 refere-se a um tipo de resposta imune celular envolvendo citocinas como 
interferon-gama (IFN-γ), interleucina-2 (IL-2) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α). Essas 
citocinas estão associadas à ativação de células T citotóxicas e resposta imune antiviral efetiva. 
O perfil TH2, por sua vez, está associado a uma resposta imunológica mais voltada para a 
produção de citocinas como interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5) e interleucina-13 (IL-
13). Essas citocinas desempenham um papel na ativação de células B e na produção de 
anticorpos. O perfil TH17 envolve citocinas como interleucina-17 (IL-17) e interleucina-22 
(IL-22), que desempenham um papel na resposta imunológica inflamatória e na defesa contra 
infecções fúngicas e bacterianas extracelulares (ZHOU, 2020; BERGANTINI, 2022). 
Em pacientes com COVID-19, tem sido observado que a resposta imune pode ser 
desregulada, com aumento da produção de citocinas inflamatórias, incluindo interleucina-6 (IL-
6), interleucina-1β (IL-1β) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α). Essa chamada "tempestade 
de citocinas" pode levar a danos nos tecidos e órgãos, resultando em complicações graves da 
doença (ZHOU, 2020; BERGANTINI, 2022). 
13 
 
A avaliação das citocinas séricas dos perfis TH1, TH2 e TH17 em pacientes com COVID-
19 pode fornecer informações importantes sobre a resposta imunológica e auxiliar na avaliação 
da gravidade da doença. Além disso, a identificação de perfis específicos de citocinas pode ter 
implicações no desenvolvimento de estratégias terapêuticas direcionadas para modular a 
resposta imune e melhorar os desfechos clínicos (ZHOU, 2020; BERGANTINI, 2022). 
No final de dezembro de 2019, as autoridades de saúde pública chinesas relataram casos 
de pneumonia de causa desconhecida, que evoluíampara síndrome respiratória aguda grave, 
causada pelo novo coronavírus SARS-CoV-2. Desde então, a COVID-19 se disseminou 
globalmente, tornando-se uma pandemia declarada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) 
em março de 2020. A infecção por SARS-CoV-2 resultou em milhões de casos e óbitos em 
todo o mundo, com o Brasil sendo um dos países mais afetados (ZHOU, 2020; BERGANTINI, 
2022). 
A resposta imunológica desencadeada pelo SARS-CoV-2 é um fator crucial na 
manifestação clínica da COVID-19. Estudos têm explorado as citocinas, proteínas liberadas 
pelas células do sistema imunológico, como mediadoras chave nessa resposta. Essas citocinas 
podem ser agrupadas em três categorias principais: pró-inflamatórias, anti-inflamatórias e 
regulatórias (ZHOU, 2020; BERGANTINI, 2022). 
No contexto da COVID-19, uma resposta imunológica desregulada pode resultar em uma 
"tempestade de citocinas", caracterizada pela liberação excessiva e desregulada de citocinas 
pró-inflamatórias. Essas citocinas pró-inflamatórias, como IL-6, IL-1β e TNF-α, têm sido 
associadas a danos nos tecidos e órgãos, contribuindo para a progressão da doença e 
complicações graves (ZHOU, 2020; BERGANTINI, 2022). 
Por outro lado, citocinas anti-inflamatórias, como IL-10 e TGF-β, desempenham um 
papel na modulação da resposta imune, limitando a inflamação excessiva e promovendo a 
regulação do sistema imunológico. Essas citocinas têm o potencial de atenuar a resposta 
inflamatória exacerbada observada em casos graves de COVID-19 (ZHOU, 2020; 
BERGANTINI, 2022). 
Além disso, citocinas regulatórias, como IL-2 e IL-4, desempenham um papel importante 
na coordenação da resposta imune adaptativa, incluindo a ativação e proliferação de células T 
e B. Essas citocinas podem influenciar a gravidade da resposta imune contra o SARS-CoV-2 e 
a produção de anticorpos protetores (ZHOU, 2020; BERGANTINI, 2022). 
Portanto, entender o perfil das citocinas liberadas durante a infecção por SARS-CoV-2 e 
sua interação complexa é crucial para compreender os mecanismos imunológicos subjacentes 
14 
 
à COVID-19 e identificar potenciais alvos terapêuticos para mitigar a resposta inflamatória 
exacerbada observada em pacientes graves (ZHOU, 2020; BERGANTINI, 2022). 
Sendo assim, é importante ressaltar que a interpretação dos níveis de citocinas em 
pacientes com COVID-19 deve ser feita com cautela, levando em consideração outros fatores 
clínicos e laboratoriais. O campo da avaliação das citocinas na COVID-19 ainda está em 
evolução, e mais pesquisas são necessárias para entender completamente o papel dessas 
citocinas na fisiopatologia da doença (ZHOU, 2020; BERGANTINI, 2022). 
É fundamental buscar informações atualizadas e realizar uma revisão da literatura 
científica para obter uma compreensão mais abrangente sobre a avaliação das citocinas nos 
perfis TH1, TH2 e TH17 em pacientes com COVID-19, especialmente com referências 
bibliográficas brasileiras relevantes (ZHOU, 2020; BERGANTINI, 2022). 
15 
 
2 REVISÃO DA LITERATURA 
 
2.1 Taxonomia do SARS-CoV-2 
A doença de coronavírus 2019 (COVID-19) causada pelo coronavírus da síndrome 
respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2), afetou o mundo de maneira devastadora, desde sua 
primeira aparição em dezembro de 2019 na China, mais especificamente na cidade de Wuhan, 
na província de Hubei. O marco zero está geralmente relacionado a uma feira livre (Huanan 
South China Seafood Market), em que há comércio de animais vivos e produtos de caça 
(BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; CHANG; BAI; YOU, 2022). 
O SARS-CoV-2 é um vírus zoonótico, pertence à família dos coronavírus, que são vírus 
envelopados com genoma de RNA de cadeira simples. Esta é uma família de vírus que causam 
infecções respiratórias, os quais foram isolados pela primeira vez no ano de 1937 e descritos 
como tal em 1965, eles são chamados assim devido às suas projeções em forma de coroa na 
superfície viral quando visualizados em microscópio eletrônico, a taxonomia do SARS-CoV-2 
o classifica como parte do gênero Betacoronavírus, da subfamília Orthocoronavirinae, da 
família Coronaviridae e da ordem Nidovirales. O SARS-Cov-2 não foi o único ou o primeiro 
coronavírus a infectar humanos, antes da Covid-19 outros dois vírus pertencentes à mesma 
família causaram grandes surtos de doenças em populações humanas (ICTV, 2022; BEKTAŞ; 
ÖZDEMIR, 2022; MAIER; BICKERTON; BRITTON, 2015). 
Em 2002 no leste Asiático, mais precisamente na província chinesa de Guangdong um 
surto foi ocasionado pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-Cov), que 
se espalhou rapidamente por 29 países, resultando em mais de 8.000 infectados, com 
aproximadamente 10% de mortalidade e grande impacto econômico em vários países, o surto 
foi controlado em aproximadamente 7 meses, tendo sido considerada a primeira grande 
epidemia do século XXI (MAIER; BICKERTON; BRITTON, 2015). 
A resposta à pandemia de SARS envolveu uma colaboração global entre organizações de 
saúde, cientistas e autoridades governamentais. Medidas rigorosas de controle foram 
implementadas, incluindo a identificação e isolamento de casos, o rastreamento de contatos, a 
aplicação de quarentenas e restrições de viagem. Essas medidas foram eficazes na contenção 
da pandemia, e o último caso confirmado de SARS ocorreu em julho de 2003 (MAIER; 
BICKERTON; BRITTON, 2015). 
Já no ano de 2012, a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS), causada por 
MERS‐CoV, foi descrita pela primeira vez na Arábia Saudita. Durante o surto dessa doença, 
16 
 
que também foi diagnosticada em outros países, como Coreia do Sul, Estados Unidos, Catar, 
Líbano, França, Itália e Reino Unido, mais de 1.000 pessoas foram infectadas, das quais 39% 
vieram a óbito (MAIER; BICKERTON; BRITTON, 2015). 
Os animais domésticos ou domesticados desempenham papel importante como 
hospedeiros intermediários que possibilitam a transmissão do vírus dos hospedeiros naturais 
para os humanos. Nas epidemias de coronavírus provocadas pelo SARS-CoV e pelo MERS-
CoV, os vírus provavelmente se originaram de morcegos-ferradura (Rhinolophus sinicus) e 
depois saltaram para outro mamífero hospedeiro de amplificação, como no caso da civeta-de-
palmeiras-mascarado (Paguma larvata) na SARS-CoV, enquanto, para a MERS-CoV, os 
dromedários (Camelus dromedarius) foram os hospedeiros intermediários antes de cruzar a 
barreira de espécies para infectar seres humanos (CUI, 2019; KHALIL, 2020; HU, 2021; 
GONDIN, 2020; SPICKLER, 2021). 
O SARS-CoV-2 é transmitido principalmente por meio do contato próximo de pessoa para 
pessoa, sendo via gotículas, aerossol e fômites, sendo também identificada a transmissão via 
fecal-oral e transmissão vertical. O vírus infecta principalmente o trato respiratório, 
gastrointestinal e sistema nervoso, podendo também acometer o trato urinário e cardiovascular. 
Em alguns indivíduos, pode progredir para a síndrome do desconforto respiratório agudo 
(SDRA). Quando isso ocorre, a doença pode progredir rapidamente para a síndrome de 
disfunção de múltiplos órgãos (MODS) e morte (BERAUD, 2022; CHANG; BAI; YOU, 2022; 
CDC, 2022; TRẦN, 2023). 
A apresentação dos sinais e sintomas da infecção por coronavírus é bastante amplo, e pode 
ir de um simples resfriado até uma pneumonia grave. O quadro clínico inicial da doença é 
caracterizado como uma síndrome gripal (FARA, 2020; HU; HUANG; YIN, 2021; 
SAFIABADI TALI, 2021). 
A anosmia (perda do olfato) e ageusia (perda do paladar) foram relatadas como sintomas 
distintivos da COVID-19, especialmente em casos leves a moderados. Outros sintomas também 
relatados foram dor de cabeça, calafrios, congestão nasal, náuseas, vômitos, diarreia e erupções 
cutâneas, febre, tosse, dispneia, fadiga, dor de garganta, mialgia e artralgia (FARA, 2020; HU; 
HUANG; YIN, 2021; ÖZCEYLAN; ALTUNTAŞ, 2022). 
Há uma variação substancial nas consequências clínicas da infecção entre os indivíduos, 
desde a doençaassintomática até a morte. A gravidade da doença e a mortalidade aumentam 
com a idade. As crianças são significativamente menos propensas a desenvolver doença aguda 
grave. Além disso, o tabagismo pode estar associado a doenças mais graves. Finalmente, 
17 
 
adultos com doença cardiovascular preexistente podem apresentar taxas mais altas de 
gravidade da doença e morte (HU, 2021). 
Em casos graves, a deterioração clínica costuma ser rápida e, em grande parte, o curso 
grave da doença é causado por hiper-inflamação sistêmica, a chamada tempestade de citocinas. 
A maioria dos pacientes com COVID-19 grave na unidade de terapia intensiva apresenta 
aumentos significativos de citocinas e outros biomarcadores inflamatórios, como interleucinas 
(ILs), interferons (IFNs), fatores de necrose tumoral (TNFs), fatores estimuladores de colônias, 
fatores de crescimento, ferritina, proteínas C-reativas e D-dímeros. Essa resposta excessiva e 
prolongada de citocinas pode induzir o recrutamento de outras células imunes, por exemplo, 
linfócitos, monócitos/macrófagos, células dendríticas, causando um crescimento inflamatório 
exponencial (SAFIABADI TALI, 2021). 
O SARS-CoV-2 é um vírus pertencente à família dos coronavírus que foi identificado 
pela primeira vez em dezembro de 2019 na cidade de Wuhan, na província de Hubei, na China. 
Ele é responsável por causar a doença conhecida como COVID-19, que se espalhou 
rapidamente pelo mundo, levando a uma pandemia declarada pela Organização Mundial da 
Saúde (OMS) em março de 2020 (HU, 2021; JACKSON, 2022). 
O SARS-CoV-2 possui características semelhantes a outros coronavírus, como o SARS-
CoV (causador da Síndrome Respiratória Aguda Grave) e o MERS-CoV (causador da 
Síndrome Respiratória do Oriente Médio), que surgiram em epidemias anteriores. É um vírus 
envelopado, com um genoma de RNA de cadeia simples e sentido positivo (HU, 2021; 
JACKSON, 2022). 
A transmissão do SARS-CoV-2 ocorre principalmente por meio de gotículas respiratórias 
produzidas quando uma pessoa infectada tem tosse, espirra, fala ou respira. Também é possível 
a transmissão por contato com superfícies contaminadas e posterior contato com o rosto, 
embora esse não seja o principal modo de disseminação (HU, 2021; JACKSON, 2022). 
Os sintomas mais comuns da COVID-19 incluem febre, tosse seca, fadiga, falta de ar, dor 
de garganta, dor de cabeça e perda do olfato e do paladar. No entanto, muitos casos podem 
ser assintomáticos ou apresentar sintomas leves, o que torna o vírus altamente contagioso e 
difícil de ser controlado (HU, 2021; JACKSON, 2022). 
A gravidade da doença varia, sendo que alguns indivíduos podem desenvolver 
complicações respiratórias graves, como pneumonia e síndrome do desconforto respiratório 
agudo (SDRA), que podem levar à hospitalização e, em alguns casos, ao óbito. Os grupos de 
maior risco incluem idosos, pessoas com comorbidades e sistema imunológico comprometido 
(HU, 2021; JACKSON, 2022). 
18 
 
O diagnóstico da infecção pelo SARS-CoV-2 é realizado principalmente por meio de 
testes moleculares, como a reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR), que 
detecta o material genético do vírus, e os testes rápidos de antígeno, que detectam proteínas 
virais. Além disso, os testes sorológicos podem ser usados para detectar a presença de anticorpos 
produzidos pelo organismo em resposta à infecção (HU, 2021; JACKSON, 2022). 
A prevenção da disseminação do SARS-CoV-2 envolve medidas como o uso de 
máscaras, distanciamento social, higienização das mãos frequente e completa, e a vacinação em 
massa da população, que tem se mostrado uma estratégia eficaz para reduzir a gravidade da 
doença e o número de hospitalizações e óbitos (HU, 2021; JACKSON, 2022). 
O SARS-CoV-2 continua sendo objeto de intensas pesquisas científicas em todo o 
mundo, visando entender melhor sua epidemiologia, transmissão, tratamento e 
desenvolvimento de vacinas. As descobertas desses estudos são fundamentais para aprimorar 
as estratégias de prevenção e controle da COVID-19 e mitigar o impacto da pandemia na saúde 
global (HU, 2021; JACKSON, 2022). 
 
2.2 Biologia do Vírus/Morfologia 
A biologia do vírus da COVID-19, também conhecido como SARS-CoV-2, é um tópico 
de grande interesse e importância na compreensão da doença e no desenvolvimento de 
estratégias de diagnóstico, prevenção e tratamento eficazes. A morfologia do vírus desempenha 
um papel crucial na sua capacidade de infectar e replicar-se no hospedeiro humano 
(BERGANTINI, 2022). 
O SARS-CoV-2 pertence à família dos coronavírus, que são chamados assim devido às 
projeções em forma de coroa (ou "corona") na sua superfície. Essas projeções, conhecidas como 
proteínas spike (ou proteínas S), são responsáveis pela ligação do vírus às células humanas e 
pela entrada do vírus no organismo (BERGANTINI, 2022). 
As partículas virais do SARS-CoV-2 possuem tamanho de 50 a 200 nm. O SARS-CoV-
2 contêm um genoma de RNA de sentido positivo não segmentado com cerca de 30 kb de 
tamanho, e é composto por quatro proteínas estruturais e 16 proteínas não-estruturais. As 
proteínas estruturais incluem a proteína N, que forma o capsídeo viral, e as três proteínas que 
formam o envelope: proteína de membrana (proteína M), proteína spike (proteína S) e proteína 
de envelope (proteína E) - (Figura 1) (FUNG; LIU, 2019; HU; HUANG; YIN, 2021; QU, 2021). 
 
19 
 
 
Figura 1 – Estrutura da partícula viral do SARS-CoV-2 co m suas partes estruturais mais importantes 
 
 
Fonte: Adaptado de Sher, 2023 
 
A proteína M dá a forma para o envelope e interage com o nucleocapsídeo, sendo 
essencial para a montagem do vírion. A proteína E possui uma função mais ampla, atuando 
como um canal iônico que pode ser importante na patogênese do vírus. Por fim, a proteína N 
também é importante para a montagem do vírion e atua na eficiência de transcrição do vírus 
(KASMI, 2020; QU, 2021). 
A proteína S do SARS-CoV-2 se liga ao receptor ACE2 (enzima conversora de 
angiotensina 2) nas células humanas. A interação entre a proteína S viral e o receptor ACE2 é 
crucial para a entrada do vírus nas células e para a disseminação da infecção. Além disso, a 
proteína S é um alvo importante para o desenvolvimento de vacinas e terapias antivirais, uma 
vez que a neutralização da sua atividade pode prevenir a infecção (BERGANTINI, 2022). 
Uma vez que o SARS-CoV-2 entra nas células humanas, o seu genoma de RNA é liberado 
e serve como modelo para a síntese de proteínas virais. O vírus utiliza a maquinaria celular 
hospedeira para replicar o seu genoma e produzir proteínas virais adicionais, que são essenciais 
para a montagem de novas partículas virais. Essas partículas são liberadas das células 
infectadas, propagando a infecção para outras células e indivíduos (BERGANTINI, 2022). 
A compreensão da biologia e morfologia do SARS-CoV-2 é fundamental para a 
compreensão dos mecanismos de infecção, resposta imune e desenvolvimento de estratégias 
terapêuticas. Estudos sobre as citocinas séricas, como as dos perfis TH1, TH2 e TH17, em 
20 
 
pacientes com COVID-19, podem fornecer informações valiosas sobre a resposta imune 
associada à infecção pelo vírus. Essas citocinas desempenham um papel central na modulação 
da resposta imune e podem influenciar a gravidade da doença. Portanto, a avaliação dessas 
citocinas pode auxiliar na identificação de possíveis alvos terapêuticos e no desenvolvimento 
de intervenções mais direcionadas para o tratamento da COVID-19 (BERGANTINI, 2022). 
 
2.3 Genoma e estratégia de replicação 
A infecção viral das células hospedeiras é iniciada pela ligação da proteína S aos 
receptores da enzima conversora de angiotensina II (ECA II) presente na superfície das células 
humanas (Caputo, 2022). A proteína S parece ser o principal determinante para o sucesso dos 
eventos iniciais de infecção entre as espécies, enquanto a ECA II é conhecida como umreceptor 
humano para essa proteína viral, o que facilita sua transmissão entre espécies, a ligação entre 
a proteína spike e o receptor ECA II permite que o vírus se anexe à célula hospedeira (Figura 
2) (AHMED MOSTAFA, 2022; SHER, 2023). 
 
Figura 2 – Entrada do vírus SARS-CoV-2 na célula humana por meio da interação entre proteína S e 
receptores ECA II (Chang; Bai; You, 2022) 
 
Fonte: Adaptado de Fiocruz, 2022. 
Após a ligação inicial, o processo de entrada é facilitado por uma proteína celular 
chamada TMPRSS2 (serina protease transmembrana 2). Essa enzima cliva a proteína S do 
vírus, permitindo a fusão da membrana viral com a membrana da célula hospedeira. A fusão 
das membranas permite a liberação do material genético viral, contendo o RNA viral de cadeia 
21 
 
simples, para o interior da célula (JACKSON, 2022; HU, 2021; CAPUTO, 2022). 
Uma vez que o vírus se liga à membrana celular por um mecanismo de endocitose, o 
genoma do RNA viral é liberado e serve como molde para a síntese de proteínas virais. Essas 
proteínas são responsáveis pela replicação do vírus e montagem de novas partículas virais. O 
ciclo de replicação viral continua resultando em infecção e propagação do vírus pelo organismo 
(HU, 2021; JACKSON, 2022). 
Entender o mecanismo de entrada do coronavírus nas células hospedeiras é fundamental 
para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas e vacinas que visam bloquear essa interação 
e impedir a infecção viral (HU, 2021; JACKSON, 2022). 
O genoma do vírus SARS-CoV-2 é composto por um único segmento de RNA de fita 
simples de sentido positivo, o qual contém todas as informações genéticas necessárias para a 
replicação do vírus. O genoma é composto por aproximadamente 30.000 bases de nucleotídeos 
e codifica várias proteínas virais essenciais para a replicação e montagem do vírus (Figura 3) 
(BERGANTINI, 2022). 
 
Figura 3 – Representação do genoma do SARS-CoV-2 e suas principais proteínas 
Fonte: Cruz, Lima e Pereira, 2021. 
 
A estratégia de replicação do SARS-CoV-2 envolve uma série de etapas coordenadas, 
que ocorrem principalmente dentro das células hospedeiras infectadas. O primeiro passo é a 
entrada do vírus na célula hospedeira, mediada pela interação entre a proteína spike (S) do vírus 
e o receptor ACE2 na superfície da célula. Após a ligação, o vírus é internalizado por endocitose 
e libera o seu genoma viral no citoplasma da célula. 
Assim sendo, uma vez dentro da célula hospedeira, o genoma viral é traduzido em 
poliproteínas, que são proteínas precursoras maiores que são posteriormente clivadas em 
proteínas individuais por enzimas virais e celulares. Essas proteínas incluem proteínas 
estruturais, como a proteína spike (S), membrana (M), envelope (E) e nucleocapsídeo (N), bem 
22 
 
como proteínas não estruturais que são importantes para a replicação viral (BERGANTINI, 
2022). 
A replicação do genoma viral ocorre no citoplasma da célula hospedeira e é mediada por 
uma enzima viral chamada RNA polimerase dependente de RNA. Essa enzima utiliza o genoma 
viral como molde para sintetizar cópias do RNA viral de fita negativa, que servem como modelo 
s para a síntese de RNA viral de fita positiva. As novas cópias de RNA viral são então usadas 
para a produção de proteínas virais adicionais e para a montagem de novas partículas virais 
(BERGANTINI, 2022). 
Durante a montagem, as proteínas estruturais virais são organizadas e o genoma viral é 
incorporado em partículas virais envelopadas. Essas partículas são liberadas da célula 
hospedeira através de processos de brotamento ou lise celular, permitindo que o vírus se espalhe 
e infecte outras células do organismo ( BERGANTINI, 2022). 
A estratégia de replicação do SARS-CoV-2 é altamente eficiente e permite que o vírus se 
replique rapidamente dentro do hospedeiro. No entanto, essa replicação também desencadeia 
uma resposta imune do hospedeiro, que visa combater a infecção. A compreensão dos 
mecanismos de replicação do vírus é fundamental para o desenvolvimento de estratégias 
terapêuticas e vacinas que visam interromper a replicação viral e controlar a propagação da 
doença (BERGANTINI, 2022). 
Entender o mecanismo de entrada do coronavírus nas células hospedeiras é fundamental 
para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas e vacinas que visam bloquear essa interação 
e impedir a infecção viral (HU, 2021; JACKSON, 2022). 
 
2.4 Epidemiologia 
A epidemiologia é o campo da ciência que estuda a ocorrência, a distribuição e os 
determinantes das doenças em populações humanas. É uma disciplina essencial para 
compreender e controlar a propagação de doenças, incluindo a COVID-19. Através da análise 
de dados epidemiológicos, os epidemiologistas podem identificar padrões e tendências de 
doenças, investigar fatores de risco, avaliar a eficácia das intervenções e tomar medidas para 
proteger a saúde pública (BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 2020; GODA, 2023). 
No caso da COVID-19, a epidemiologia desempenha um papel fundamental na 
compreensão da disseminação do vírus e na implementação de medidas de controle. Os 
epidemiologistas monitoram e registram casos de infecção, rastreiam contatos, analisam 
características demográficas e clínicas dos pacientes e avaliam a gravidade da doença. Essas 
informações são cruciais para a tomada de decisões baseadas em evidências e para a formulação 
23 
 
de políticas de saúde eficazes (BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 2020; GODA, 
2023). 
A epidemiologia também é fundamental para determinar a taxa de transmissão do vírus, 
ou seja, quantas pessoas são infectadas por um único indivíduo infectado. Essa 
medida,conhecida como número básico de reprodução (R0), ajuda a estimar a velocidade de 
propagação da doença e a planejar a capacidade dos sistemas de saúde para lidar com o aumento 
de casos (BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 2020; GODA, 2023). 
Outro aspecto importante da epidemiologia é a identificação dos fatores de risco 
associados à infecção e à gravidade da doença. Os epidemiologistas investigam características 
como idade, sexo, condições médicas preexistentes e exposição a determinados ambientes ou 
grupos populacionais. Essas informações permitem identificar grupos vulneráveis e direcionar 
medidas preventivas e de proteção específicas (BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI 
, 2020; GODA, 2023). 
Além disso, a epidemiologia desempenha um papel crucial na avaliação da eficácia de 
intervenções de saúde pública. Por exemplo, estudos epidemiológicos podem ser conduzidos 
para avaliar a eficácia das vacinas contra a COVID-19, analisando dados sobre a redução de 
infecções, hospitalizações e óbitos em populações vacinadas (BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; 
COPERCHINI, 2020; GODA, 2023). 
Os epidemiologistas também utilizam modelos matemáticos para prever a propagação da 
doença e avaliar o impacto de diferentes estratégias de controle, como distanciamento social, 
uso de máscaras e restrições de viagem. Esses modelos auxiliam na tomada de decisões 
informadas e na formulação de políticas de saúde baseadas em evidências (BEKTAŞ; 
ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 2020; GODA, 2023). 
Em resumo, a epidemiologia desempenha um papel fundamental no entendimento da 
COVID-19 e de outras doenças infecciosas. Ao analisar dados epidemiológicos e aplicar 
métodos de investigação, os epidemiologistas podem identificar os principais fatores que 
contribuem para a disseminação da doença, auxiliando no desenvolvimento de estratégias de 
prevenção, controle e tratamento eficazes (BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 2020; 
GODA, 2023). 
 
2.5 Resposta Imune à Infecção por SARS-CoV-2 
A resposta imune à infecção pelo SARS-CoV-2, o vírus responsável pela COVID-19, 
desempenha um papel crucial na defesa do organismo contra a doença. A resposta imune é uma 
24 
 
complexa interação entre componentes do sistema imunológico, que atuam em conjunto para 
reconhecer, neutralizar e eliminaro vírus, além de promover a recuperação e a proteção futura 
contra a infecção (BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 2020; GODA, 2023). 
Quando uma pessoa é exposta ao SARS-CoV-2, o sistema imunológico é ativado e inicia 
uma resposta imune adaptativa. Isso envolve a ativação de células imunes específicas, como 
linfócitos T e linfócitos B. Os linfócitos T CD4+ auxiliares desempenham um papel central na 
coordenação da resposta imune, secretando citocinas que estimulam a resposta inflamatória e 
ativam outras células imunes (BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 2020; GODA, 
2023). 
Os linfócitos T CD8+ citotóxicos são responsáveis por identificar e eliminar as células 
infectadas pelo vírus. Essas células reconhecem as proteínas virais apresentadas na superfície 
das células infectadas e as destroem, prevenindo a disseminação do vírus. Além disso, os 
linfócitos B produzem anticorpos, que são proteínas capazes de se ligar ao vírus e neutralizá-
lo, impedindo sua entrada nas células hospedeiras e promovendo sua eliminação (BEKTAŞ; 
ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 2020; GODA, 2023). 
Além da resposta imune adaptativa, a resposta imune inata é ativada logo após a infecção 
pelo SARS-CoV-2. Essa resposta é mediada por células como macrófagos, células dendríticas 
e células natural killer (NK). Os macrófagos são responsáveis por fagocitar e destruir o vírus, 
além de liberar substâncias que ativam outras células imunes. As células dendríticas capturam 
o vírus e apresentam fragmentos virais aos linfócitos T, estimulando uma resposta imune 
adaptativa mais específica. As células NK têm a capacidade de reconhecer e destruir células 
infectadas pelo vírus, contribuindo para a eliminação da infecção (BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; 
COPERCHINI, 2020; GODA, 2023). 
No entanto, em alguns casos, a resposta imune pode ser desregulada, resultando em uma 
resposta inflamatória excessiva e prejudicial, conhecida como tempestade de citocinas. Isso 
pode levar a complicações graves, como a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) 
e danos aos tecidos. A tempestade de citocinas é caracterizada pela liberação excessiva de 
citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina-6 (IL-
6) e interleucina-1 beta (IL-1β), entre outras (BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 
2020; GODA, 2023). 
É importante destacar que a resposta imune à infecção por SARS-CoV-2 pode variar de 
pessoa para pessoa, dependendo de fatores como idade, estado imunológico prévio, presença 
de comorbidades e resposta genética. Além disso, a resposta imune também pode ser 
influenciada por fatores ambientais, como o nível de exposição ao vírus (BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 
25 
 
2022; COPERCHINI, 2020; GODA, 2023). 
O estudo da resposta imune à infecção por SARS-CoV-2 é fundamental para 
compreender os mecanismos de proteção e patogênese da COVID-19. Essas informações são 
cruciais para o desenvolvimento de estratégias de prevenção, tratamento e vacinas eficazes, 
além de contribuir para o monitoramento da resposta imune em diferentes estágios da doença 
e para a identificação de possíveis alvos terapêuticos (BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; 
COPERCHINI, 2020; GODA, 2023). 
 
2.6 Patogenia do SARS-CoV-2 
A patogenia do SARS-CoV-2, o vírus responsável pela COVID-19, refere-se aos 
mecanismos pelos quais o vírus invade o organismo, se replica e causa danos aos tecidos, 
resultando nos sintomas e na progressão da doença. Compreender a patogenia é fundamental 
para desenvolver estratégias de prevenção, diagnóstico e tratamento eficazes (TRẦN, 2023). 
A entrada do SARS-CoV-2 nas células humanas ocorre através da interação entre a 
proteína spike (S) do vírus e o receptor ACE2 (enzima conversora de angiotensina 2) presente 
na superfície das células hospedeiras. Após a ligação, a proteína spike sofre uma modificação 
estrutural mediada por uma enzima chamada TMPRSS2, permitindo a fusão do vírus com a 
membrana da célula hospedeira e a liberação do seu material genético no citoplasma (TRẦN, 
2023). 
Uma vez dentro da célula hospedeira, o genoma viral de RNA de fita simples é utilizado 
como molde para a síntese de proteínas virais e para a replicação do próprio genoma viral. 
Durante esse processo, ocorre uma interferência com as vias celulares normais, levando à 
disfunção de várias funções celulares e à ativação de respostas inflamatórias (TRẦN, 2023).. 
O SARS-CoV-2 tem uma afinidade particular pelos tecidos do sistema respiratório, 
incluindo as células epiteliais dos pulmões. A infecção viral nas vias aéreas superiores e 
inferiores pode levar a sintomas respiratórios, como tosse, falta de ar e pneumonia. O vírus 
também pode se disseminar para outros órgãos, como coração, rins, fígado e sistema nervoso 
central, por meio da corrente sanguínea ou do sistema linfático, causando danos em diferentes 
sistemas e órgãos do corpo (TRẦN, 2023). 
A resposta imune do hospedeiro à infecção pelo SARS-CoV-2 desempenha um papel 
crucial na patogenia da COVID-19. A ativação do sistema imunológico é necessária para 
combater a infecção viral, mas em alguns casos, uma resposta imune desregulada pode levar a 
uma inflamação excessiva e danos aos tecidos, resultando em complicações graves (TRẦN, 
26 
 
2023). 
Uma característica distintiva da COVID-19 é o desenvolvimento de uma resposta 
inflamatória sistêmica, muitas vezes chamada de "tempestade de citocinas". Isso envolve a 
liberação excessiva de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-
α), interleucina-6 (IL-6) e interleucina-1 beta (IL-1β), entre outras. A tempestade de citocinas 
pode levar a uma lesão pulmonar aguda, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), 
disfunção de múltiplos órgãos e, em casos graves, choque e falência de órgãos (TRẦN, 2023). 
Além disso, a resposta imune adaptativa, incluindo as respostas de linfócitos T e linfócitos 
B, também desempenha um papel importante na patogenia da COVID-19. Em alguns casos, 
uma resposta imunológica inadequada ou insuficiente pode permitir que o vírus se replique de 
forma descontrolada, resultando em uma carga viral elevada e uma progressão mais grave da 
doença (TRẦN, 2023). 
É importante ressaltar que a patogenia da COVID-19 pode variar de pessoa para pessoa, 
dependendo de fatores como idade, estado de saúde geral, presença de comorbidades e resposta 
imune individual. A compreensão detalhada dos mecanismos de patogenia é essencial para o 
desenvolvimento de terapias direcionadas, bem como para o desenvolvimento de estratégias de 
prevenção e controle da doença (TRẦN, 2023). 
 
2.7 Citocinas 
 
2.7.1 Citocinas do Perfil TH1 
As citocinas do perfil TH1 desempenham um papel fundamental na resposta imune 
adaptativa, especialmente na defesa contra infecções intracelulares, como a provocada pelo 
SARS-CoV-2. O perfil TH1 refere-se a um tipo de resposta imune mediada por linfócitos T 
auxiliares CD4+ que secretam citocinas específicas para combater invasores intracelulares, 
como vírus e algumas bactérias (TRẦN, 2023). 
As principais citocinas do perfil TH1 incluem interferon-gama (IFN-γ), fator de necrose 
tumoral alfa (TNF-α) e interleucina-2 (IL-2). Essas citocinas têm várias funções importantes na 
resposta imune, contribuindo para a ativação de células imunes específicas e para a eliminação 
de células infectadas (TRẦN, 2023). 
O IFN-γ é uma citocina chave do perfil TH1. Ele desempenha um papel crucial na 
ativação de macrófagos, que são células imunes especializadas na fagocitose e destruição de 
microrganismos intracelulares. O IFN-γ estimula os macrófagos a produzirem moléculas 
27 
 
bactericidas e a apresentarem antígenos de maneira mais eficiente, amplificando assim a 
resposta imune. Além disso, o IFN-γ aumenta a expressão do receptor ACE2 nas células, que 
é o receptor utilizado pelo SARS-CoV-2 para entrar nas células hospedeiras (TRẦN, 2023). 
O TNF-α também desempenha um papel importanteno perfil TH1. Ele possui 
propriedades pró-inflamatórias e estimula a ativação de células imunes, incluindo macrófagos 
e células NK. O TNF-α também está envolvido na regulação da resposta inflamatória e pode 
contribuir para a eliminação de células infectadas (TRẦN, 2023). 
A IL-2 é uma citocina que desempenha um papel central na ativação de células imunes, 
principalmente linfócitos T. Ela promove a proliferação e diferenciação de linfócitos T, 
aumentando assim a resposta imune adaptativa. A IL-2 é importante na coordenação das 
respostas de linfócitos T e na promoção da resposta citotóxica mediada por linfócitos T CD8+ 
(TRẦN, 2023). 
A produção dessas citocinas do perfil TH1 é regulada por uma complexa interação entre 
as células do sistema imunológico, incluindo linfócitos T auxiliares CD4+, macrófagos e 
células dendríticas. A ativação dessas células ocorre quando antígenos específicos são 
apresentados aos linfócitos T, desencadeando a liberação das citocinas TH1 (TRẦN, 2023). 
Em relação à COVID-19, a análise das citocinas do perfil TH1 em pacientes infectados 
pelo SARS-CoV-2 pode fornecer informações valiosas sobre a resposta imune associada à 
infecção. O perfil TH1 é esperado para desempenhar um papel importante na defesa contra o 
vírus, estimulando a atividade de células imunes específicas e promovendo a eliminação do 
SARS-CoV-2. A avaliação dessas citocinas pode auxiliar na identificação de marcadores de 
gravidade da doença e no desenvolvimento de intervenções terapêuticas mais direcionadas para 
o tratamento da COVID-19 (TRẦN, 2023). 
 
2.7.2 Citocinas do Perfil TH2 
As citocinas do perfil TH2 são uma classe de citocinas que desempenham um papel 
importante na resposta imune adaptativa, particularmente na resposta a alérgenos e parasitas. O 
perfil TH2 é caracterizado pela secreção de citocinas específicas por linfócitos T auxiliares 
CD4+, promovendo uma resposta imune voltada para a eliminação de parasitas e a regulação 
de processos inflamatórios (TRẦN, 2023; BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022). 
As principais citocinas do perfil TH2 incluem interleucina-4 (IL-4), interleucina-5 (IL-5) 
e interleucina-13 (IL-13). Essas citocinas estão envolvidas em várias funções imunológicas, 
como a ativação de células envolvidas na resposta alérgica e na defesa contra parasitas (TRẦN, 
28 
 
2023). 
A IL-4 desempenha um papel central no perfil TH2. Ela é responsável por induzir a 
diferenciação de linfócitos B em células produtoras de anticorpos, conhecidas como 
plasmócitos. A IL-4 também estimula a produção de anticorpos do tipo IgE, que desempenham 
um papel importante nas reações alérgicas (TRẦN, 2023; SÁNCHEZ-DÍEZ, 2023). 
A IL-5 é uma citocina envolvida na ativação e recrutamento de eosinófilos, células do 
sistema imunológico responsáveis pela eliminação de parasitas multicelulares e que também 
desempenham um papel na patogênese de doenças alérgicas. A IL-5 estimula a maturação e a 
liberação de eosinófilos a partir da medula óssea e promove sua migração para tecidos 
inflamados (TRẦN, 2023). 
A IL-13 compartilha algumas funções com a IL-4 e é considerada uma citocina chave na 
resposta TH2. Ela desempenha um papel na regulação da resposta inflamatória, na produção de 
muco e no recrutamento de células envolvidas na resposta alérgica (TRẦN, 2023). 
A resposta TH2 é especialmente importante na proteção contra parasitas e na resposta a 
alérgenos, mas também pode estar associada a doenças alérgicas, como asma e rinite 
alérgica. Em certos casos, uma resposta TH2 desregulada pode levar a uma resposta 
inflamatória excessiva e a sintomas alérgicos (TRẦN, 2023; COPERCHINI, 2020). 
A compreensão das citocinas do perfil TH2 é fundamental para a compreensão da resposta 
imune adaptativa e para o desenvolvimento de estratégias de tratamento de doenças alérgicas e 
parasitárias. Além disso, em relação à COVID-19, a análise das citocinas do perfil TH2 em 
pacientes infectados pelo SARS-CoV-2 pode fornecer informações importantes sobre a resposta 
imune associada à infecção viral e sua relação com a inflamação e os sintomas clínicos. Isso 
pode auxiliar no desenvolvimento de intervenções terapêuticas direcionadas para o tratamento 
da doença (TRẦN, 2023; GODA, 2023). 
 
2.7.3 Citocinas do Perfil TH17 
As citocinas do perfil TH17 são um grupo de citocinas produzidas por linfócitos T 
auxiliares CD4+ que desempenham um papel fundamental na regulação da resposta imune e na 
inflamação. O perfil TH17 refere-se a uma resposta imune adaptativa caracterizada pela 
secreção dessas citocinas, que desempenham um papel importante na defesa contra infecções 
fúngicas e bacterianas, bem como na patogênese de doenças autoimunes e inflamatórias 
(BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 2020; GODA, 2023). 
As principais citocinas do perfil TH17 incluem interleucina-17A (IL-17A), interleucina-
29 
 
17F (IL-17F), interleucina-22 (IL-22) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Essas 
citocinas têm diversas funções na regulação da resposta imune e na inflamação (BEKTAŞ; 
ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 2020; GODA, 2023). 
A IL-17A e a IL-17F são as citocinas mais estudadas do perfil TH17. Elas promovem a 
resposta inflamatória, estimulando a produção de outras citocinas inflamatórias, quimiocinas e 
moléculas de adesão, e recrutando células imunes para o local da inflamação. Essas citocinas 
também estão envolvidas na ativação e recrutamento de células inflamatórias, como neutrófilos, 
e na produção de defensinas, que são proteínas com atividade antimicrobiana (BEKTAŞ; 
ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 2020; GODA, 2023). 
A IL-22 é outra citocina do perfil TH17 que desempenha um papel importante na 
regulação da resposta imune e na proteção de superfícies mucosas. Ela estimula a produção de 
moléculas protetoras nas células epiteliais, promovendo a integridade das barreiras mucosas e 
contribuindo para a defesa contra infecções (BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 
2020; GODA, 2023). 
Além disso, o TNF-α, embora seja produzido por vários tipos de células, também está 
envolvido na resposta TH17. Essa citocina pró-inflamatória contribui para a resposta imune 
inflamatória, regulando a adesão celular, a produção de outras citocinas e a ativação de células 
imunes (BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 2020; GODA, 2023). 
A resposta TH17 é importante para a defesa contra infecções por fungos e bactérias 
extracelulares. No entanto, em algumas condições, uma resposta TH17 desregulada pode estar 
associada ao desenvolvimento de doenças autoimunes e inflamatórias, como esclerose múltipla, 
doença inflamatória intestinal e psoríase (BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 2020; 
GODA, 2023). 
A compreensão das citocinas do perfil TH17 é fundamental para a compreensão da 
regulação da resposta imune e da inflamação. O equilíbrio entre as respostas TH1, TH2 e TH17 
é crucial para a manutenção da homeostase imunológica e para a proteção contra patógenos, 
mas um desequilíbrio pode levar a distúrbios imunológicos e inflamatórios (BEKTAŞ; 
ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 2020; GODA, 2023). 
 
2.8 Tempestividade de Citocinas 
As citocinas inflamatórias, um grande grupo de proteínas ou peptídeos secretados por 
células imunes, desempenham papéis vitais nos processos inflamatórios. Promovem o 
reconhecimento de patógenos, recrutamento de células imunes, eliminação de ameaças e 
30 
 
homeostase sistêmica. Eles são essenciais para o correto funcionamento do sistema 
imunológico e estão envolvidos em uma multiplicidade de processos fisiopatológicos 
fundamentais para a sobrevivência, como inflamação, reparo tecidual, fibrose e coagulação 
(BEKTAŞ; ÖZDEMIR, 2022; COPERCHINI, 2020; GODA, 2023). 
No entanto, quando produzidas em excesso devido a uma disfunção do sistema 
imunológico, as citocinas podem se tornar prejudiciais ao organismo, levando a um estado de 
hiperinflamação sistêmica com consequências prejudiciais para todo o organismo chamada de 
tempestadede citocinas (TRẦN, 2023). 
A resposta imune do hospedeiro ao SARS-CoV-2 é bastante intensa, o que leva a uma 
resposta inflamatória excessiva (Vargas, 2022). Um estudo com pacientes positivos para 
COVID-19 sugeriu que a tempestade de citocinas é uma condição crítica e com risco de vida, o 
que requer que o paciente seja hospitalizado (TRẦN, 2023). 
A tempestade de citocinas está subjacente a várias condições infecciosas e não 
infecciosas, como doenças autoinflamatórias, linfo histiocitose hemofagocítica primária e 
secundária (HLH), doença multicêntrica de Castleman e sepse, assim como, pode ocorrer na 
ausência de qualquer gatilho, a natureza da tempestade de citocinas é complexa e a relação entre 
as citocinas envolvidas também, a inflamação associada à essa tempestade de citocinas começa 
em um local e pode se espalhar para todo o corpo, podendo ocorrer rubor, tumor, calor e dor 
(GODA, 2023; QU, 2021; SÁNCHEZ-DÍEZ, 2023; ZANZA, 2022). 
A síndrome da tempestade de citocinas causa síndrome do desconforto respiratório agudo 
e insuficiência respiratória, que é considerada a principal causa de morte em pacientes com 
COVID-19. Pacientes com idade avançada (acima de 60 anos) e com doenças pré-existentes 
graves têm maior risco de desenvolver síndrome do desconforto respiratório agudo e morte. A 
falência de múltiplos órgãos também foi relatada em alguns casos de COVID-19 (HU, 2021; 
HU; HUANG; YIN, 2021). 
Dentre algumas das citocinas mais relacionadas à tempestade de citocinas temos a IL-
17A, TNF-α IFN-ɣ, IL-10, IL-6, IL-4 e IL-2. 
 
2.8.1 IL-17A 
A IL-17A é um dos ligantes da IL-17, sendo considerada o efeito e a citocina clássica das 
células Th-17. Essa citocina desempenha um papel protetor na defesa do hospedeiro contra 
patógenos, direcionando a migração de neutrófilos e macrófagos para os tecidos afetados. A 
IL-6 é uma das células que estimula a produção das células de Th-17 (AHMED MOSTAFA, 
31 
 
2022; GODA, 2023). 
No entanto, a produção descontrolada e excessiva de IL-17A é um dos mecanismos 
potenciais subjacentes à autoimunidade, condições inflamatórias crônicas e neoplasias, por 
conta disso pode ser prejudicial quando não estritamente regulada, sendo sua produção 
desregulada e excessiva um dos mecanismos que desempenha um papel fundamental nas 
condições inflamatórias. Em alguns estudos já foram apresentados níveis séricos maiores de 
IL-17A em pacientes com COVID-19 grave e já foi visto também uma associação com a 
síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) (AHMED MOSTAFA, 2022; GODA, 
2023). 
 
2.8.2 TNF-α 
TNF-α é uma das mais conhecidas e mais estudadas das citocinas pró-inflamatórias, e 
desempenha um papel importante na literatura da tempestade de citocinas. O TNF-α, é 
sintetizado principalmente por macrófagos, sendo que monocitos, neutrófilos, células T e NK, 
após estimulação por lipopolissacarídeo, também o sintetizam. IL-2 é uma das células que 
podem estimular sua produção e IL-6 é estimulada por TNF-α (TISONCIK, 2012). 
A principal atividade biológica do TNF-α é uma acentuada citólise e citoestase em 
diferentes linhagens neoplásicas, tendo ação antitumoral importantíssima. As alterações 
endoteliais, principalmente a perda da função de diminuição de coagulação, a atividade 
quimiotática e estímulo ao metabolismo oxidativo de fagócitos são ações do TNF-α. Tem 
também atividade de pirógeno endógeno, aumenta a reabsorção óssea, a atividade de adipócitos 
e a expressão de MHC-I e II. O TNF-α é considerado uma citocina central em doenças virais 
agudas, incluindo vírus influenza, vírus da dengue e o vírus Ebola (TISONCIK, 2012). 
 
2.8.3 IFN-ɣ 
Os interferons possuem um papel central na imunidade inata medida por vírus e outros 
patógenos microbianos, ligam-se receptores específicos e resultam na expressão de genes que 
codificam proteínas com propriedades antivirais ou imunomoduladoras Esta sequência de 
eventos apoiou o uso terapêutico de IFNs em algumas doenças virais, como hepatite crônica, 
mas também em condições não virais, incluindo leucemia e linfoma, melanoma e esclerose 
múltipla (TRẦN, 2023). 
Tem sido associado à casos de COVID-19 grave, com sua baixa expressão, onde as 
células CD8+T em pacientes com COVID-19 parecem estar esgotadas funcionalmente, 
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/nodular-melanoma
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/multiple-sclerosis
32 
 
indicadas por uma menor produção de IFN-ɣ (TRẦN, 2023). 
Eles podem ser classificados em três tipos principais, tipo I, tipo II e tipo III, com base 
em sua especificidade ao receptor. O INF-y é de tipo I, a ativação do interferon tipo I (IFN) 
é a primeira resposta do sistema imunológico do hospedeiro à infecção viral. Sua ativação é o 
principal fator que controla a multiplicação viral e provoca uma resposta imune adaptativa 
adequada (SÁNCHEZ-DÍEZ, 2023; SHER, 2023; TISONCIK, 2012). 
 
2.8.4 IL-10 
A IL-10 é produzida principalmente por células CD8+ ativadas. Células Th1, Th2 
ativadas, também podem produzir IL-10. A síntese é inibida por IL-4 e pela própria IL-10. O 
efeito principal da IL-10 é inibir a síntese de outras citocinas, dentre elas a IL-2, antagoniza as 
populações celulares inflamatórias, previne a hiperatividade imune e inibe os linfócitos TH1, 
mas não de Th2, diminuindo ainda a função citolítica e secretora de citocinas por Th1 e 
facilitando o desenvolvimento de respostas Th2. No entanto, pode ter papel na persistência viral 
além de dificultar e acarretar na predisposição a infecções oportunistas. Além disso, inibe os 
macrófagos ativados e as células dendríticas, ambos indutores da secreção de IL-10, desta 
forma, atua como regulador de retro estimulação negativa (CHANG; BAI; YOU, 2022). 
A IL-10 também tem sido associada à COVID-19, tanto nas formas leves quanto na grave, 
resultando na regulação positiva de IL-10. A produção sistêmica de IL-10 após o início de uma 
tempestade de citocinas é um marcador de uma resposta anti-inflamatória, na medida em que 
está associada à regulação negativa da função de neutrófilos e monócitos na circulação 
sistêmica. A regulação negativa da inflamação sistêmica pode ser conceitualmente benéfica no 
controle das respostas sistêmicas às infecções locais (AHMED MOSTAFA, 2022; TISONCIK, 
2012). 
 
2.8.5 IL-6 
A IL-6 é uma das citocinas que está muito associada à COVID-19, é um dos principais 
mediadores de tempestade de citocinas virais, pode ser produzida por vários tipos celulares, 
sendo as células B, T e monócitos as principais fontes. A IL-1 e TNF-α atuam como um 
estimulante para a síntese de IL-6 (TRẦN, 2023). 
A IL-6 é uma citocina pleiotrópica que influencia respostas imunes antígeno específicas 
e reações inflamatórias, sendo um dos maiores mediadores da fase aguda da inflamação. 
Estimula a produção de proteínas da fase aguda da inflamação nos hepatócitos e aumenta a 
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/interferon-type-i
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/interferon-type-i
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/virogenesis
33 
 
concentração de zinco intracelular nestas células o que, teoricamente, previne a toxicidade 
causada pelo tetracloreto de metila. Tem ainda ação importante na atração de eosinófilos para 
o local de inflamação (TRẦN, 2023). 
A IL-6 aumenta a geração de células Th17 e tanto a IL-6 quanto a IL-17 promovem 
sinergicamente a persistência viral pela proteção das células infectadas pelo vírus da 
apoptose. No contexto da infecção viral a IL-17 pode estar relacionada a IL-6. Alguns estudos 
demonstram a secreção de IL-6 na infecção de COVID-19, e juntamente com outras citocinas 
podendo levar à tempestade de citocinas. Um aumento dessa citocina também já foi mostrado 
em estudos anteriores sendo semelhantes na infecção por SARS-CoV e MERS-CoV (AHMED 
MOSTAFA,2022; GODA, 2023; TISONCIK, 2012). 
O tocilizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-6 receptor começou a ser 
usado para o tratamento de artrite reumatoide e outras doenças inflamatórias crônicas, surgiu 
como um tratamento alternativo para pacientes com COVID-19 grave ou gravemente enfermos 
com lesões extensas nos pulmões e um nível elevado confirmado de IL-6 (AHMED 
MOSTAFA, 2022; GODA, 2023; TISONCIK, 2012). 
 
2.8.6 IL-4 
IL-4 é uma citocina sintetizada por células Th2, as células Th1 também podem produzi-
la, mas em quantidades menores quando comparadas à população Th2. A atividade principal 
da IL-4 é determinar o perfil da resposta imune em Th2. A IL-4 induz a proliferação e 
diferenciação de células B, aumenta a expressão de MHC-II, possibilitando maior ativação de 
Th2. aumenta ainda a expressão de receptores de alta afinidade para IgE em mastócitos e 
basófilos e de baixa afinidade para IgE em células B não-ativadas. Nas células B ativadas 
estimula a síntese principalmente de IgE e de IgG1, sendo seu efeito antagonizado por IFN-ɣ 
e pode inibir IL-10 (SHER, 2023). 
No contexto da Covid-19 e tempestade de citocinas, deve-se destacar que, em pacientes 
com infecção por SARS-Cov-2, ao contrário da infecção por SARS-CoV, também há aumento 
da secreção de citocinas orientadas para o sistema imune Th2, como IL-4 e IL- 10, cujo 
principal efeito é suprimir a inflamação (SHER, 2023). 
 
2.8.7 IL-2 
A IL-2 é uma citocina produzida principalmente pelas células T CD4+ e células T CD8+ 
ativadas. Ela desempenha um papel fundamental na regulação e ativação do sistema 
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/th17-cell
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/programmed-cell-death
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/tocilizumab
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoclonal-antibody
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/rheumatoid-arthritis
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/inflammatory-disease
34 
 
imunológico. A IL-2 desencadeia respostas imunes, como a proliferação e diferenciação de 
células T, a ativação de células natural killer (NK) e a produção de outras citocinas (SHER, 
2023). 
A IL-2 tem propriedades imunorreguladoras e imunoestimulantes. Ela promove o 
crescimento e a sobrevivência de células T ativadas, contribuindo para a amplificação da 
resposta imunológica. Além disso, a IL-2 estimula a atividade das células NK, que são 
importantes na resposta antiviral e na eliminação de células tumorais (SHER, 2023). 
A IL-2 tem sido extensivamente estudada em doenças autoimunes, imunodeficiências e 
câncer. No contexto de doenças autoimunes, como a artrite reumatoide, e esclerose múltipla e o 
lúpus eritematoso sistêmico, a IL-2 pode ter efeitos benéficos na modulação da resposta 
imunológica desregulada (SHER, 2023). 
Na COVID-19 ela está relacionada à tempestade de citocinas, onde ela pode estar 
associada com as células CD8+T, onde elas aparecem em baixa quantidade devido a menor 
produção de IL-2 (SHER, 2023). 
A tempestade de citocinas, também conhecida como tempestade de citocinas ou síndrome 
de liberação de citocinas (Cytokine Release Syndrome - CRS), é uma resposta inflamatória 
intensa e desregulada do sistema imunológico. Essa condição ocorre quando o sistema 
imunológico libera uma quantidade excessiva de citocinas, que são proteínas sinalizadoras 
responsáveis pela regulação da resposta imune (SHER, 2023). 
A tempestade de citocinas pode ocorrer em várias situações, incluindo infecções virais, 
como a COVID-19, e terapia imunomoduladora, como a imunoterapia contra o câncer. No 
contexto da COVID-19, a tempestade de citocinas pode ser desencadeada pela resposta 
imunológica exagerada do organismo ao vírus SARS-CoV-2 (SHER, 2023). 
Quando o SARS-CoV-2 invade as células do sistema respiratório, o sistema imunológico 
é ativado para combater a infecção. Em alguns casos, a resposta imune se torna descontrolada 
e excessiva, levando à liberação exacerbada de citocinas pró-inflamatórias, como interleucina-
6 (IL-6), interleucina-1β (IL-1β) e fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) (SHER, 2023). 
Essa liberação excessiva de citocinas pode levar a uma inflamação sistêmica 
descontrolada, causando danos aos tecidos e órgãos do corpo. Os sintomas da tempestade de 
citocinas podem variar, mas geralmente incluem febre alta, hipotensão, dificuldade respiratória, 
taquicardia, comprometimento da função de múltiplos órgãos e até mesmo choque (SHER, 
2023). 
A tempestade de citocinas pode ser uma complicação grave da COVID-19, especialmente 
em pacientes com condições subjacentes ou em estágios avançados da doença. É importante 
35 
 
identificar e tratar precocemente essa condição, uma vez que ela está associada a um pior 
prognóstico e maior risco de complicações (SHER, 2023). 
O tratamento da tempestade de citocinas pode envolver a administração de medicamentos 
imunossupressores, como corticosteróides ou anticorpos monoclonais direcionados às citocinas 
inflamatórias, como o tocilizumabe (que bloqueia a ação da IL-6). O objetivo é suprimir a 
resposta inflamatória descontrolada e reduzir os danos aos órgãos (Sher, 2023). 
A compreensão da tempestade de citocinas tem sido um campo ativo de pesquisa, visando 
entender os mecanismos subjacentes, identificar marcadores preditivos e desenvolver 
estratégias de tratamento mais eficazes. O controle da tempestade de citocinas é crucial para 
reduzir a morbidade e mortalidade associadas a essa condição em pacientes com COVID-19 e 
em outras condições em que ela ocorre (Sher, 2023). 
 
 
36 
 
3 OBJETIVOS 
 
3.1 Objetivo Geral 
Quantificar as principais citocinas séricas dos perfis de resposta Th1, Th2 e Th17 em 
pacientes com diagnóstico para SARS-CoV-2 e pacientes com síndrome gripal não SARS-
CoV-2. 
 
 3.2 Objetivos Específicos 
 
a) Avaliar a positividade dos pacientes suspeitos para infecção por SARS-CoV-2; 
 
b) Comparar os sinais e sintomas com a dosagem de citocinas; 
 
c) Comparar a quantificação das citocinas séricas dos perfis de resposta Th1, Th2 e Th17 entre 
os pacientes com SARS-CoV-2 e pacientes com síndrome gripal; e 
 
d) Comparar a quantificação das citocinas séricas dos perfis de resposta Th1, Th2 e Th17 entre 
os pacientes com SARS-CoV-2 e pacientes do grupo controle. 
 
37 
 
4 MATERIAL E MÉTODOS 
 
4.1 População do Estudo e Obtenção de Amostras 
O estudo incluiu pacientes atendidos nos hospitais da UNIMED Belém e uma unidade de 
saúde de Marituba. A UNIMED trata-se de uma cooperativa de assistência médica particular 
que atua na região metropolitana de Belém e a Unidade de Saúde da Família (USF) Cristiano 
Cláudio Torres, no Município de Marituba/PA, bairro Novo Horizonte. Foram incluídos três 
grupos, um grupo de pacientes positivos para SARS-CoV-2, um grupo de pacientes com 
síndrome gripal negativa para SARS-CoV-2 e pacientes do grupo controle que foram 
selecionados como voluntários na pesquisa. 
No grupo de pacientes com positivos para SARS-CoV-2 foram incluídos 80 pacientes, no 
grupo de pacientes com síndrome gripal sem SARS-CoV-2 foram incluídos 86 pacientes e no 
grupo controle outros 19 indivíduos. As amostras a foram de sangue total (aproximadamente 
10 ml) e swab combinado (Figura 4) 
Figura 4 – Fluxograma de seleção de pacientes e divisão de grupos de pesquisa 
 
Fonte: Elaborado pela autora 
38 
 
O Estudo foi aceito pelo sistema Plataforma Brasil, do MS, sob o CAAE de n.º 
36869120.3.0000.0019. O estudo foi desenvolvido em conformidade com as diretrizes 
disciplinadas pela Resolução n.º 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde (CNS) e foi 
aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do IEC, sob parecer de n.º 4.30746 (Anexo 
1). 
Os pesquisados assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) 
(Anexo 2), no qual lhes foram