MICROBIOTA INTESTINAL E DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS 
BIOQUÍMICA I 
Alunos: Beatriz Strelow, Isabela Marostica, 
Leonardo de Oliveira, Luciana Lima e Luisa 
Mendes. 
MICROBIOTA INTESTINAL E DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS 
1. Microbiota Intestinal 
Primeiramente, vale ressaltar que a microbiota se encontra em 
comunicação com o sistema nervoso central pelo eixo intestino-
cérebro(bidirecional), influenciando o funcionamento adequado do 
cérebro pela via neural, endócrina ou imunitária. 
Também é importante deixar claro a diferença entre microbioma 
e microbiota. Microbiota é o conjunto de microorganismos que 
habitam o intestino humano, enquanto o microbioma é o conjunto de 
genes e genomas presentes na microbiota. A microbiota intestinal 
humana, por exemplo, é lar de mais de 1.000 espécies distintas de 
microorganismos, sendo as bactérias as mais numerosas, sobretudo 
as anaeróbicas. Existem basicamente três formas de interação entre 
a microbiota e o sistema nervoso. A primeira consiste em que uma 
barreira intestinal debilitada leva a um aumento da permeabilidade 
da mesma, permitindo a passagem de microorganismos intestinais 
para o tecido linfoide. Essa passagem de microorganismos 
desencadeia uma resposta imunitária, havendo libertação de 
citoquinas inflamatórias, ativação do nervo vago e dos neurônios 
aferentes da medula espinal que irão modular a atividade do sistema 
nervoso central (SNC) e entérico. A segunda, mostra que esse 
mesmo aumento da permeabilidade intestinal também permite a 
passagem de lipopolissacarídeos e peptídeos neuroativos que vão 
afetar o funcionamento do SNC. A terceira forma de interação 
consiste na influência dos metabólitos bacterianos que podem ser 
absorvidos pela corrente sanguínea tendo efeito no cérebro. 
Em outra perspectiva, as bactérias intestinais ainda são capazes 
de produzir diversos neurotransmissores e neuromoduladores como 
produtos secundários. Por exemplo, Lactobacillus spp. e 
Bifidobacterium spp. produzem ácido gama-aminobutírico (GABA), 
enquanto Candida spp., Streptococcus spp., Escherichia spp. e 
Enterococcus spp. Produzem serotonina, Bacillus spp. produz 
dopamina, Escherichia spp., Bacillus spp. e Saccharomyces spp. 
produzem noradrenalina e Lactobacillus spp. Produz acetilcolina. 
Nesse sentido, as ações desses neurotransmissores e 
neuromoduladores podem ser ampliadas ou diminuídas devido a 
quantidade de bactérias de uma espécie específica presente na 
microbiota. Por exemplo, o GABA, por ser o principal 
neurotransmissor inibitório do cérebro, tem sua desregulação 
intimamente associada a depressão e a ansiedade. 
2. Influência da Microbiota em Doenças Mentais 
Em relação ao estresse e a ansiedade, vários estudos sugerem 
que a adolescência e o início da idade adulta representam períodos 
críticos, nos quais perturbações a nível da microbiota intestinal e 
desregulação na comunicação do eixo microbiota-intestino-cérebro, 
podem ter um impacto significativo no desenvolvimento cerebral, 
levando ao aparecimento de comportamento ansioso na idade 
adulta. Estudos apontam também a influência de determinadas 
espécies de bactérias no aumento do stress e da ansiedade como é 
o caso da Campylobacter jejuni e a Citrobacter rodentium que 
aumentaram o efeito ansiogênico nos ratos infetados do estudo. 
Na questão da depressão, essa doença está associada a um 
aumento das citoquinas pró-inflamatórias, como a interleucina-1 (IL-
1), a interleucina-6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). 
Uma vez que os microrganismos intestinais influenciam o sistema 
imunitário, como citado anteriormente, eles encontram-se 
intimamente ligados à depressão. 
Diversos estudos também comprovaram a influência de 
determinadas espécies bacterianas com comportamentos 
depressivos, em um deles, por exemplo, concluiu-se que os 
pacientes com depressão apresentaram um aumento na população 
de Bacteroidetes e Proteobacteria e uma diminuição da população 
de Firmicutes. Outro estudo contou com a a utilização de minociclina 
(antibiótico que reduziu a diversidade microbiótica) e teve como 
resultado a melhora significante da depressão quando ess e 
antibiótico foi administrado juntamente com antidepressivos em 
pacientes com quadros de depressão 
Assim, é importante destacar que os microorganismos do trato 
gastrointestinal são uma comunidade dinâmica que se alteram ao 
longo da vida do indivíduo, dependendo do estilo de vida e, 
principalmente, da alimentação. Dessa forma, fica claro que a 
alteração da microbiota intestinal, com aumento ou diminuição das 
diversas espécies de microorganismos nela presentes, está atrelada 
ao desenvolvimento de diversas doenças mentais como a ansiedade 
e a depressão, considerada pela Organização Mundial da Saúde 
como o “mal do século XXI”. Nesse sentido, é vital que novos estudos 
envolvendo essas áreas sejam patrocinados e encorajados para que 
possamos, cada vez mais, entender essas enfermidades e atenua-
las. 
 
3. Microbiota e Doença De Alzheimer 
Em primeira análise, é importante destacar que o número de 
pessoas que sofrem de alguma demência é de mais de 50 milhões 
de pessoas, sendo o Alzheimer responsável por cerca de 80% 
desses casos. Essa doença, bastante comum em idosos, resulta na 
perda de funções cognitivas como memória, pensamento, linguagem 
e comportamento. A Doença de Alzheimer tem sintomas de 
deficiência cognitiva causados, principalmente, pelo acúmulo de 
proteína beta-amilóide e proteína Tau hiperfosforilada, além da 
influência dos microorganismos existentes no intestino. 
 
Nesse contexto, a disbiose (alteração da microbiota intestinal) 
pode estar associada ao Alzheimer. Estudos recentes revelaram que 
indivíduos com essa doença possuem composição microbiótica 
distinta e menos diversificada em relação a indivíduos normais. Os 
lipopolissacarídeos e endotoxinas provenientes das bactérias, 
promovem uma intensa resposta inflamatória e, de acordo com um 
estudo realizado por Zhang et al. (2009), os pacientes com Alzheimer 
possuíam níveis mais elevados de lipopolissacarideos do que 
indivíduos saudáveis. Também foi observado um aumento da 
calprotectina fecal, proteína que é um marcador de inflamação 
intestinal, em pacientes com esse tipo de demência, relacionando a 
microbiota com essa enfermidade. 
 
Além disso, outra evidencia direta da relação da microbiota com 
essa doença foi observada em estudos em que os doentes com 
Alzheimer possuíam níveis inferiores de GABA no córtex frontal, 
temporal e parietal. O GABA é produzido no intestino por bactérias 
do gênero Lactobacillus e Bifidobacterium, ou seja, como o GABA 
esta diminuído no SNC de pessoas com essa demência, foi 
constatado uma diminuição dessas espécies de bactérias na flora 
intestinal de pessoas acometidas com Alzheimer. 
 
Outrossim, pessoas com esta doença têm níveis mais altos de 
bactérias pró-inflamatórias em seus intestinos, o pode estar 
relacionado ao agravamento da função mental devido ao aumento 
da passagem de metabólitos produzidos pelo sistema digestivo. 
Dessa forma, a nutrição desempenha um papel vital no controle da 
inflamação, regulando a produção e o acúmulo de proteínas 
amilóides. Alguns estudos veem demonstrando que hábitos 
alimentares saudáveis reduzem os riscos do desenvolvimento de 
Alzheimer. Também existem evidências que mostram que os 
prebióticos, compostos fermentados por microrganismos, e os 
probióticos, microrganismos vivos ingeríveis, desempenham papéis 
benéficos para a cognição de indivíduos com essa doença. 
 
Portanto, é evidente o avanço dos estudos que conectam a 
disbiose com o Alzheimer e é de suma importância que essas 
pesquisas continuem sendo incentivadas para que possamos 
entender cada vez mais essa doença responsável por quase 1,2 
milhões de casos somente no Brasil. 
 
4. Microbiota e Parkinson 
A doença de Parkinson é a segunda doença degenerativa mais 
comum do mundo, atingindo maisde 400 milhões de pessoas. O 
Parkinson afeta os neurônios dopaminérgicos do cérebro, levando à 
diminuição dos níveis de dopamina do organismo e acarretando 
sintomas como tremores, bradicinesia e mudanças 
comportamentais. A principal causa dessa doença é o acúmulo da 
proteína α-sinucleína em sua forma tóxica e insolúvel, formando 
depósitos proteicos chamados corpos de Lewy. A doença de 
Parkinson é considerada multi sistêmica, afetando não só o sistema 
nervoso central, mas também o sistema nervoso periférico, dando 
origem a alterações intestinais, como, por exemplo, gastroparesia e 
constipação. Devido ao surgimento precoce de sintomas 
relacionados ao sistema gastrointestinal, precedendo os sintomas 
motores, a microbiota é considerada uma peça chave no 
desenvolvimento do Parkinson, podendo afetar as α-
sinucleínapatias, assim como influenciar a neuroinflamação. 
Estudos recentes mostram que uma célula do sistema nervoso 
entérico, chamada célula enteroendócrina, possui muitas 
propriedades similares às dos neurônios, incluindo a expressão da 
proteína α-sinucleína, sendo diretamente influenciada pela 
microbiota intestinal (MI). Dessa forma, acredita-se que o processo 
de alteração dessa proteína inicie como resposta inflamatória por 
fatores externos que alteram a MI. 
Além disso, pacientes com Parkinson apresentaram 
permeabilidade e inflamação intestinais aumentadas, o que está 
diretamente relacionado a baixos níveis de ácidos graxos de cadeira 
curta no organismo. Essas substâncias são essenciais na 
manutenção da microbiota, sendo produzidas na fermentação das 
fibras ingeridas. Esse quadro inflamatório, somado à alta 
permeabilidade do sistema gastrointestinal, possibilita a entrada de 
patógenos na corrente sanguínea, estimulando a produção de α-
sinucleína alterada devido ao processo inflamatório. 
Biópsias intestinais realizadas em pacientes com a doença de 
Parkinson evidenciaram o acúmulo de α-sinucleína alterada nas 
células do sistema nervoso entérico. Assim, essa proteína alterada 
se propaga até tronco encefálico por meio de nervo vago, que inerva 
o estômago, promovendo neuroinflamação e acúmulo de proteína na 
substância negra do mesencéfalo. 
Portanto, fica claro que a disbiose, desequilíbrio bacteriano da 
microbiota, está diretamente relacionada ao desenvolvimento da 
doença de Parkinson, uma vez que a resposta inflamatória originada 
pela disbiose provoca a formação de α-sinucleína tóxica e insolúvel, 
que se propaga até o SNC por meio do nervo vago, promovendo a 
neuroinflamação e morte dos neurônios dopaminérgicos. 
5. Referências Bibliográficas 
FERREIRA, Regina Manuela. Microbiota Intestinal e Doença de 
Alzheimer: O Impacto da Nutrição. Porto, Portugal: Julho 2022. 
Disponível em: https://repositorio-
aberto.up.pt/bitstream/10216/142331/2/570083.pdf. Acesso em 16 
out. 2022. 
LANDEIRO, Joana Almeida. Impacto da Microbiota Intestinal na 
Saúde Mental. Almada, Portugal: Novembro 2016. Disponível em: 
https://comum.rcaap.pt/bitstream/10400.26/17565/1/Landeiro_Joan
a_Almeida_Vilão_Raposo.pdf. Acesso em 16 out. de 2022. 
RODRIGUES, P.V., DE GODOY, J.V.P., BOSQUE, B.P. et 
al. Transcellular propagation of fibrillar α-synuclein from 
enteroendocrine to neuronal cells requires cell-to-cell contact and is 
Rab35-dependent. Sci Rep 12, 4168 (2022). Disponível em: 
https://doi.org/10.1038/s41598-022-08076-5. Acesso em 16 out. 
2022. 
https://repositorio-aberto.up.pt/bitstream/10216/142331/2/570083.pdf
https://repositorio-aberto.up.pt/bitstream/10216/142331/2/570083.pdf
https://comum.rcaap.pt/bitstream/10400.26/17565/1/Landeiro_Joana_Almeida_Vilão_Raposo.pdf
https://comum.rcaap.pt/bitstream/10400.26/17565/1/Landeiro_Joana_Almeida_Vilão_Raposo.pdf
https://doi.org/10.1038/s41598-022-08076-5