2 Ebook_Farmacocinética Clínica e Farmacodinâmica_Volume IV_Editado

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Vol IV
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ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA E FARMACODINÂMICA
Thiago de Melo Costa Pereira
Volume IV
Vitae Editora
Anápolis (GO), 2021
Professor Thiago de Melo Costa Pereira
Professor no Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico. Graduado 
em Farmácia pela Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP). Mestre em Ciências Fisiológicas 
na Universidade Federal do Espírito Santo (UFES). Doutor em Ciências Fisiológicas na 
Universidade Federal do Espírito Santo (UFES). Pós-Doutor em Farmacologia na Universidade 
de Santiago de Compostela (USC- Espanha). 
EXPEDIENTE:
Autor: ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico
Revisão Técnica: Farmacêutica Me. Juliana Cardoso
Produção: Vitae Editora
Edição: Egle Leonardi e Jemima Bispo
Colaboraram nesta edição: Erika Di Pardi e Janaina Araújo
Diagramação: Cynara Miralha
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FARMACOCINÉTICA CLÍNICA E FARMACODINÂMICA
Por Thiago de Melo Costa Pereira
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS APLICADOS À CLÍNICA
A área sob a curva demonstra como o fármaco foi exposto no indivíduo. Assim, quando 
são apresentadas curvas mais baixas, significa que a absorção e exposição foram pequenas. 
Para comparar a via intravenosa com a intramuscular e a oral, basta calcular a área sob 
a curva (AUC). Programas podem ser usados para fazer o cálculo em casos em que a área 
estiver abaixo da curva.
Observando a imagem acima, comparando a via intravenosa com a via oral, percebe-se 
que a absorção foi maior por via intramuscular, porque objetivava uma maior biodisponibilidade. 
Fazendo uma comparação com a via endovenosa, ressalta-se a existência dos estudos de 
bioequivalência, cujo teste realizado é a área sob a curva. Portanto, diante de uma aplicação por 
via endovenosa, sabe-se que daria 100%. Já com um genérico, para provar que ele alcança 
80% por via oral com relação à via endovenosa, é preciso oferecer ao paciente o Metazolan 
por via oral, fazendo o cálculo da área sob a curva. A curva verde vai dar uma porcentagem 
em relação à via endovenosa. 
Esse seria um teste de biodisponibilidade absoluta, porque o 100% é o absoluto. Nesse 
caso, compara-se a linha por via oral com aquilo que é pleno, ou seja, com a via intramuscular. 
Entre a biodisponibilidade absoluta e a biodisponibilidade relativa, a diferença seria 
que, na relativa compara-se duas marcas pela mesma via de administração. Por exemplo: 
um laboratório quer criar um genérico do Dormonid Midazolam, medicamento de referência 
da Roche. Se o medicamento de referência por via oral dá 80%, ao fazer o teste no medicamento 
candidato a genérico, ele precisa apresentar um perfil de área sob a curva muito próximo. 
Destaca-se que não há a necessidade de ser idêntico, mas estatisticamente não pode haver 
diferença nos padrões de AUC, do Cmax (concentração máxima) e variações do Tmax (tempo 
necessário para alcançar a concentração máxima). 
Portanto, são três parâmetros importantes para definir se uma substância é bioequivalente: 
faz-se a área sob a curva, identifica-se o Cmax e o Tmax. Se esses três parâmetros não 
apresentarem estatísticas de forma significante, esse padrão não pode ser muito diferente, 
apesar de não precisar ser idêntico. 
Esse é o teste de biodisponibilidade relativa, por meio do qual compara-se duas marcas 
pela mesma via de administração e observa-se semelhança entre ambas. 
A biodisponibilidade absoluta é comparada com a via intravenosa, enquanto a relativa 
apresenta a comparação entre marcas diferentes, o que geralmente acontece mediante um 
lançamento de genérico no mercado. 
Na prática, esse teste consiste em coletar o sangue do paciente a cada uma hora. Em cada 
coleta, será dada uma concentração, construindo assim um gráfico baseado no que foi 
coletado. Após a depuração completa do fármaco, ele volta em outro momento para ser 
coletado a partir da outra marca. Ou seja, o mesmo indivíduo foi submetido a ambos os 
tratamentos. A partir de então, é possível fazer a comparação entre as duas marcas. 
Essa curva é bem explorada na área de antibioticoterapia, porque sabe-se que, para cada 
espécie, existe uma concentração inibitória mínima. Ressalta-se que a faixa abaixo do MIC 
representa o não funcionamento do antibiótico.
O antibiótico começa a fazer efeito quando a concentração ultrapassa o valor do MIC. 
Então, como observado na curva, há uma relação da farmacocinética com a farmacodinâmica. 
Ou seja, a cor cinza representa o efeito dos fármacos, representando a concentração que está 
acima do MIC, uma vez que, abaixo do MIC, ela não tem mais o seu efeito importante. 
Os estudos da antibioticoterapia apresentam a relação PK (Farmacocinética) e PD 
(Farmacodinâmica). Usa-se, para cada espécie, um valor de MIC e passa-se a ter noção de 
quanto tempo a substância exerce o seu efeito. 
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Somente acima de uma concentração x é que o fármaco passa pelo seu efeito. Logo, 
a duração de seu efeito corresponde a um determinado período. O intervalo anterior é 
denominado período Lag, ou seja, o momento em que o fármaco cai na corrente sanguínea, 
mas ainda não tem concentração mínima para exercer seu efeito estabelecido. A partir disso, 
ele atinge seu pico e depois vai decrescendo até chegar no período descrito como Washout, 
em português, esmaecimento. Para quem trabalha na área clínica, isso é fundamental.
No esquema, observa-se a linha que representa a concentração mínima necessária e a linha 
da concentração máxima. Essa faixa constitui a janela terapêutica, que geralmente não 
ultrapassa a linha da concentração máxima. Existe o teto para efeito terapêutico, mas não 
teto para efeito tóxico. É válido lembrar que a partir desse ponto, há risco de efeitos tóxicos 
ou mesmo de óbito, principalmente para fármacos que têm intervalos muito baixos. 
Lembrando que uma mesma substância, como a hidroxicloroquina, pode ser explorada 
para o tratamento da malária ou Covid-19 e, para cada doença, existe uma janela terapêutica, 
não um índice terapêutico. O índice terapêutico significa a chance do efeito mínimo que 
o fabricante apresenta e seu efeito tóxico. O termo é mais aplicado para saber quais extremos 
o fármaco pode apresentar. 
Entretanto, para a janela terapêutica, pode ser especificado para cada fisiopatologia 
a ser estudada. 
AUC – ÁREA SOB A CURVA
No índice do gráfico abaixo, percebem-se algumas interações medicamentosas. Observando 
a imagem abaixo, quando o medicamento foi administrado na Figura 1, a curva ficou mais 
deslocada para a esquerda. Não é possível ver uma diferença absurda no Cmax, mas é possível 
visualizar o Tmax mais curto, ou seja, a interação vista refere-se à absorção acelerada. Isso 
pode ocorrer com a mistura de Paracetamol com Metoclopramida. A Metoclopramida, 
por acelerar o peristaltismo, pode apressar a absorção do Paracetamol.
Na Figura 2, observa-se o índice terapêutico da substância e ainda seu índice tóxico, 
ou seja, a partir da linha há risco de óbito. Nesse caso, diante da administração com outro 
medicamento, a interação ocasionou a baixa do Cmax e o aumento do tempo para chegar 
ao pico. Percebe-se claramente que houve uma absorção retardada. Isso pode acontecer 
ao misturar Paracetamol com Buscopan. Portanto, na famosa associação Buscopan Plus 
(Escopolamina + Paracetamol), a absorção do Paracetamol será mais lenta. No entanto, é 
importante observar caso a caso. 
Na terceira figura, estão sendo abordadas drogas de índice terapêutico muito curto. 
Se passar da linha alta, as chances de morte são altas. Nessa figura, o indivíduo foi exposto 
a um fármaco cuja interação despencou a AUC. Nem mesmo no Cmax ele alcançou o mínimo da 
concentração desejada. Assim, essa interação revela uma queda da absorção e falha terapêutica, 
sendo assim é necessário que haja intervenção. Como exemplo prático, pode acontecer a 
absorção comprometida do T4, juntamente com derivados do cálcio. Ou seja, a mistura com 
o leite pode despencar a absorçãodo cálcio. Assim, o paciente com hipotireoidismo pode 
entender que está sendo tratado para correção de T4, mas isso pode não estar acontecendo.
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Na quarta imagem, aconteceu o oposto. O Tmax aumentou, logo, houve retardo na absorção. 
Mas, além disso, houve aumento. Percebe-se que não se pode criar o sinônimo de que, se 
retardou, abaixou-se a absorção. Isso porque, há casos em que é possível retardar, mas ao 
mesmo tempo pode-se aumentar. Isso se dá a partir do cálculo da área sob a curva. 
Como exemplo, tem-se a influência do Omeprazol facilitando a absorção de algumas 
substâncias como os benzodiazepínicos (Clonazepan, Clordiazepóxido etc.), podendo 
haver um excesso de sua absorção. Portanto, é preciso estar atento à sua toxicidade. Como 
os benzodiazepínicos têm índice terapêutico alto, esse não seria um caso de risco de morte, 
mas representaria o excesso de efeito hipnótico, efeito ansiolítico exagerado, letargia etc.
TEMPO DE MEIA VIDA 
• Tempo necessário para a concentração plasmática, ou a concentração da substância 
no corpo, ser reduzida em 50%; 
• Valor mais ou menos constante para cada droga, variando apenas em insuficiência 
renal e/ou hepática (parâmetros individuais); 
• t 1/2 é um parâmetro que varia de acordo com a depuração (inversamente) e o volume 
de distribuição (diretamente). 
• Cl = 0,693 /t x Vd: o t ½ pode ser obtido por meio de um cálculo: clearance (Cl) é igual 
a 0,693 (logaritmo neperiano de 2) dividido pelo tempo de meia vida vezes o volume de 
distribuição.
Ressalta-se que o decaimento passa a ser constante. Ou seja, diante de uma queda a cada 
50%, percebe-se que a avaliação do decaimento do fármaco, em um determinado momento, 
fica praticamente constante. Por isso, é utilizado o recurso matemático denominado logaritmo 
neperiano de dois (0,693), invariável para os cálculos.
O tempo de meia vida avalia o tempo durante o qual se espera que a droga permaneça 
no corpo após a última dose. Do ponto de vista prático, destaca-se um indivíduo que tomou 
Paracetamol e quer saber quanto tempo leva para que o medicamento seja totalmente 
eliminado da circulação, supondo que ele tenha comprado Paracetamol e Azitromicina. 
O Paracetamol tem em média duas horas de meia vida, o que significa que, a cada duas 
horas o medicamento chega à sua metade. Para o cálculo do Washout, basta multiplicar por 
cinco tempos de meia vida para se chegar à resposta final de uma depuração praticamente 
completa. Após cinco tempo de meia vida, cerca de 97% da substância já foi eliminada. 
Portanto, leva-se dez horas para que não seja mais encontrado o Paracetamol no plasma. 
Esse cálculo pode ser aplicado para todos os fármacos.
Já a Azitromicina tem o tempo de meia vida de 70 horas. O cálculo será de 70x5, ou seja, 
durante 350 horas ainda poderá ser encontrada Azitromicina no sangue. 
A Hidroxicloroquina possui o tempo de meia vida que oscila entre 20 dias até 40 dias. 
Supondo que houve algum problema e seja necessário suspender a Hidroxicloroquina, 
leva-se 20 dias para que a primeira meia vida aconteça. Em caso de suspensão do tratamento, 
o cálculo é 20x5=100. Ou seja, durante 100 dias o indivíduo pode ter Hidroxicloroquina 
circulando. 
Portanto, a meia vida torna-se um alvo muito importante para se pensar em interações 
futuras.
É possível calcular quanto tempo leva para que a concentração de um fármaco alcance o 
seu equilíbrio. Isso é denominado steady-state, ou seja, a concentração de equilíbrio. 
Ou seja, conforme as doses de medicamento são tomadas, o fármaco atinge sua concentração 
de modo que, a mesma quantidade colocada é a mesma daquela eliminada, atingindo assim 
a concentração de equilíbrio. Calcula-se o steady-state por meio do tempo de meia vida, que 
define, inclusive, o número de doses diárias. Por exemplo, quem sente algum dor, não vai 
tomar Paracetamol uma vez ao dia. Isso porque, em caso de a dor permanecer, considerado 
o Washout de 10h, não há como se esperar o efeito pleno do Paracetamol após seu Washout 
completo. 
O contrário acontece com a Fluoxetina, que tem meia vida de 200 horas. Por isso, não 
há motivo para prescrever o medicamento duas vezes ao dia. Quando se faz prescrição de 
substâncias de meia vida longa, e essa dose é repetida a cada 24 horas, ocorre uma estratégia 
de dose múltipla. 
A imagem abaixo mostra como descobrir o tempo de meia vida de um fármaco. 
O primeiro gráfico apresenta uma área bem explorada pela medicina veterinária. Ao se 
administrar antibiótico em porcos, cavalos e galinhas, é preciso calcular o tempo em 
que o medicamento permanece nos animais. Em porcos ou aves não se pode administrar 
antibiótico residual antes do abate. Então, quando o animal ingere o antibiótico presente na 
ração, é necessário pensar em quanto tempo ocorre a depuração completa.
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A Figura A indica a amoxicilina administrada no animal e seu consequente decaimento. 
Para calcular o tempo de meia vida, não é utilizado um gráfico simples. A partir da relação 
de tempo e concentração, transfere-se o gráfico para uma escala chamada semilogaritmica 
(semilog). A vantagem de trabalhar com uma escala semilog é que a queda se transforma 
em uma reta, assim, o recurso matemático explorado pode ajudar nas determinações do 
tempo de meia vida. 
No terceiro gráfico, especificamente na região da reta, observa-se que a concentração 
atingida foi 1.000. Para saber o tempo gasto até chegar a 500, basta caminhar com a curva 
até a base. Como observado, a Amoxicilina tem uma meia vida de, no máximo, duas horas, 
no caso do animal descrito no gráfico.
A imagem acima apresenta a Amoxicilina BD (Bis in Die – expressão em latim que signi-
fica duas vezes em um dia). Na prática, isso significa que a Amoxicilina + Clavulanato de 
Potássio 875g pode ser usada duas vezes ao dia. Quando a substância é administrada no 
tempo zero, depois de seis horas não há mais nada no organismo do indivíduo. A mesma 
lógica se aplica ao Clavulanato. Defere-se que o Washout completo ocorre antes da próxima 
dose, uma vez que a meia vida da Amoxicilina é muito curta.
Portanto, se o tempo de meia vida foi de 1h20min, basta multiplicar por cinco. Certamente, 
após seis horas não haverá mais fármaco circulante. Por isso, não se deve atrasar em relação 
à posologia dos antibióticos.