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MAPA - NUT - GENÉTICA E EMBRIOLOGIA – 51/2024
Hipercolesterolemia familiar
Classicamente, a hipercolesterolemia familiar (HF) foi descrita como doença de herança 
autossômica dominante (do tipo dominante incompleta), caracterizada por elevação do 
colesterol total e do colesterol LDL, causada por mutações no gene que codifica o receptor 
da LDL ou nos genes codificadores da apo B e da pró-proteína convertase subtilisina/kexina 
9 (PCSK9).
O defeito primário mais comum na HF é uma mutação no gene específico do receptor para 
LDL plasmático. Localizado na superfície das células hepáticas e de outros órgãos, o 
receptor se liga ao LDL e facilita sua captação, realizada por endocitose mediada pelo 
próprio receptor. A LDL é degradada nos lisossomos e o colesterol é liberado na célula para 
uso metabólico. Quando os receptores de LDL são defeituosos, o nível de remoção de LDL 
do plasma diminui, e o nível plasmático de LDL aumenta em proporção inversa ao número 
de receptores funcionais presentes.
Em pacientes heterozigotos, um gene defeituoso para o receptor de LDL é herdado de um 
dos pais, e um gene normal do outro. Como dois genes funcionais são necessários para 
manter o nível plasmático normal do colesterol LDL, a ausência de um gene funcional causa 
um aumento no nível de LDL para aproximadamente duas vezes o normal já na infância.
Os pacientes homozigotos herdam dois genes defeituosos, consequentemente os 
receptores de LDL não têm funcionalidade e os pacientes têm uma hipercolesterolemia 
grave (650 a 1.000 mg/dl).
O gene que codifica o receptor humano para LDL compreende aproximadamente 45 mil 
pares de bases de DNA e se localiza no cromossomo 19. O gene está dividido em 18 éxons 
e 17 íntrons. Há uma forte correlação entre os domínios estruturais na proteína (receptor de 
LDL) e a sequência dos éxons no gene. O receptor de LDL é uma proteína composta de 
839 aminoácidos, contendo vários domínios funcionais. A produção é finamente regulada 
por um mecanismo de retroalimentação sofisticado que controla a transcrição do gene 
LDLR em resposta a variações no conteúdo intracelular de esteróis e da demanda celular 
de colesterol.
Existem mais de 1.600 mutações do gene LDLR documentadas como causadoras de HF 
até o momento. Essas mutações representam cerca de 85 a 90% dos casos de HF. Um 
grande número de mutações no LDLR foi catalogado em todo o mundo e os recursos de 
listagem podem ser pesquisados.
Fonte: adaptado de: https://www.ahfcolesterol.org/prevencao-e-tratamento/diagnostico-
genetico-da-hipercolesterolemia-familiar. Acesso em: 15 dez. 2023.
A Hipercolesterolemia familiar é uma doença genética em que o padrão observado é de 
dominância incompleta. Em nosso organismo, existem centenas de alelos caracterizados 
para o gene do receptor responsável pela LDL (lipoproteína de baixa densidade). A 
presença do receptor controla os níveis de colesterol (LDL) na corrente sanguínea. 
Infelizmente, grande parte dos alelos variantes resulta em funções celulares anormais, que 
levam a doenças cardiovasculares.
Na hipercolesterolemia, pessoas homozigotas recessivas (bb) têm nenhum ou níveis muito 
baixos do receptor de LDL. Por isso, já na infância, apresentam aterosclerose acelerada e, 
raramente, chegam na idade adulta. Já os indivíduos homozigotos dominantes (BB) 
apresentam níveis normais de receptor de LDL e não apresentam doenças cardiovasculares 
causadas por hipercolesterolemia, enquanto os indivíduos heterozigotos (Bb), por sua vez, 
apresentam metade do número de LDL funcional e conseguem sobreviver até a meia-idade. 
Com mudanças na alimentação e com uso de remédios que diminuem o colesterol, muitos 
heterozigotos são capazes de viver mais.
Fonte: SILVA, L. R.; CAPPARROS, E. M. Genética e embriologia. Maringá: UniCesumar, 
2021.
Suponha que você esteja trabalhando com uma equipe multidisciplinar com pesquisas e 
análises moleculares e genéticas em humanos. Para análise de uma pessoa em que há 
suspeita de hipercolesterolemia, foi realizado o sequenciamento de DNA do paciente.
Dentro de toda a sequência do gene, para nosso estudo, vamos restringir nossas análises 
para apenas uma pequena parte do segmento do DNA. Essa sequência em específico é 
apenas para identificação de um pequeno trecho que codifica a seguinte sequência de 10 
aminoácidos presentes em pessoas que não possuem hipercolesterolemia, portanto, 
apresentam o receptor celular de LDL normal:
ARGININA – SERINA – ARGININA – FENILALANINA – ISOLEUCINA – ASPARAGINA – 
GLUTAMINA – LISINA – PROLINA – VALINA
Qualquer variação à sequência normal de aminoácidos compromete a ação do receptor 
celular de LDL, causando a hipercolesterolemia familiar.
Após o sequenciamento, foi encontrada a seguinte sequência do gene (DNA molde para 
transcrição do RNA mensageiro) do paciente apresentada. Essa sequência é 
correspondente aos 10 aminoácido do receptor de LDL na membrana celular.
Obs.: as sequências de aminoácidos e do DNA molde são apenas representações para fins 
de estudos da atividade MAPA, e não correspondem às sequências reais do gene. Como a 
sequência analisada está dentro do gene, não levaremos em consideração aqui os códons 
AUG (star códon) e UAG, UGA e UAA.
Levando em consideração todas as informações apresentadas no texto e na situação, 
responda às seguintes questões para a resolução do caso:
1) De posse do conhecimento da sequência molde do DNA (gene), necessária para a 
transcrição, apresente sua sequência do RNAm (mensageiro) correspondente.
2) Após encontrar a sequência do RNAm do paciente (questão anterior), realize a tradução 
e encontre a sequência de aminoácidos correspondentes. Obs.: para responder a essa 
questão, utilize a tabela de código genético apresentada ao final desta atividade.
3) De posse da sequência dos 10 aminoácidos, que fazem parte do receptor celular de LDL, 
compare com a sequência de aminoácidos encontradas em receptores normais e conclua 
sua análise: o paciente apresenta ou não hipercolesterolemia familiar? Se sim, com chegou 
a essa conclusão? Justifique.
TABELA DE CÓDIGO GENÉTICO
Fonte: http://www.biologia.seed.pr.gov.br/modules/galeria/detalhe.php?foto=138&.