2 Ebook_Farmacocinética Clínica e Farmacodinâmica_Volume V_Editado

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Vol V
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ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA E FARMACODINÂMICA
Thiago de Melo Costa Pereira
Volume V
Vitae Editora
Anápolis (GO), 2021
Professor Thiago de Melo Costa Pereira
Professor no Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico. Graduado 
em Farmácia pela Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP). Mestre em Ciências Fisiológicas 
na Universidade Federal do Espírito Santo (UFES). Doutor em Ciências Fisiológicas na 
Universidade Federal do Espírito Santo (UFES). Pós-Doutor em Farmacologia na Universidade 
de Santiago de Compostela (USC- Espanha). 
EXPEDIENTE:
Autor: ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico
Revisão Técnica: Farmacêutica Me. Juliana Cardoso
Produção: Vitae Editora
Edição: Egle Leonardi e Jemima Bispo
Colaboraram nesta edição: Erika Di Pardi e Janaina Araújo
Diagramação: Cynara Miralha
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FARMACOCINÉTICA CLÍNICA E FARMACODINÂMICA
Por Thiago de Melo Costa Pereira
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS APLICADOS À CLÍNICA
Exercício
Considere um paciente tomando um ansiolítico com meia-vida de 48h. Agora, responda 
à questão abaixo: Caso o paciente resolva interromper o tratamento, ainda encontraríamos 
concentrações plasmáticas mensuráveis desse medicamento por até:
a) 2 dias
b) 6 dias
c) 7 dias
d) 10 dias
Resposta: 10 dias. 
No plano terapêutico acima, observa-se a presença de Atorvastatina por sonda nasogás-
trica (SNG) que deve ser administrada uma vez ao dia, à noite. Nesse caso, destaca-se um 
importante detalhe: a atorvastatina possui um tempo de meia vida de 17 horas. Ela atua na 
inibição da síntese de colesterol, que acontece entre meia noite e duas da manhã. Logo, 
a Sinvastatina, cujo tempo de meia vida é de três horas, quando oferecida pela manhã 
(considera-se aqui fórmula: 3x5=15), obviamente, à noite já não há concentração plasmática 
de Sinvastatina relevante. Isso justifica o seu uso à noite. 
Já no caso da Atorvastatina, a literatura sugere que pode ser administrada em qualquer 
hora do dia, já que a meia vida é mais longa, ou seja, sua presença no plasma perdura, sendo 
naturalmente mais eficaz para a redução do colesterol. Contudo, vale lembrar que aumenta 
o risco de miopatias.
Quanto à administração que leva em conta o steady-state, observa-se a simulação abaixo: 
A primeira administração foi feita para atingir 200 µg/mL da concentração do sangue. 
O fármaco possui meia vida de oito horas e administração está sendo feita de oito em oito 
horas. Após o processo de administração sobra-se 100 µg/mL. Após as oito horas, é preciso uma 
nova administração, logo, serão 100 µg/mL (acumulado) mais 200 µg/mL (nova administração). 
Após oito horas já serão 150 µg/mL no plasma, mas uma nova dose será administrada, 
totalizando 350 µg/mL. É importante perceber que sempre se está repondo a partir 
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da mesma dose, mas, o que sobra vai aumentando. Continuando essa lógica, observa-se 
que as diferenças entre os pontos vão diminuindo cada vez mais, embora nunca se chegue 
a 200 µg/mL.
O steady-state é alcançado no quinto tempo de meia vida (97%). O gráfico abaixo traz 
todo o cálculo anterior, dividido em duas fases (antes e depois do alcance do steady-state. 
Essa concentração só é atingida quando a administração feita coincide com o que o paciente 
está conseguindo eliminar. Espera-se, nesse sentido, que o steady-state esteja dentro da faixa 
terapêutica, do contrário, haverá falhas no tratamento.
DOSES MÚLTIPLAS
No esquema acima é possível perceber que a cada dose aumenta-se uma espécie de 
“escadinha”, contudo, os degraus não têm o mesmo tamanho. Em algum momento, os 
degraus ficam minúsculos, atingindo então o chamado steady-state. Ele é atingido a partir 
da administração de um fármaco, cuja dose anterior não acabou. Com isso, promove-se o 
acúmulo. Destaca-se que nem sempre o que se administra de forma repetida promove esse 
acúmulo, como nos casos já citados de administração de Amoxicilina e Sinvastatina.
A figura abaixo apresenta dois exemplos:
A droga A tem tempo de meia vida de um dia. Se o paciente parar a medicação no sexto 
dia, o tempo para sua depuração completa (1x5). Considerando-se o sexto dia, soma-se 5+6 
e percebe-se que o medicamento será totalmente eliminado após 11 dias. Encontra-se, 
portanto, o Washout.
A droga B tem tempo de meia vida de três dias e meio. Quando o paciente para a medicação, 
a curva será diferente, já que o cálculo será 3,5x5, totalizando 17 dias e meio. Logo, conforme 
a imagem, a eliminação completa se dará por volta do 34º dia, ou seja, a droga B possui o 
Washout mais longo. Defere-se que quanto maior a meia vida, mais longo será o Washout.
Percebe-se ainda que os dois fármacos alcançaram o steady-state. No entanto, fármacos 
de meia vida mais longa demoram mais para alcançar a sua concentração de equilíbrio. 
Uma pessoa que faz uso de Hidroxicloroquina em cinco dias não chega em seu steady-state, 
afinal, a meia vida do medicamento é de 20 dias. A partir do cálculo (20x5) tem-se 100. 
Ou seja, tomando a substância todos os dias, ela alcançaria o steady-state apenas três meses 
depois.
Abaixo, apresenta-se uma outra ver de visualizar o steady-state.
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Na próxima tabela tem uma outra forma de ver o steady-state. É possível ver a diferença 
quando se faz uma administração por dia. E quando isso é fragmentado em duas ou quatro 
vezes ao dia, por exemplo. 
Diante de uma dose mais alta, passa-se a ter picos que caracterizam uma oscilação, o que 
pode repercutir em efeitos colaterais. A ideia de dar doses menores sugere uma variação 
mais suave. Para fármacos que tem efeitos tóxicos importantes, vale a pena administrar 
doses menores. 
Independentemente do que foi administrado nesse indivíduo, a partir da faixa do meio 
(representada na figura) observa-se que o steady-state foi alcançado. Não é porque está se 
administra mais vezes ao dia que o steady-state é antecipado. A diferença se refere ao fato 
de que, quem administrou apenas uma vez ao dia atingiu o steaty-state praticamente na 
terceira dose. Quem administrou duas vezes ao dia, chegou ao steady-state na quinta dose. 
E quem faz quatro vezes ao dia, só chega na oitava dose. 
A dose de ataque significa que, se na primeira dose for feita uma concentração mais alta, 
pode-se alcançar um valor mais alto. Mas, a estabilidade obedece ao tempo de meia vida. 
Quando o indivíduo esquece o tratamento e fica sem tomar o medicamento, a concentração 
vai diminuir, a depender do tempo de meia vida. Se for um tempo curto e ele ficou muitas 
horas sem tomar, um novo o steady-state levará mais tempo para ser alcançado. Não significa 
que, ao conseguir tomar os medicamentos novamente, os valores plenos serão recuperados 
logo no primeiro dia.
Considere o mesmo paciente tomando, de 12 em 12 horas, o ansiolítico representado 
na imagem acima, com meia-vida de 48h. 
Agora, responda à questão abaixo: 
Com uma posologia de 2 comprimidos ao dia (de 12 em 12h), o estado de equilíbrio dinâmico 
(steady-state) seria alcançado após qual dose? 
a) 5ª dose
b) 6ª dose 
c) 10ª dose 
d) 20ª dose
Resposta: d) 20ª dose.
48h é uma meia vida, ou seja, dois dias. Cinco seriam dez dias. Ele toma o medicamento 
de 12 em 12h. Se a cada dia ele alcança duas vezes, no décimo dia ele atinge o steady-state. 
Após a 20ª dose, ele alcança a sua concentração.
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Um exemplo prático: um indivíduo está tomando um ansiolítico e, na primeira semana 
de tratamento, percebe que continua com medo de lugar fechado, tem crise de pânico, fobia 
e pergunta se pode aumentar a dose. A resposta seria não. Isso porque é preciso esperar ao 
menos dez dias para chegar a essa decisão de ajuste de dose. Se no momento do aumento 
progressivo da dose ele resolve alterar, corre-se o risco de atingir o steady-state além 
do necessário.
Sabendo-se da meia vida do fármaco, é possível estimar em que situação pode-se esperar 
uma plenitude de resposta para que a substância atinjao seu steady-state.
Outro exemplo: o anti-inflamatório Piroxicam possui uma meia vida de 40h. Com uma 
posologia de um comprimido ao dia (de 24 em 24h), o estado de equilíbrio dinâmico 
(steady-state) será alcançado após qual dose? 
a) 8ª dose 
b) 3ª dose
c) 5ª dose
d) 12ª dose
Se a meia vida é de 40 horas: 40x5 = 200 horas. 200 ÷ 24= 8,3
Resposta: a) 8ª dose
No gráfico abaixo, a linha que representa o efeito mais desejável é representa na dose 
de 30, pois está dentro da janela terapêutica. O de 40 já é um efeito tóxico. Em 20 ainda está 
dentro do amarelo, mas já está à beira do insucesso. E o de 10 é caracterizado como 
subterapêutico. 
Esse comportamento evidenciado no gráfico, na literatura é denominado como fármacos que 
obedecem à uma cinética de primeira ordem, ou seja, há enzimas suficientes para 
biotransformar esses fármacos, ainda que se aumente a dose em uma, duas ou mais vezes. 
Porém, existe um grupo de fármacos que obedecem ao metabolismo de ordem zero. Trata-se 
de um sistema fácil de ser saturado em sua biotransformação. Logo, o pequeno aumento 
da dose não repercute em mais atendimentos pelas enzimas. Na verdade, elas entram em 
colapso. Em caso de um indivíduo que fez uso de álcool, entende-se que não há enzimas 
suficientes para biotransformar todo o álcool que chega no sangue. Logo, uma parte será 
atendida pelas enzimas, enquanto a outra continua sendo álcool. Em baixas doses, o etanol 
é atendido plenamente pelas enzimas. À medida que se aumenta a dose, não há enzimas 
suficientes para a biotransformação, fazendo com que não se alcance a concentração de 
equilíbrio esperada.
Para fármacos que seguem uma cinética de ordem zero, um simples aumento da 
substância pode repercutir em quantidades muito altas no plasma, o que aumenta a chance 
de intoxicação. Exemplos práticos: etanol, ácido acetilsalicílico e fenitoina. Para esses fármacos, 
não se fala em decaimento constante, porque não há enzimas suficientes para biotransformá-los, 
portanto, não há meia vida. No caso do etanol, usa-se o seguinte aspecto geral: homens 
biotransformam o equivalente a duas latas de cerveja (ou uma taça de vinho) por hora e 
mulheres, uma lata de cerveja (ou meia taça de vinho) por hora. Se o indivíduo toma uma 
garrafa em uma hora, cerca de 500 ml ficarão acumulados no plasma, aguardando, a cada 
hora, o equivalente a uma taça de vinho. Essa é uma situação comum às pessoas que não 
são expostas com frequência ao uso de álcool. Já os etilistas crônicos se adaptam e passam 
a ter maiores expressões enzimáticas para biotransformar ainda mais, mas também chegam 
a um limite, sendo vulneráveis à intoxicação.
O exercício abaixo envolve a determinação da meia vida, o cálculo do volume da distribuição 
e do clearance (Cl) do paciente.
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Dicas para resolução:
• Observa-se que no eixo Y há uma escala semilogaritmica e no eixo X existe um intervalo de 
tempo.
• A meia vida pode ser observada a partir de uma reta que segue uma certa proporcionalidade. 
Na literatura, isso é chamado de ‘tempo de meia vida beta’, enquanto a primeira reta é 
denominada ‘tempo de meia vida alfa’, ou seja, uma meia vida de distribuição. 
1) Qual a meia vida de eliminação do antibiótico nesse paciente?
Para calcular o tempo de meia vida, parte-se do caimento constante. Então, ao fazer 
o cálculo de: 5.8 ÷ 2 = 2.9. O valor da tabela que se aproxima de 2.9 é 3.0
Quando se chega ao 3.0, o tempo é de 4 horas, levando 3 horas para chegar à metade. 
Então, a meia vida são 3 horas. 
Contraprova:
Tempo de 2 horas = 4.6. A metade é 2.3 que se aproxima de 2.4 na tabela, que é o tempo 5. 
Resposta: A eliminação de meia vida desse antibiótico é de 3 horas. 
2) Qual o volume de distribuição (Vd) nesse paciente? O que significa esse valor?
Fórmula: Volume de distribuição é a quantidade do fármaco dividido pela concentração 
do tempo zero. 
A dose usada foi 5mg por Kg. Logo, se o paciente tem 70Kg foram usadas 350mg. 
Para a concentração zero, é preciso observar a reta de eliminação e extrapolar essa reta 
para o eixo Y. Ela vai tocar no ponto 7, logo, essa é a concentração no tempo zero. 
Resposta: Vd= Q/Co...350 mg ÷ 7mg/L = 50 L. Esse valor significa trata-se de um fármaco 
de intensa distribuição. Ou seja, após a sua absorção, ele se difunde facilmente para os tecidos. 
3) Qual valor de depuração total da droga pelo organismo (Cl total) nesse paciente?
Fórmula: Cl= 0,693 ÷ t ½ x Vd 
0,693/3 x 50L = 11,5 L/h
- 3 é a meia vida calculada no item 1;
- 50L é o volume de distribuição calculado. 
Resposta: 11,5L/h
Observação: primeiro, é preciso estudar a cinética da droga no indivíduo. Depois, che-
ga-se às conclusões a partir da meia vida, calcula-se o volume de distribuição e, posterior-
mente, o Clearance (Cl). O resultado significa que, a cada hora, limpa-se 11,5L de sangue da 
substância. O valor litro não está focando na substância ativa, mas sim no quanto de volume 
plasmático (ou do sangue) está sendo livre da substância envolvida.