Novo biomarcador terapia potencial para esclerose múltipla e neuro-transtornos relacionados

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Novo biomarcador, terapia potencial para esclerose múltipla
e neuro-transtornos relacionados
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Degeneração da mielina, uma bainha isolante necessária para a comunicação rápida entre as células
nervosas e a neuroinflamação são características notáveis da Esclerose Múltipla (EM) e distúrbios
neurodegenerativos relacionados, como a doença de Alzheimer ou a doença de Huntington, que afetam
cerca de 2,8 milhões de pessoas no mundo. No entanto, pouco se sabe sobre as etapas moleculares
precisas pelas quais a desmielinização leva à perda de neurônios e glia, os dois principais tipos de
células cerebrais.
Um artigo publicado recentemente na Cell Metabolism por uma equipe de pesquisa liderada por Drs. O
Hugo J. Bellen, Hyunglok Chung e Hyun Kyoung Lee no Jan and Dan Duncan Neurological Research
Institute (Duncan NRI) no Texas Children’s Hospital e Baylor College of Medicine, revelam uma resposta
a esta pergunta de longa data. Os pesquisadores descobriram que a quebra da mielina resulta em um
acúmulo de ácidos graxos de muita cadeia longa (VLCFA) e seus intermediários, o que desencadeia
uma resposta autoimune que danifica as células cerebrais. Além disso, mostraram que a redução dos
níveis de VLCFA e S1P usando drogas conhecidas, Bezafibrado e Fingolimod, teve um efeito benéfico
sinérgico nas patologias da EM em um modelo animal, revelando um tratamento ainda mais eficaz para
pacientes com EM.
Níveis elevados de S1P são tóxicos para voar glia e neurônios
Um estudo anterior do laboratório Bellen mostrou que a perda da versão da mosca do gene reduziu a
vida útil, causou disfunção neuronal e motora e, eventualmente, resultou no desaparecimento dos
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00127-4
https://undefined/file:///C:/Users/rxnatara/AppData/Local/Microsoft/Windows/INetCache/Content.Outlook/DJZEC7Z1/nri.texaschildrens.org
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neurônios e da glia. O gene ACOX1 codifica uma enzima necessária para a quebra do VLCFA. Neste
estudo, os pesquisadores se mostraram para entender as etapas moleculares exatas pelas quais a
ausência de dACOX1 resulta na perda de neurônios e glia.
VLFCA são um grupo raro de ácidos graxos que compreendem apenas uma pequena fração dos ácidos
graxos totais no corpo. As bainhas de mielina que cercam as membranas nervosas são uma rica fonte
de VLCFAs e têm aproximadamente 10 vezes maiores níveis de VLCFA-cerâmides do que outras
membranas celulares. O VLCFA é produzido a partir de ácidos graxos de cadeia longa pela enzima
ELOVL Fatty Acid Elongase e convertida pela enzima ACOX1.
- Dr. Dr. (em inglês). Chung, um ex-bolsista de pós-doutorado no laboratório Bellen que também é o
primeiro e co-autor correspondente deste estudo, descobriu que os efeitos tóxicos observados devido à
perda de dACOX1 poderiam ser suprimidos derrubando o gene que codifica o LLOVL com Bezafibrate,
uma droga de redução de lipídios. Essas observações apoiaram ainda mais suas observações
anteriores de que o excesso de VLCFA é prejudicial às células nervosas.
- Dr. Dr. (em inglês). Chung e seus colegas avaliaram em seguida como o aumento dos níveis de VLCFA
na glia afetou o metabolismo de outros lipídios. Eles realizaram uma análise espectrométrica de massa
de 26 lipídios obtidos a partir de cabeças de moscas adultas que não tinham a versão da mosca do gene
ACOX1. Eles encontraram dois intermediários lipídicos – Ceramidas Muito Longas (VL-Ceramidas) e
Sphingosina-1-fosfato (S1P) – foram significativamente maiores na glia dessas moscas.
Outros estudos revelaram que o excesso de S1P glial foi transportado para os neurônios e esse
aumento nos níveis de S1P foi prejudicial para a sobrevivência da glia e dos neurônios e foi suficiente
para causar mau funcionamento e degenerar. Notavelmente, eles descobriram que a suplementação de
moscas mutantes com Fingolimod, uma droga MS conhecida por ligar e rebaixar os níveis de receptores
S1P, levou a melhorias dramáticas na viabilidade geral, na função neuronal e, mais importante, na
neurodegeneração tardia nessas moscas.
Juntos, seus dados fornecem evidências convincentes de que o acúmulo de S1P, um produto chave do
catabolismo VLCFA, é a causa raiz para o desaparecimento da glia e neurônios em mutantes dACOX1.
S1P desencadeia fortes respostas imunes que destroem células cerebrais em moscas
A forte supressão dos sintomas neurodegenerativos em moscas mutantes dACOX1 por Fingolimod, uma
droga que é usada para tratar a EM, uma doença auto-imune, promoveu o Dr. Chung para explorar se
VLCFA elevado teve algum impacto nas respostas imunes.
Curiosamente, ele observou que as moscas sem ACOX1 tinham várias grandes massas negras e
melanóticas em todo o corpo, incluindo a cabeça, o olho, as margens das asas e o abdômen.
Normalmente, a melanização é uma reação imune imediata implantada em artrópodes como moscas
quando são atacados por patógenos e parasitas. No entanto, a presença de massas melanóticas nessas
moscas sugeriu que a ausência de dACOX1 induz uma resposta auto-imune pela qual as células imunes
interpretam mal a presença de uma molécula inócua como um sinal de uma invasão celular e montam
um ataque injustificado que destrói suas próprias células.
Em seguida, eles perguntaram se a perda de dACOX1 também ativou outras vias imunológicas.
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As moscas têm duas principais vias imunológicas – as vias de pedágio e imunodeficiência (Imd) – que
controlam as respostas imunes induzíveis às bactérias invasoras e fungos pela produção sistêmica de
citocinas e peptídeos antimicrobianos (AMPs) após a ativação do fator nuclear-kB (NF-kB).
Notavelmente, os autores descobriram que o S1P elevado na glia volante ativa NF-kB, o que, por sua
vez, aumentou significativamente os níveis de transcrição de vários genes AMP envolvidos na via IMD.
Além disso, as células imunes circulantes são recrutadas para o sistema nervoso central.
“Esta é a primeira vez que esta via imune foi mostrada para levar a neuroinflamação em moscas da fruta
adultas”, disse o Dr. Bellen, um professor de Baylor.
Bezafibrado e Fingolimod melhoram a progressão dos sintomas da EM em camundongos
Emocionado com esses achados, a equipe então explorou o papel do VLCFA e S1P elevados na
progressão da EM em vertebrados, colaborando com o Dr. Hyun Kyoung Lee, professor associado em
Baylor e investigador do Duncan NRI. O modelo vertebrado mais comumente estudado para estudar EM
é a encefalomielite autoimune experimental (EAE), em que os camundongos são injetados com mielina
para induzir patologia e respostas imunes semelhantes ao MS.
Primeiro, um pós-doutorado no laboratório de Lee e co-primeiro autor, Dr. Qi Ye, descobriu que o
tratamento pré-sintomático desses camundongos com Bezafibrado, um medicamento redutor de lipídios
que inibe a síntese de VLCFA, retardou a progressão da patologia EAE, reduzindo a desmielinização,
danos neuronais e infiltração de células imunes no cérebro. Estes resultados mostraram que esta droga
pode retardar a progressão deste distúrbio debilitante.
Em seguida, ela testou o potencial efeito terapêutico da redução de VLCFA e S1P na EM. “Quando
administramos Bezafibrate junto com o Fingolimod no início dos sintomas, vimos uma melhora sinérgica
na paralisia induzida pela EAE e no desempenho motor, na desmielinização e na perda neuronal. Os
efeitos combinados dessas drogas foram significativamente melhores do que o efeito de qualquer droga
sozinho em todos os parâmetros que testamos – sugerindo que uma terapia combinada será mais eficaz
e oferecerá melhores resultados para pacientes com EM. Chung acrescentou.
“Estamos muito entusiasmados com as potenciais implicações clínicas deste estudo não apenas em
como tratamos pacientes com EM, mas também para outras condições neurodegenerativas associadas
à desmielinização, interrupções no metabolismo lipídico e neuroinflamação”, disse o Dr. O Bellen disse.
- Dr. Dr. (em inglês). Chung planeja explorar ainda mais o mecanismo de transporte do S1P em seu novo
papel como professor assistente no departamento de Neurologiada Houston Methodist.
Outros envolvidos no estudo foram Qi Ye, Ye-Jin Park, Zhongyuan Zuo, Jung-Wan Mok, Oguz Kanca,
Sudhir Gopal Tattikota, Shenzhao Lu, Nobert Perrimon e Hyun Kyoung Lee. Suas afiliações institucionais
podem ser encontradas aqui. O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, pelo Instituto
Neurológico Jan e Dan Duncan no Hospital Infantil do Texas, pelo BCM IDDRC, pela Fundação Warren
Alpert e outros.
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